Целью исследования является оценка показателей липидограммы и системного воспалительного ответа при преэклампсии с ранним и поздним дебютом.
Материал и методы исследования. Нами проведено исследование «случай-контроль» 83 беременных женщин, течение беременности которых осложнилось ПЭ разной степени тяжести [3]. Все пациентки получали стационарное лечение и были родоразрешены в родильном доме Клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Критерием включения беременных в исследование явилось информированное согласие женщины на участие в исследовании, наличие умеренной или тяжелой ПЭ [3]. Критерии исключения: онкозаболевания, ВИЧ-инфекция, туберкулез, тяжелая соматическая патология, психические заболевания, наркомания. План исследования соответствует законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Изучены структура соматической патологии, особенности течения беременности и родов, показатели липидограмм и маркеров системного воспалительного ответа (ССВО).
В зависимости от срока гестации, на котором был установлен диагноз ПЭ, выделены: 1 группа - 57 женщин, течение беременности которых осложнилось поздней ПЭ с манифестацией после 34 недель; 2 группа - 26 пациенток с ранней ПЭ с манифестацией до 34 недель. Средний возраст женщин 1 группы составил 27,50±1,19 лет, 2 - 30,13±1,44.
Всем пациенткам были рассчитаны показатели индекса массы тела (ИМТ) - масса тела, кг / (длина тела, м)2; среднего артериального давления (АДср) - (систолическое артериальное давление (САД) + диастолическое артериальное давление (ДАД) × 2) / 3.
У всех беременных, которые участвовали в исследовании, определены: триглицериды (ТГ), холестерин общий (ХО) - колориметрический ферментативный энзиматический метод (Human, Германия); липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) - колориметрический ферментативный энзиматический метод с предварительным осаждением ЛПНП и хиломикронов (Human, Германия); высокочувствительный С-реактивный белок (hsСРБ) - иммунотурбидиметрический метод с латексным усилением (DiaSys, Германия); рассчитывался индекс лейкоцитарной интоксикации (ЛИИ) Кальф-Калифа.
Ультразвуковое исследование и оценка допплерометрических параметров кровотока фетоплацентарного комплекса проводились на диагностических ультразвуковых системах М5 (Mindrai, КНР), «SonoacePico» и «Sonoace 8800» (Medison, Южная Корея). В зависимости от степени гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод (НМПК) и СЗРП выделены компенсированная (НМПК 1 степени и/или СЗРП 1 степени), субкомпенсированная (НМПК 2 степени и/или СЗРП 2 степени), декомпенсированная (НМПК 3 степени и/или СЗРП 3 степени) формы хронической плацентарной недостаточности (ХПН). Оценка физического развития новорожденных проводилась с помощью оценочных таблиц Дементьевой Г.М. (1989 г.).
Статистические расчеты были выполнены с помощью пакетов программ: SPSS 12.1, StatisticaforWindows 6.0, STADIA 6.3 prof. Применен аппарат проверки статистических гипотез с использованием критериев Манна - Уитни, Хи-квадрат Пирсона; отношение правдоподобия, линейно-линейная связь при уровне значимости критерия 0,05.
Результаты исследования и обсуждение. При изучении семейного соматического портрета беременных обращает на себя внимание высокий процент регистрации артериальной гипертензии у матерей, отцов и близких кровных родственников женщин с ранним началом ПЭ (57,7 %, 26,9 %, 42,3 % соответственно) в сравнении с пациентками группы с поздней ПЭ (33,3 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,036; отношение правдоподобия р=0,037; линейно-линейная связь р=0,037; 8,8 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,029; отношение правдоподобия р=0,036; линейно-линейная связь р=0,030; 21,1 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,045; отношение правдоподобия р=0,049; линейно-линейная связь р=0,046). Кроме того, у родственников пациенток 2 группы в сравнении с 1 группой достоверно чаще встречается повышенная масса тела и ожирение (57,7 % и 35,1 % соответственно, Хи-квадрат Пирсона р=0,045; отношение правдоподобия р=0,049; линейно-линейная связь р=0,049).
Гестационные осложнения в анамнезе были у 13 (22,8 %) пациенток 1 группы и 8 (30,8 %) женщин 2 группы. Одинаково часто в группах встречались преждевременные роды (7,0 % и 11,5 % соответственно) и перинатальные потери (35 ‰ и 38 ‰ соответственно). Однако случаи ПЭ достоверно чаще Хи-квадрат Пирсона р=0,029; отношение правдоподобия р=0,036; линейно-линейная связь р=0,030) были в анамнезе у беременных с ранней ПЭ (26,9 %) в сравнении с 1 группой (8,8 %).
У женщин, течение беременности которых в дальнейшем осложнилось ранней и поздней ПЭ, показатели ИМТ (26,18±1,39 и 28,41±1,92 кг/м2 соответственно) и АДср (88,06±2,45 и 90,76±2,31 мм рт. ст.) до наступления настоящей беременности достоверно не отличались. Мы зарегистрировали высокую частоту соматической патологии у всех женщин, течение беременности которых осложнилось развитием ПЭ (1 группа 91,2 %; 2 группа 84,6 %). В структуре экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ранней ПЭ в сравнении с 1-ой группой преобладали случаи хронической артериальной гипертензии (76,9 % в сравнении с 40,4 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,002; отношение правдоподобия р=0,002; линейно-линейная связь р=0,002) и гипотиреоза (11,5 % в сравнении с 1,8 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,048; линейно-линейная связь р=0,049). Прегестационного сахарного диабета у беременных, участвовавших в нашем исследовании, не выявлено, однако в группе женщин с ранней ПЭ в сравнении с поздней ПЭ чаще регистрировался гестационный сахарный диабет (23,1 % и 5,3 % соответственно; Хи-квадрат Пирсона р=0,015; отношение правдоподобия р=0,020; линейно-линейная связь р=0,016). Одинаково часто в 1 и 2 группах встречались повышенная масса тела и ожирение (40,4 % и 46,2 % соответственно), заболевания мочевыделительной системы (21,2 % и 19,2 %), варикозная болезнь нижних конечностей (35,1 % и 30,8 %). Согласно данным литературы, поздняя ПЭ обычно связана с «материнским вкладом»: метаболическим синдромом (нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, ожирение), хронической артериальной гипертензией или болезнью почек [7]. Однако, согласно результатам нашего исследования, указанная патология чаще встречалась среди пациенток с ранней ПЭ.
При изучении особенностей течения настоящей беременности у женщин, которые участвовали в нашем исследовании, установлено, что только среди пациенток с ранним началом ПЭ были случаи индуцированной беременности по программе ВРТ ЭКО (7,7 %) и многоплодной беременности (11,5 %, Хи-квадрат Пирсона р=0,009; отношение правдоподобия р=0,007; линейно-линейная связь р=0,009). Тяжелая ПЭ зарегистрирована у 4 (7,0 %) женщин 1 группы и 13 (50,0 %) 2 группы (Хи-квадрат Пирсона р<0,001; отношение правдоподобия р<0,001; линейно-линейная связь р<0,001). Ранняя ПЭ у беременных манифестировала на сроке 30,75±0,69 (ДИ 29,29-32,21) недель, поздняя - 36,29±0,53 (ДИ 35,14-37,43), что имело статистически значимые различия (критерий Манна - Уитни р1-2<0,001).
Согласно данным литературы, ПЭ с ранним началом в отличие от поздней обычно сопровождается ишемическими нарушениями в плаценте и задержкой роста плода [7]. Мы решили изучить состояние фетоплацентарного комплекса у беременных, которые участвовали в нашем исследовании. Уже во втором триместре гестации у пациенток 2 группы зарегистрирована высокая частота ХПН (1 группа - 8,8 %; 2 группа - 38,5 %; Хи-квадрат Пирсона р=0,001; отношение правдоподобия р=0,002; линейно-линейная связь р=0,001), которая проявлялась нарушением маточно-плацентарного кровотока 1А степени (1 группа - 7,0 %; 2 группа - 38,5 %; Хи-квадрат Пирсона р<0,001; отношение правдоподобия р=0,001; линейно-линейная связь р<0,001) и СЗРП 1 степени (1 группа - 1,8 %; 2 группа - 3,8 %). В третьем триместре гестации при допплерометрической оценке маточно-плацентарно-плодового кровотока его нарушение зарегистрировано у 16 (28,1) пациенток с поздней ПЭ и 17 (65,4 %) женщин с ранней ПЭ (Хи-квадрат Пирсона р=0,001; отношение правдоподобия р<0,001; линейно-линейная связь р=0,001), причем случаи НМПК 2 степени (19,2 %) и 3 степени (7,7 %) были выявлены только при ранней ПЭ (Хи-квадрат Пирсона р=0,001; отношение правдоподобия р=0,007; линейно-линейная связь р=0,009).СЗРП в третьем триместре также выявлялся чаще у беременных 2 группы (50,0 %) в сравнении с 1 группой (29,8 %). При ранней ПЭ частота регистрации СЗРП 2 и 3 степеней (19,2 % и 3,8 % соответственно) оказалась наибольшей (Хи-квадрат Пирсона р=0,017; отношение правдоподобия р=0,022; линейно-линейная связь р=0,017). Таким образом, ХПН чаще диагностировалась при ранней ПЭ (73,1 %), как правило, манифестировала со 2 триместра беременности с нарушения маточно-плацентарного кровотока, а в третьем триместре проявлялась суб- и декомпенсированными формами (19,2 % и 11,5 % соответственно, в сравнении с 1 группой (Хи-квадрат Пирсона р=0,009; отношение правдоподобия р=0,007; линейно-линейная связь р=0,009).
Масса новорожденных от матерей с ранней ПЭ (2403,13±182,15 грамм, ДИ 95 % 2114,87-2791,38; р1-2<0,001), в том числе выраженная в перцентилях (37,187±7,91 ‰; ДИ 95 % 20,33-54,05; р1-2=0,006) оказалась достоверно меньше в сравнении с 1 группой (3335,71±164,04 грамм; ДИ 95 % 2981,33-3690,10 и 57,285±8,19 ‰; ДИ 95 % 39,59-74,98 соответственно). Оценки по шкале Апгар на 1 и 5 минутах детей при ранней ПЭ (5,81±0,46 баллов; ДИ 95 %; 4,84-6,79 и 6,75±0,49 баллов; ДИ 95 % 5,69-7,81) также были статистически значимо меньше, чем при поздней (6,93±0,16 баллов; ДИ 95 % 6,57-7,28; р1-2=0,001 и 7,64±0,19 баллов; ДИ 95 % 7,21-8,07; р1-2=0,003). Только во 2 группе зарегистрировано 2 (7,7 %) случая антенатальной гибели плода (Хи-квадрат Пирсона р=0,034; отношение правдоподобия р=0,029; линейно-линейная связь р=0,035). Установлены достоверные отличия по частоте асфиксии новорожденных, матери которых имели раннюю ПЭ. Дети, рожденные от женщин с ранней ПЭ, достоверно чаще в сравнении с остальными новорожденными имели такие серьезные осложнения течения неонатального периода, как респираторный дистресс-синдром, ателектазы легких, ВУИ новорожденного, что потребовало реанимационных мероприятий с использованием ИВЛ. Полученные результаты, несомненно, связаны не только с тяжестью ПЭ матерей, но и с недоношенностью новорожденных. Действительно, срок родоразрешения при ранней ПЭ (35,21±0,48 недель; ДИ 34,47-36,54) оказался достоверно меньше в сравнении с аналогичным показателем в 1 группе (38,36±0,31; ДИ 37,69-39,02), частота преждевременных родов (92,9 %) была наибольшей в группе пациенток с ранним началом ПЭ (в 1 группе 18,8 %, Хи-квадрат Пирсона р<0,001; отношение правдоподобия р<0,001; линейно-линейная связь р<0,001).
Согласно данным литературы, поздняя ПЭ ассоциируется с низкоградиентным хроническим воспалением, дислипидемией, инсулинорезистентностью [7]. Ишемия плаценты, активированные лейкоциты, изменения липидного спектра, гипергомоцистеинемия, характерные для беременных с ПЭ, приводят к развитию оксидативного стресса в организме матери, который неотделим от процессов воспаления [4,6]. Отмечено, что при ПЭ жирные кислоты активно поглощаются эндотелиальными клетками и эстерифицируются в ТГ, которые приводят к запуску воспалительного ответа, активируют иммунную систему, повышают риск тромбообразования с повреждением клеток и тканей [4,8]. Мы изучили показатели липидограммы и маркеры системного воспаления при ПЭ с ранним и поздним началом (таблица).
Таблица
Показатели липидограммы и маркеры воспалительного ответа у беременных, M±m (95% ДИ)
|
|
1 группа (n=57) |
2 группа (n=26) |
|
Триглицериды, ммоль/л |
2,64±0,13[2,376-2,90]
|
3,67±0,20 [3,26-4,09] р1-2<0,001 |
|
Общий холестерин, ммоль/л |
6,84±0,12 [6,60-7,07] |
7,17±0,28 [6,59-7,74] |
|
ЛПВП, ммоль/л |
1,63±0,05 [1,52-1,74] |
1,48±0,08[1,31-1,65] |
|
ЛПНП, ммоль/л |
4,02±0,11[3,80-4,23] |
4,02±0,19[3,61-4,42] |
|
ЛПОНП, ммоль/л |
1,188±0,06[1,07-1,31] |
1,67±0,09[1,48-1,86] р1-2<0,001 |
|
Коэффициент атерогенности |
3,43±0,17[3,09-3,78] |
4,09±0,25[3,58-4,61] р1-2=0,019 |
|
hsСРБ, мг/л |
5,43±0,37 [4,69-6,18] |
8,61±0,80 [6,96-10,27] р1-2<0,001 |
|
ЛИИ |
4,47±0,40[3,66-5,28] |
3,01±0,72[1,52-4,49] р1-2=0,039 |
* Использован критерий Манна - Уитни.
У женщин с ранней ПЭ зарегистрировано повышение провоспалительных показателей липидограммы (ТГ, ЛПОНП, коэффициент атерогенности) и маркера ССВО hsСРБ. Но ЛИИ Кальф-Калифа оказался выше при поздней ПЭ. Такие изменения указывают на участие системного воспаления в патогенезе формирования не только поздней, но и ранней ПЭ.
Выводы
- При ранней преэклампсии в сравнении с поздней семейный соматический анамнез женщин чаще отягощен по артериальной гипертензии и повышенной массе тела/ожирению, регистрируется высокая частота соматической патологии (хроническая артериальная гипертензия, гипотиреоз) и гестационных осложнений (преэклампсия). Нами не выявлена ассоциация поздней преэклампсии с «материнским вкладом» (метаболический синдром, хроническая артериальная гипертензия или болезнь почек).
- Беременность, осложнившаяся преэклампсией с ранней манифестацией, часто была индуцированной по программе ВРТ ЭКО, многоплодной, сопровождалась тяжелой формой преэклампсии, ишемическими нарушениями в плаценте и задержкой роста плода, была ассоциирована с перинатальной смертностью и заболеваемостью (рождение недоношенных гипотрофичных детей в состоянии асфиксии, что потребовало реанимационных мероприятий).
- У женщин с ранней преэклампсией выявлено повышение уровня провоспалительных показателей липидограммы (триглицериды, ЛПОНП, коэффициент атерогенности) и маркера воспалительного ответа hsСРБ, при поздней преэклампсии - индекса Кальф-Калифа. Такие изменения указывают на участие системного воспаления в патогенезе формирования не только поздней, но и ранней преэклампсии, что дает возможность использовать данные показатели для оценки тяжести преэклампсии с разными сроками манифестации.
Рецензенты:
Узлова Т.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», г. Челябинск;
Зайнетдинова Л.Ф., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», г. Челябинск.