Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

THE PREGNANCY LOSSRISK ASSESSMENT EXPERT DECISION SUPPORT SYSTEM

Ponomareva N.S. 1 Panich A.E. 1 Mashkina E.V. 1 Rymashevskiy A.N. 2 Shkurat T.P. 1
1 Southern Federal University
2 Rostov state medical university
The practical and experimental research in the area of pregnancy loss were analysed and the pregnancy loss risk feature space were defined. Input Information about state of homozygotes (normal alleles, polymorphic) or heterozygous (one polymorphic alleles) there were of the genes of the folate cycle, factors of the hemostatic system, cytokines and control systems of the cell cycle and repair. The system calculates the risk based on this information. The sequence diagram of interaction of the actors (patients and doctors) with the components of the expert system (knowledge base, inference engine, reporting module) are structured. The feature space, feature descriptions and stages of expansion of the vector feature descriptions (the sequence of the genetic studies of patients, depending on the contribution to the evaluation of reproductive loss and infertility in couples) were defined. The expert system was created for practical use by doctors in medical institutions for analysis of molecular genetic screening for carriage of the polymorphic alleles in the planning stage of pregnancy couples to determine the risk of pregnancy loss in the family.
personified medicine.
preventive diagnostics
pregnancy loss
feature space
statistical classification
knowledge base
expert system
Частота репродуктивных потерь остается стабильной и достаточно высокой, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении нарушений репродуктивной функции человека. В качестве причин невынашивания беременности как мультифакторного состояния могут выступать различные факторы (генетические, поведенческие, социальные, внешней среды и др.). При этом индивидуальный вклад каждой причины в проявление болезни может быть незначительным, и только их сумма ведет к развитию заболевания.

В таблице 1 представлены данные о генетическом обследовании матерей и отцов при бесплодии и различных видах репродуктивных потерь и оценка вклада полиморфизмов в баллах. Ранее было показано, риск спонтанного прерывания беременности повышен для женщин, имеющих аллель  751Glnгена ERCC2[5]. Наличие аллели 1100delC генаCHEK2 в клетках хорионической ткани ассоциирована с невынашиванием беременности[5]. Риск репродуктивных потерь в первом триместре беременности увеличивается при сочетании в генотипе женщины полиморфных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR)[3], факторов свертывающей системы крови (SERPINE1), провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) [4,6]. На анализа данных  исследований[2-7] определены баллы для расчета оценки риска. Рассчитано, что полиморфизмы генов фолатного цикла и гены цитокинов имеют большее значение, чем гены факторов системы гемостаза системы контроля клеточного цикла и репарации.

При оценке риска решается задача классификации[9], признаковое пространство генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности представляет собой совокупность данных генетических анализов пары (мужчины У и женщины Х):

A=,

а признаковое описание пары принимает вид:

(z1(x),…, z16(x), z1(y),…, z16(y))= (f1(х),…,f3(х),k1(у),…,k4(у),g1(х),…,g4(х),c1(у),…, c5(у),c1(х),…,c5(а), g1(у),…,g4(у), k1(х),…, k4(а), f1(у),…, f3(у)),

 где     f1..f3 –признаки генов  фолатного цикла;

g1..g4– признаки генов  системы гемостаза;

c1..c5– признаки генов цитокинов;

k1..k4– признаки генов системы контроля клеточного цикла и репарации.

Вектор признакового описания наращивается поэтапно. Первичная оценка рассчитывается на основе данных исследования аллельных вариантов генов, которые вносят более значимый вклад в репродуктивные потери и бесплодие в супружеских парах: генов отца по системе контроля клеточного цикла и репарации и генов фолатного цикла матери.


Таблица 1

Оценка вклада полиморфизмов в баллах при различных видах репродуктивных потерь

Символ гена

Обозначение признака

Ген

Полиморфизм

Баллы

Мать

Отец

NN

NP

PP

NN

NP

PP

Гены фолатного цикла

MTHFR

f1

5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза

 677C-T

0

1

2

0

0

0

MTRR

f2

Метионинсинтазаредуктаза

66A-G

0

1

2

0

1

2

MTR

f3

Метионинсинтаза

 

2756A-G

0

2

3

0

1

2

Гены факторов системы гемостаза

ITGB3

g1

ИнтегринB 3

Т1565С

0

0

0

0

0

0

ITGА2

g2

ИнтегринA2

C807T

0

0

0

0

0

0

FGB

g3

β-фибриноген:

G-455A

0

0

0

0

0

0

SERPINE1

g4

Ингибитор активатора плазминогена

-675 5G/4G

0

1

2

0

0

0

Гены цитокинов

IL-1β

c1

Интерлейкин1β

-31С-Т

0

1

2

0

1

2

IL-6

c2

Интерлейкин 6

-174G-C

0

1

2

0

0

0

IL-10

c3

Интерлейкин 10

-592С-А

0

2

3

0

0

0

IL-10

c4

Интерлейкин 10

-819C-T

0

0

0

0

0

0

TNFα

c5

Фактор некроза опухолей

-308G-А

0

1

2

0

1

2

Гены системы контроля клеточного цикла и репарации

АPEX 1

k1

Апуриновая-апиримидиноваяэндонуклеаза

Аsp148Glu

0

0

0

0

1

2

ERCC 2

k2

Белок эксцизионной репарации

Lys751Gln

0

1

2

0

1

2

СНЕК 2

k3

чекпоинт-киназа 2

1100delC

0

0

0

0

2

3

ТР53

k4

Ген белка р53, супрессора опухолей

Pro72Аrg

0

1

2

0

0

0

                         

NN –гомозигота по нормальным аллелям,

NP –гетерозигота с одним полиморфным аллелем,

PP –полиморфнаягомозигота.

Оценка риска далее может быть уточнена на основе данных исследования аллельных вариантов  генов системы цитокинов отца и генов системы гемостаза матери. На третьем этапе генов системы гемостаза отца и генов цитокинов матери. На четвертом этапе генов фолатного цикла отца и генов матери системы контроля клеточного цикла и репарации.

1этап:                                     f1(х),…, f3(х), k1(у),…, k4(у);

2 этап:                                   g1(х),…, g4(х),c1(у),…, c5(у);

3 этап:                        c1(х),…, c5(а), g1(у),…, g4(у);

4 этап:                        k1(х),…, k4(а), f1(у),…, f3(у).

На рисунке 1 показано взаимодействие субъектов и компонентов экспертной системы (базы знаний, модулем логического вывода, модулем представления информации[1,8]) при расчете оценки. Врач вводит данные о полиморфизме генов на основе результатов генетических анализов пары, формируя вектор признакового пространства. На основе введенных данных определяется риск генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности. Врач дает пациентам необходимые рекомендации.

Рис.1.Взаимодействие субъектов и компонентов экспертной системы при расчете оценки риска генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности

Экспертная система поддержки принятия решений в оценке риска генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности являетсядиагностической, динамической гибридной и относится к предметной области медицина [8], предназначена для ранней диагностики указанных заболеванийврачами акушерами-гинекологами, генетиками, неонатологами, работающими в женских консультациях, медико-генетических кабинетах, центрах планирования семьи, центрах репродукции и ЭКО, перинатальных центрах. На рисунке 2 представлена форма ввода данных о полиморфизме генов.

Рис.2. Форма ввода данных о полиморфизме генов

Принимая во внимание, что сохранение репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости имеет приоритетное значение в стратегии национальной безопасности нашей страны, целесообразно на этапе планирования беременности супружеским парам рекомендовать проводить молекулярно-генетическое обследование на носительство полиморфных аллелей генов. Использованиеразработанной экспертной системы позволит определить риск репродуктивных потерь в данной семье, с последующим проведением персонифицированных профилактических мероприятий, а при необходимости и превентивной терапии для сохранения беременности.

 

Исследование выполнено в рамках проектной части госзадания  Министерства образования и науки РФ, грант № 6.703.2014/К «Поиск новых мишеней для предиктивной диагностики заболеваний репродуктивной системы».

Рецензенты:

Соловьев А.Н., д.ф.-м.н., профессор, заведующий кафедрой «Теоретическая и прикладная механика», ФГБОУ ВПО «Донской государственный технический университет»,г.Ростов-на-Дону;

ЕлсуковВ.С., д.т.н., профессор, профессор кафедры «Автоматика и телемеханика» ФГБОУ ВПО «Южно-Российский государственный политехнический университет (НПИ) имени М.И. Платова», г. Новочеркасск.