В таблице 1 представлены данные о генетическом обследовании матерей и отцов при бесплодии и различных видах репродуктивных потерь и оценка вклада полиморфизмов в баллах. Ранее было показано, риск спонтанного прерывания беременности повышен для женщин, имеющих аллель 751Glnгена ERCC2[5]. Наличие аллели 1100delC генаCHEK2 в клетках хорионической ткани ассоциирована с невынашиванием беременности[5]. Риск репродуктивных потерь в первом триместре беременности увеличивается при сочетании в генотипе женщины полиморфных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR)[3], факторов свертывающей системы крови (SERPINE1), провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) [4,6]. На анализа данных исследований[2-7] определены баллы для расчета оценки риска. Рассчитано, что полиморфизмы генов фолатного цикла и гены цитокинов имеют большее значение, чем гены факторов системы гемостаза системы контроля клеточного цикла и репарации.
При оценке риска решается задача классификации[9], признаковое пространство генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности представляет собой совокупность данных генетических анализов пары (мужчины У и женщины Х):
A=
,
а признаковое описание пары принимает вид:
(z1(x),…, z16(x), z1(y),…, z16(y))= (f1(х),…,f3(х),k1(у),…,k4(у),g1(х),…,g4(х),c1(у),…, c5(у),c1(х),…,c5(а), g1(у),…,g4(у), k1(х),…, k4(а), f1(у),…, f3(у)),
где f1..f3 –признаки генов фолатного цикла;
g1..g4– признаки генов системы гемостаза;
c1..c5– признаки генов цитокинов;
k1..k4– признаки генов системы контроля клеточного цикла и репарации.
Вектор признакового описания наращивается поэтапно. Первичная оценка рассчитывается на основе данных исследования аллельных вариантов генов, которые вносят более значимый вклад в репродуктивные потери и бесплодие в супружеских парах: генов отца по системе контроля клеточного цикла и репарации и генов фолатного цикла матери.
Таблица 1
Оценка вклада полиморфизмов в баллах при различных видах репродуктивных потерь
|
Символ гена |
Обозначение признака |
Ген |
Полиморфизм |
Баллы |
||||||||
|
Мать |
Отец |
|||||||||||
|
NN |
NP |
PP |
NN |
NP |
PP |
|||||||
|
Гены фолатного цикла |
||||||||||||
|
MTHFR |
f1 |
5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза |
677C-T |
0 |
1 |
2 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
MTRR |
f2 |
Метионинсинтазаредуктаза |
66A-G |
0 |
1 |
2 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
MTR |
f3 |
Метионинсинтаза
|
2756A-G |
0 |
2 |
3 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
Гены факторов системы гемостаза |
||||||||||||
|
ITGB3 |
g1 |
ИнтегринB 3 |
Т1565С |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
ITGА2 |
g2 |
ИнтегринA2 |
C807T |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
FGB |
g3 |
β-фибриноген: |
G-455A |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
SERPINE1 |
g4 |
Ингибитор активатора плазминогена |
-675 5G/4G |
0 |
1 |
2 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
Гены цитокинов |
||||||||||||
|
IL-1β |
c1 |
Интерлейкин1β |
-31С-Т |
0 |
1 |
2 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
IL-6 |
c2 |
Интерлейкин 6 |
-174G-C |
0 |
1 |
2 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
IL-10 |
c3 |
Интерлейкин 10 |
-592С-А |
0 |
2 |
3 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
IL-10 |
c4 |
Интерлейкин 10 |
-819C-T |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|||
|
TNFα |
c5 |
Фактор некроза опухолей |
-308G-А |
0 |
1 |
2 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
Гены системы контроля клеточного цикла и репарации |
||||||||||||
|
АPEX 1 |
k1 |
Апуриновая-апиримидиноваяэндонуклеаза |
Аsp148Glu |
0 |
0 |
0 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
ERCC 2 |
k2 |
Белок эксцизионной репарации |
Lys751Gln |
0 |
1 |
2 |
0 |
1 |
2 |
|||
|
СНЕК 2 |
k3 |
чекпоинт-киназа 2 |
1100delC |
0 |
0 |
0 |
0 |
2 |
3 |
|||
|
ТР53 |
k4 |
Ген белка р53, супрессора опухолей |
Pro72Аrg |
0 |
1 |
2 |
0 |
0 |
0 |
|||
NN –гомозигота по нормальным аллелям,
NP –гетерозигота с одним полиморфным аллелем,
PP –полиморфнаягомозигота.
Оценка риска далее может быть уточнена на основе данных исследования аллельных вариантов генов системы цитокинов отца и генов системы гемостаза матери. На третьем этапе генов системы гемостаза отца и генов цитокинов матери. На четвертом этапе генов фолатного цикла отца и генов матери системы контроля клеточного цикла и репарации.
1этап: f1(х),…, f3(х), k1(у),…, k4(у);
2 этап: g1(х),…, g4(х),c1(у),…, c5(у);
3 этап: c1(х),…, c5(а), g1(у),…, g4(у);
4 этап: k1(х),…, k4(а), f1(у),…, f3(у).
На рисунке 1 показано взаимодействие субъектов и компонентов экспертной системы (базы знаний, модулем логического вывода, модулем представления информации[1,8]) при расчете оценки. Врач вводит данные о полиморфизме генов на основе результатов генетических анализов пары, формируя вектор признакового пространства. На основе введенных данных определяется риск генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности. Врач дает пациентам необходимые рекомендации.
Рис.1.Взаимодействие субъектов и компонентов экспертной системы при расчете оценки риска генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности
Экспертная система поддержки принятия решений в оценке риска генетического бесплодия и спонтанного прерывания беременности являетсядиагностической, динамической гибридной и относится к предметной области медицина [8], предназначена для ранней диагностики указанных заболеванийврачами акушерами-гинекологами, генетиками, неонатологами, работающими в женских консультациях, медико-генетических кабинетах, центрах планирования семьи, центрах репродукции и ЭКО, перинатальных центрах. На рисунке 2 представлена форма ввода данных о полиморфизме генов.
Рис.2. Форма ввода данных о полиморфизме генов
Принимая во внимание, что сохранение репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости имеет приоритетное значение в стратегии национальной безопасности нашей страны, целесообразно на этапе планирования беременности супружеским парам рекомендовать проводить молекулярно-генетическое обследование на носительство полиморфных аллелей генов. Использованиеразработанной экспертной системы позволит определить риск репродуктивных потерь в данной семье, с последующим проведением персонифицированных профилактических мероприятий, а при необходимости и превентивной терапии для сохранения беременности.
Исследование выполнено в рамках проектной части госзадания Министерства образования и науки РФ, грант № 6.703.2014/К «Поиск новых мишеней для предиктивной диагностики заболеваний репродуктивной системы».
Рецензенты:Соловьев А.Н., д.ф.-м.н., профессор, заведующий кафедрой «Теоретическая и прикладная механика», ФГБОУ ВПО «Донской государственный технический университет»,г.Ростов-на-Дону;
ЕлсуковВ.С., д.т.н., профессор, профессор кафедры «Автоматика и телемеханика» ФГБОУ ВПО «Южно-Российский государственный политехнический университет (НПИ) имени М.И. Платова», г. Новочеркасск.