Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

THE ROLE OF GROWTH FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF INFERTILITY AND MISCARRIAGE (LITERATURE REVIEW)

Kozyreva E.V. 1 Davidyan L.Yu. 1
1 FSBEI HPE «Ulyanovsk State University»
In recent years, numerous researches on the role of growth factors in the diagnosis of various diseases have appeared in the literature. The clinical effect of growth factors on the pathogenesis of infertility and miscarriage is reviewed in the article. It is identified that healthy women have an increased expression of vascular - endothelial growth factor (VEGF) in epithelial cells and endometrial stroma during the phase of secretion. In chronic endometritis VEGF expression is more pronounced. In hhe endometrium of patients with infertility, the expression of VEGF is decreased. This is also the cause of early reproductive losses. Although the expression of the genes of placental growth factor is increased. It is determined the correlation between the level of VEGF in the blood serum and the endometrial thickness of the women with habitual pregnancy loss: the higher the level of vascular-endothelial growth factor, the thicker the endometrium. Such patients have an increased production of platelet and vascular-endothelial growth factor and reducing placental growth factor in the blood serum. It is determined an increased level of vascular-endothelial growth factor in the blood serum in the case of the tubal-peritoneal and the endocrine infertility. Moreover, the higher the level, the more favorable prognosis for IVF treatment. Also the level of VEGF is increased in the blood serum and in the peritoneal fluid of the women with infertility related to the endometriosis. Some authors point that the level of VEGF in the peritoneal fluid is higer than in the blood serum but others don’t discern the authentic distinction. The positive effect of the treatment of infertility by IVF is associated with the increase of the level of vascular - endothelial growth factor in the cervical mucus and in the antral follicles and also wiht the increase of the level of VEGFA in the stroma and epithelial layer of the endometrium and in the vascular endothelium. If patients have an angiogenesis’ gene polymorphism they have also the disturbance of endometrial perfusion much more often.
chronic endometritis
infertility miscarriage
vascular endothelial growth factor

Наступление беременности сопряжено с важнейшим биологическим процессом ангиогенеза, с которым связано нормальное развитие сосудистой сети плаценты, опосредующей формирование маточно-плацентарной циркуляции. С недавнего времени главным фокусом исследований специалистов в области репродуктологии стала оценка адекватной васкуляризации, начиная с периимплантационного периода [9]. В данный процесс вовлечено большое количество клеток разных типов и их продуктов, основными участниками являются клетки трофобласта и натуральные киллеры. Поскольку плацента - это орган, осуществляющий транспорт питательных веществ, респираторных газов и продуктов жизнедеятельности между организмами матери и плода, адекватный плацентарный кровоток и васкуляризация являются главными компонентами нормальной плацентарной функции и ключевыми для роста и развития плода, во многом определяющими состояние здоровья человека в последующие периоды жизни. Изменения в становлении полноценной сосудистой системы наряду с нарушением процессов пролиферации трофобласта, его миграции и инвазии, очевидно, являются универсальными пусковыми механизмами для большинства отклонений в нормальном течении гестации. На многочисленных моделях с использованием животных, где фетальный рост и/или плацентарное развитие были нарушены, показаны редукция маточно-плацентарного кровотока и нарушение васкуляризации плаценты. Исследованиями как отечественных, так и зарубежных авторов установлено, что терапия, направленная на усиление плацентарного кровотока, может способствовать нормализации фетального роста, редуцированного вследствие неполноценного питания матери.

Ангиогенез является одним из иммуноопосредованных процессов, поскольку напрямую связан с активацией клеток - продуцентов факторов роста, в том числе и иммунокомпетентных клеток, что необходимо для осуществления ключевых механизмов образования и роста сосудов. Среди регуляторов, контролирующих неоваскуляризацию, важное место занимают биологически активные полипептиды - факторы роста, стимулирующие или ингибирующие ангиогенез, а также другие клеточные процессы, включая митогенные эффекты [14, 35].

Факторы роста - полипептиды с молекулярной массой 5-50 кДа, объединенные в группу трофических регуляторных субстанций. Подобно гормонам, эти факторы обладают широким спектром биологического действия на многие клетки - стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис, дифференцировку.

Васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) - гетеродимерный гликопротеиновый ростовой фактор, продуцируемый различными типами клеток. Это потенциальный митоген для эпителиальных клеток сосудов. Он оказывает сильное влияние на проницаемость сосудов, является мощным ангиогенным белком в различных экспериментальных системах, принимает участие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях [20]. Известно, что ингибирование функции VEGFA может привести к бесплодию из-за блокировки функции желтого тела. Инактивация одиночного VEGF аллеля ведет к связанной с гапло-недостаточностью гибели эмбрионов из-за аномалий развития кровеносных сосудов примерно на 9-й день беременности. Дифференцировка ангиобластов не нарушена, но нарушены образование просветов сосудов, ответвлений и ангиогенез. Инактивация VEGF во время постнатального развития ведет к нарушению постнатального развития сосудов и жизнеспособности эндотелия, увеличивает смертность, задерживает рост и нарушает развитие печени, сердца и почек.

Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос). Однако экспрессия VEGF реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление, атеросклеротические бляшки и опухоли) [10]. Научно доказано усиление экспрессии VEGF при хроническом эндометрите [15].

Факторы роста являются медиаторами как эстрогенов, так и прогестерона за счет ауто- и паракринного действия, способствующего регуляции процессов пролиферации и дифференцировки в эндометрии. Эндометрий под воздействием факторов роста трансформируется за счет не только изменения его структуры, но и особенностей васкуляризации, что очень важно для полноценной инвазии трофобласта. Значение VEGF в эндометрии установлено в исследованиях как на моделях животных, так и у человека [26]. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и мРНК VEGF выявлены в биоптатах эндометрия человека во все фазы менструального цикла и обнаруживаются в клетках эпителия и строме. Трехкратное увеличение СЭРФ (сосудисто-эндотелиального фактора роста) в секреторную фазу у здоровых женщин происходит главным образом за счет его продукции эпителиальными клетками эндометриальных желез. У пациенток, страдающих бесплодием, доказано снижение VEGF в секреторную фазу менструального цикла [30]. Показано, что СЭРФ является одним из важнейших факторов, стимулирующих сосудистый рост в яичнике и обеспечивающих быстрый рост капиллярной сети в процессе созревания и селекции фолликулов, формирование и функционирование желтого тела.

З.С. Ходжаевой и иными выявлена значимая прямая связь между уровнем VEGF и толщиной эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности. Чем выше сывороточный уровень СЭРФ, тем больше толщина эндометрия, и наоборот. В периоде предполагаемой имплантации у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе отмечаются взаимосвязанные нарушения: активация CD56+ - клеток в иммунном статусе, низкая секреция проангиогенного фактора СЭРФ и нарушение гемодинамики матки, которые, вероятно, играют решающую роль в патогенезе ранних потерь беременности. На основании исследований авторами предложено исследовать СЭРФ у всех женщин с привычной потерей беременности в секреторную фазу менструального цикла в сыворотке крови. При его низком уровне целесообразно в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1-го по 25-й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно, толщины эндометрия [23].

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) - один из потенциальных митогенных полипептидов, содержащихся в крови человека. Он участвует в регуляции процессов острого воспаления, заживления ран и образования рубца. Является сильным стимулятором репарации тканей. При потери беременности наблюдается тенденция к усилению продукции тромбоцитарного фактора роста, что  может являться дополнительным фактором развития микроциркуляторных и гемодинамических нарушений и вносить собственный вклад в увеличение коагуляционного потенциала, обусловливающего в том числе и нарушение процессов плацентации.

Плацентарный фактор роста (PIGF) - гликопротеин c молекулярной массой 46-50 кДа, относящийся к семейству VEGF (42% гомологии с VEGF). PlGF также гомологичен, хотя и более отдаленно, семейству факторов роста PDGF. Он тоже повышается при различных патологических состояниях. По сравнению с VEGF роль PlGF в образовании новых сосудов менее понятна. Отсутствие плацентарного фактора у трансгенных мышей не ведет к нарушению ангиогенеза во время эмбрионального и постнатального развития, но нарушает ангиогенез во время различных патологических условий. Он может увеличивать продолжительность жизни, рост и миграцию эндотелиальных клеток in vitro и содействовать образованию сосудов на некоторых моделях in vivo. PlGF может синергично усиливать VEGF-индуцированный ангиогенез и проницаемость сосудов. Концентрация PlGF возрастает в 4 раза от конца первого к концу второго триместра физиологически протекающей беременности.

Биологическая функция VEGF и PlGF регулируется одним из основных ингибиторов ангиогенеза - растворимым рецептором 1 васкуло-эндотелиального фактора роста (sVEGF-R1). Этот эндогенный протеин плацентарного происхождения способен связывать проангиогенные факторы VEGF и PlGF в сыворотке крови, блокировать их биологические эффекты, редуцируя биодоступность этих соединений, поэтому считается антиангиогенным фактором, играющим роль не только в развитии гестационных осложнений, но и в репродуктивных потерях [36].

В литературе отсутствуют данные, доказывающие вовлеченность PlGF в патогенез ранних выкидышей, в то же время дефицит данного фактора ассоциируется с формированием перинатальной патологии, манифестирующей во второй половине гестации.

И.С. Липатов предложил прогнозировать исход беременности по уровню некоторых показателей в сыворотке крови, в том числе и по уровню плацентарного фактора роста. По его мнению, это дает своевременную возможность суждения о глубоких повреждениях плодного яйца и его сосудистой оболочки; может быть использовано для контроля эффективности профилактических мероприятий и результативности периконцепционной подготовки у женщин группы высокого риска по реализации неразвивающейся беременности [16]. Уровень PlGF рассматривается в качестве раннего прогностического маркера, характеризующего начальные признаки нарушений в функционировании системы «мать-плацента-плод», возникающие на доклиническом этапе осложнений [3, 12]. В своих исследованиях И.А. Газиева установила, что при потере настоящей беременности имеет место снижение на несколько порядков уровня плацентарного фактора роста и растворимого рецептора васкуло-эндотелиального фактора роста на фоне повышения содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови [5, 11].

Согласно современным исследованиям VEGF является одним из ключевых факторов в сосудистой дисфункции при привычном невынашивании беременности [25]. Снижение его экспрессии связано с нарушением перфузии в эндометрии, что делает эндометрий невосприимчивым, что в конечном итоге приводит к ранней потери беременности [21]. В эндометрии пациенток с неполноценной секреторной фазой (в период неполноценного окна имплантации), как с привычной потерей беременности, так и у здоровых, отмечаются снижение экспрессии генов VEGF, повышение экспрессии гена PIGF в сравнении с уровнем экспрессии этих генов в эндометрии женщин с нормальной морфологической картиной. Таким образом, уровень VEGF является основным индикатором хронической эндометриальной недостаточности [19, 24].

При иммуногистологической оценке соскобов с использованием VEGF антител, полученных после выскабливания полости матки у женщин при самопроизвольном выкидыше и при нежеланной беременности во время аборта, выявлена корреляция между изменениями сосудов плаценты и появлением выкидыша. В соскобах при самопроизвольном выкидыше обнаружена задержка в развитии трофобласта в соответствии с гестационным сроком. Кроме этого, позитивная экспрессия VEGF была обнаружена в 88% случаев при нежеланной беременности и в 31% случаев - при самопроизвольном выкидыше [33]. Во время сравнения уровня экспрессии VEGF в сыворотке крови выявлено его достоверное повышение при спонтанном прерывании беременности в сравнении с группой контроля, что еще раз подчеркивает обязательную роль сосудистого фактора в патогенезе привычного невынашивания беременности.

По мнению Col-Madendag et al. [28], в основе ранней потери беременности лежит нарушение взаимодействия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с его рецепторами в системе «мать-плод» (VEGFR1 и VEGFR2): происходит значительное снижение экспрессии рецепторов. Однако отсутствует объяснение данным процессам [8].

Проведены также исследования эндометрия у женщин с эффективным лечением бесплодия методом ЭКО и ПЭ. Для эндометрия таких пациенток характерны более высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, более высокая экспрессия VEGF - A в строме и эпителиальном слое. В эндотелии сосудов эндометрия также отмечено повышенное содержание VEGF - A [17].

На основании многофакторной оценки генотипа пациенток с неудачными попытками ЭКО и фертильных женщин выявлена прямая взаимосвязь между носительством мутантных аллелей в гене ангиогенеза (VEGF) и нарушением внутриматочной перфузии [2]. При наличии у пациенток полиморфизма генов ангиогенеза чаще выявляются нарушения внутриматочной перфузии на уровне базальных и спиральных артерий. Наличие определенных комбинаций генотипов гена VEGF позволяет отнести пациентку к группе без риска к пересадке одного эмбриона или рекомендовать ей пересадку двух и более эмбрионов [27].

Кроме этого, группой исследователей установлено значительное увеличение сосудисто-эндотелиального фактора роста в цервикальной слизи, полученной в день трансвагинальной пункции и в день переноса эмбриона у женщин с наступившей беременностью в сравнении с пациентками, у которых беременность не наступила. Это позволило предположить, что уровень VEGF в цервикальной слизи в день переноса эмбрионов был достоверно сопряжен с наступлением беременности в циклах ЭКО и позволяет прогнозировать ее наступление с вероятностью 69% [18, 30].

Изучен уровень VEGF в сыворотке крови и фолликулярной жидкости при трубно-перитонеальном и эндокринном факторах бесплодия в программах ЭКО. У пациенток с отсутствием беременности при трубно-перитонеальном факторе бесплодия отмечалось 1,5-кратное увеличение содержания VEGF в сыворотке крови в сравнении с женщинами, имеющими положительные результаты лечения методом ЭКО. В категории пациенток с эндокринным фактором бесплодия при подтверждении беременности наблюдались достоверно более высокие значения сывороточного VEGF, которые в 2,3 раза превышали аналогичный показатель в группе с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и в 2,2 раза - в контрольной группе. Данные изменения позволяют предположить наличие патологического фолликулогенеза у пациенток с эндокринным бесплодием, что в свою очередь приводит к патологическому ангиогенезу и стероидогенезу и, вероятно, может влиять на качество ооцитов и эмбрионов в программах ЭКО [7]. Таким образом, разнонаправленные изменения уровня VEGF у женщин с наступившей беременностью в группах c трубно-перитонеальным и эндокринным факторами свидетельствуют о том, что при эндокринном факторе бесплодия наступление беременности может осуществляться только на фоне значительной стимуляции ангиогенеза. Кроме этого, научно доказан повышенный уровень VEGF в сыворотке крови у женщин с бесплодием неясного генеза [4]. Таким образом, высокий уровень СЭРФ может способствовать неудачной имплантации плодного яйца и являться ранним маркером неудач ЭКО.

Е.А. Тепляшина отводит значительную роль СЭРФ в регуляции фолликулярного ангиогенеза. Отмечает его способность к инициированию данного процесса и пролиферации клеток фолликула. Он способствует секреции и аккумулированию антральной жидкости. Cуществует прямая взаимосвязь между объемом фолликула и концентрацией СЭРФ в фолликулярной жидкости [34]. Измерение овариального объема или антральных фолликулов и сосудисто-эндотелиального фактора роста дает возможность прогнозировать результат лечебных циклов ЭКО [22]. Zhao M. и соавторами доказано, что содержание СЭРФ и оксида азота в фолликулярной жидкости антральных фолликулов через 36 ч после введения хорионического гонадотропина значительно увеличивалось у женщин с наступившей беременностью по сравнению с таковыми у женщин, у которых беременность не наступила [37].

Нельзя не отметить значимость процессов неоангиогенеза как одного из ключевых звеньев формирования и развития различных форм эндометриоза. С целью оценкой его пролиферативной активности можно использовать исследование уровня VEGF [31]. До сих пор не ясен источник чрезмерного продуцирования этого фактора. По-видимому, не только эндометриоидные очаги, но и перитонеальные макрофаги обладают способностью синтезировать и секретировать СЭФР [1]. Помимо ангиогенеза как такового, новые сосуды могут развиться также из циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, которые рекрутируются и инкорпорируются в местах усиленной васкуляризации. Таким образом, у больных с эндометриозом воспалительные и иммунные ответы, ангиогенез и апоптоз изменены в сторону воспроизводства эндометриоидной ткани. Доказано, что у женщин, бесплодие которых ассоциировано с наружным генитальным эндометриозом, повышен уровень VEGF. В перитонеальной жидкости его величина намного выше, чем в сыворотке в обе фазы менструального цикла [6, 32]. Хотя, по мнению А.Р. Ибрагимовой, уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови у женщин с эндометриоидной болезнью в начале менструального цикла достоверно ниже, чем в его второй фазе [13]. Мнение Gogacz M. et al. абсолютно противоположно. В своих исследованиях они не нашли существенных различий уровня VEGF в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом [29].

Большой интерес представляет роль PIGF и PDGF в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности. Однако их роль в процессе ангиогенеза и имплантации при вышеуказанных патологических состояниях еще до конца не изучена.

Возрастающее число исследований в области ангиогенеза как такового и ангиогенных факторов роста, в частности, подтверждает, что физиологический ангиогенез является одним из ключевых процессов в репродукции человека. В настоящее время можно считать доказанным, что дисфункция процесса ангиогенеза может рассматриваться как один из ключевых патофизиологических факторов, обусловливающих развитие заболеваний репродуктивной системы человека. Понимание этого аспекта открывает новые перспективы в разработке методов диагностики и лечения репродуктивных расстройств и позволит определить новые направления терапевтических воздействий в будущем.

Рецензенты:

Антонеева И.И., д.м.н., заведующая гинекологическим отделением ГУЗ «Ульяновский областной клинический онкологический диспансер», г. Ульяновск.

Смолькина А.В., д.м.н., профессор кафедры госпитальной хирургии, анестезиологии, реаниматологии, урологии, травматологии и ортопедии ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск.