Лечение метастатического поражения головного мозга (МПГМ) является одной из актуальных задач современной онкологии, так как эта патология неизменно ассоциируется с терминальной стадией развития опухолевого процесса и является крайне неблагоприятной с прогностической точки зрения. Из года в год медицинская статистика демонстрирует неуклонный рост этой патологии как в России, так и во всем мире. В настоящее время частота встречаемости метастазов в головной мозг уже превысила частоту встречаемости первичных опухолей головного мозга [4, 9, 22, 25].
Основными причинами роста числа больных с МПГМ являются успехи в лечении рака и, как следствие, увеличение продолжительности жизни пациентов, а также появление большого числа современных диагностических комплексов, существенно повышающих уровень выявляемости данной патологии [8, 23].
Несмотря на высокий уровень современной медицины и огромное количество научных работ, посвященных данной тематике, выбор тактики лечения этой группы пациентов по-прежнему остается актуальной задачей, далекой от своего окончательного решения. Продолжительность жизни больных с МПГМ и ее качество находятся в прямой зависимости от своевременной диагностики и выбора оптимальной тактики лечения этой грозной патологии [26]. В настоящее время ведутся активные поиски эффективных методов лечения злокачественных опухолей головного мозга, которые могли бы обеспечить не только существенное увеличение продолжительности жизни больных, но и улучшение ее качества. Основными методами лечения метастатического поражения головного мозга являются: хирургическое лечение, лекарственное воздействие и лучевая терапия.
Несмотря на наличие ряда диаметрально противоположных мнений, хирургический метод остается базовым при лечении крупных одиночных метастазов (более 3–4 см) в головной мозг и множественных, вызывающих значительный масс-эффект. А в условиях отсутствия возможности проведения стереотаксического лечения данный метод неизменно является первым этапом комплексного лечебного подхода при курабельности пациента. Однако, к сожалению, послеоперационные показатели продолжительности жизни составляют в среднем только 7,29 месяца [1]. При сравнении этого метода со стандартным консервативным лечением в группе хирургического лечения медиана выживаемости была выше в 2,5 раза [12]. При статистическом анализе причин, влияющих на результаты хирургического лечения, оказалось, что пол, возраст, количество и локализация МГМ, операция на первичной опухоли, гистологическое строение МГМ и иное не были значимыми в прогностическом отношении. Достоверными факторами более благоприятного прогноза явились: отсутствие экстракраниальных метастазов и индекс Карновского до операции выше 70 [22].
Однако хирургическое лечение имеет ряд существенных ограничений, связанных с общесоматическим статусом, а также количеством и локализацией первичных метастатических очагов. Кроме того, высокий риск возникновения послеоперационных рецидивов (46–58%) [39] исключает возможность использования хирургии в качестве монометодики и заставляет искать дополнительные методы воздействия как на патологический очаг, так и на весь головной мозг в целом.
Одним из основных методов комплексного воздействия на патологический процесс в современной онкологической практике является химиотерапия (ХТ). При выборе схем ХТ у больных с МПГМ в первую очередь традиционно учитывают способность препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что существенно ограничивает возможности химиотерапевтов.
Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг с включением нейрохирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии показало высокую эффективность даже в группе больных с неблагоприятным прогнозом [3, 18, 27].
Однако не для всех локализаций выбор лекарственной схемы однозначен. При исследовании различных групп лекарственных препаратов у пациентов с метастазами рака почки в головной мозг ни один из новых таргетных препаратов не показал достоверного преимущества перед другими. При этом все препараты продемонстрировали способность достигать клинического и рентгенологически подтвержденного объективного эффекта (в большинстве случаев в виде стабилизаций) лечения метастазов в ГМ [16].
Серьезную проблему представляет разработка эффективных режимов ХТ для использования у больных с рецидивом метастазов в головном мозге, ранее получавших лучевую терапию (ЛТ) на область головного мозга и уже получавших ХТ по поводу основного заболевания, так как в этом случае возрастает вероятность химиорезестентности вторичных образований. В клиническом исследовании комбинированная ХТ с включением гемцитабина и цисплатина продемонстрировала высокую эффективность (полные и частичные регрессии достигнуты в 47,7% случаях) и удовлетворительные показатели выживаемости (медиана — 10 месяцев) в группе пациенток с метастазами РМЖ в головной мозг и плохим прогнозом [15].
Введение в практику таргетных препаратов существенно повысило возможности современной химиотерапии. У больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга и гиперэкспрессией Her-2/neu был получен хороший клинический эффект при добавлении к химиотерапии таргетных препаратов. Объективный ответ в головном мозге был достигнут в 55,9% случаев. При этом полные регрессии отмечены в 14,7% случаях, частичные регрессии — в 41,2%. У 35,3% больных отмечена стабилизация опухолевого процесса в головном мозге. Отмечено улучшение качества жизни большинства пациентов благодаря регрессии симптомов болезни, хорошей переносимости лечения [17].
Интересным представляется проведение рандомизированных исследований по изучению терапии трастузумабом в группе больных с уже выявленными метастазами в ГМ на основе данных об увеличении показателей выживаемости больных в предшествующих исследованиях в тех случаях, когда при прогрессировании болезни в виде метастатического поражения ГМ на фоне таргетной терапии трастузумабом менялся режим химиотерапии, проводилась лучевая терапия на область ГМ, но трастузумаб при этом продолжал применяться в комбинированной терапии. При этом комбинация лапатиниба и капецитабина — признанный стандарт терапии HER2-позитивного рака молочной железы при прогрессии на трастузумабе — оказалась весьма активной и в отношении метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС) [14].
Однако, несмотря на современный уровень развития фармакологии, говорить о самостоятельной роли химиотерапии в лечении метастатического поражения головного мозга пока рано. Так, исследование, сравнивающее ХТ в монорежиме, с комбинацией ХТ+ЛТ, показало: в группе химиолучевой терапии объективные эффекты (полный эффект, частичный эффект) в ГМ составили 73%. Медиана времени до прогрессирования — 12,27 месяцев. В группе монохимиотерапии объективные эффекты (полный эффект, частичный эффект в ГМ) — 30%. Медиана времени до прогрессирования — 4 месяца. Результаты исследования показывают, что предпочтительным является комбинированный метод лечения [13].
При этом в настоящее время существуют экспериментальные и клинические доказательства нарушения функции ГЭБ при метастазах в головном мозге. Так, показано эффективное использование комбинированного лечения: ХТ (препараты платины, обладающие низкой способностью проникновения через ГЭБ при нормальном его состоянии) в сочетании с лучевыми методами лечения (такими как стереотаксическая радиохирургия и традиционная лучевая терапия на весь головной мозг) — с достижением полной регрессии опухолевого процесса у больных раком яичников с метастатическим поражением головного мозга [7].
Учитывая ограниченные возможности хирургического и химиотерапевтического методов воздействия, лучевая терапия становится основным методом лечения больных с метастатическим поражением головного мозга. В настоящее время облучение всего головного мозга (ОВГМ) в режимах различного фракционирования применяется как стандартная методика терапии метастазов в головной мозг [10]. Но наличие побочных реакций организма и неудовлетворительный локальный контроль приводят к следующим результатам: медиана выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг, получивших в качестве лечения только облучение всего головного мозга, составляет 3,0—4,4 месяца [38, 48].
В настоящее время медиана выживаемости у пациентов данной группы без лечения составляет около 1 месяца, при использовании кортикостероидов может увеличиваться до 2 месяцев. При использовании кортикостероидов и облучения всего головного мозга (ОВГМ) медиана продолжительности жизни может увеличиться от 3 до 6 месяцев; с использованием хирургии или радиохирургии с последующим ОВГМ она составляет от 9 до 14 месяцев [11, 21].
Учитывая основные недостатки ОВГМ, в качестве альтернативной методики было применено высокоэнергетическое, конформное, стереотаксическое, высокодозное облучение, подведенное за одну фракцию. Радиохирургия (РХ) уверенно заняла свою нишу в арсенале современных радиотерапевтических методик, при этом так и не став панацеей. Основными преимуществами РХ по сравнению с ОВГМ было более короткое пребывание в больнице, менее частые и более короткие курсы применения стероидов, более низкие уровни токсичности, а также возможность применения для повторных локальных воздействий или лечения новых метастазов [43].
Использование радиохирургических методик позволило получить удовлетворительные уровни локального контроля от 73% до 90% [20, 36, 37, 50] при использовании гамма-ножа и 72–84% при проведении стереотаксической лучевой терапии на линейных ускорителях [32]. Но, несмотря на высокие уровни локального контроля, существенные отличия по показателю выживаемости получены не были [47]. Медиана выживаемости при радиохирургическом лечении колеблется в пределах 6,38–12,5 месяцев [2, 33].
В настоящее время установлен ряд критериев, способных повлиять на эффективность радиохирургии. Недавнее исследование из Кливлендской клиники, в котором были проанализированы данные 264 пациентов с метастазами в головной мозг рака молочной железы после радиохирургического лечения, выявило более благоприятный результат у HER2+ пациентов по сравнению с HER2–, медиана выживаемости составила 31,3 и 14,1 месяцев соответственно [49]. Для больных немелкоклеточным раком легкого наличие EGFR мутации ассоциировалось с увеличением показателя выживаемости [30]. Также была установлена зависимость между количеством очагов и результатами лечения. При стереотаксическом лечении на линейном ускорителе 3 и более очагов удавалось добиться результата в 42,3%, в то время как при лечении 2 и менее очагов результат достигал 75,2% [42]. Локальный контроль при облучении метастазов в головной мозг, если речь идет о радиохирургии, зависит от минимальной дозы облучения, которая должна быть не менее 18–20 Гр, в противном случае вероятность получить хорошие результаты существенно уменьшается [6, 44].
Основным недостатком радиохирургии является возможность только местного воздействия, профилактический эффект против потенциально возможных мозговых метастазов не предполагается. По мнению ряда авторов, вероятность появления новых метастатических очагов в головном мозге после проведения РХ лечения составляет 39–52% [28, 29, 45]. И хотя в одном исследовании было доказано, что проведение ОВГМ не предотвращало появления новых метастатических очагов [31] и не улучшало локального контроля [37, 46], большинство авторов пришли к выводу, что сочетание ОВГМ с РХ обладает наибольшим лечебным потенциалом.
Так, проведение радиохирургии в сочетании с ОВГМ у пациентов с метастатическим поражением головного мозга дает хороший прогноз и улучшает результаты лечения по сравнению с одним только ОВГМ [34]. Использование радиохирургического воздействия после ОВГМ позволило увеличить медиану безрецидивной выживаемости до 10,3–14 месяцев [35].
В трех проспективных рандомизированных клинических исследованиях, сравнивающих радиохирургию (РХ), ОВГМ и сочетание этих методов для пациентов с различными гистологическими типами опухолей, были получены следующие результаты локального контроля: 62% — ОВГМ; 87% — РХ; 91% — ОВГМ+РХ, что доказывает преимущество сочетания двух методик облучения [29]. Однако в другом ретроспективном исследовании при сравнении результатов лечения пациентов после хирургического лечения с последующим облучением всего головного мозга и радиохирургии полученные результаты лечения значимо не отличалась ни по одному из параметров оценки: выживаемость, неврологические осложнения, локальный контроль [41]. Таким образом, этот аспект проблемы еще далек от стандартных рекомендаций. К тому же, к сожалению, использование стереотаксической радиохирургии возможно пока в ограниченном числе онкологических центров.
Во многих крупных рандомизированных исследованиях было доказано, что выживаемость пациентов находится в прямой зависимости от класса рекурсивного парциального анализа (RPA) [19,24]. Выделяют 3 прогностических класса.
В I класс RPA (благоприятный) вошли больные с индексом Карновского > 70%, в возрасте до 65 лет, с излеченной или контролируемой первичной опухолью и отсутствием внечерепных метастазов. Класс III (плохой) составили больные с индексом Карновского < 70% вне связи с другими прогностическими факторами, класс II (промежуточный) — все остальные больные. При одиночных метастазах в головной мозг у больных медианы выживаемости составили 13,5 месяца при благоприятном прогнозе, 8,5 месяцев — при промежуточном, 5,31 месяца — при плохом прогнозе [12]. Если рассматривать пациентов с множественными МТС в головной мозг по RPA-классам, показатели продолжительности жизни в месяцах составляют: 11,75 — RPA I, 8,3 — RPA II и 3,9 — RPA III. [1].
Крупное ретроспективное исследование, включающее 502 пациента, которым было проведено ОВГМ+РХ, показало медиану выживаемости 16,1; 10,3 и 8,7 месяцев для РПА классов I, II, и III, соответственно. Результаты интерпретировались как повышение выживаемости при добавлении РХ по сравнению с ОВГМ в качестве монотерапии [40]. Таким образом, сочетание методик тотального и локального облучения позволяло добиться лучших показателей выживаемости и локального контроля.
Таким образом, стандартное лечение метастазов рака в головной мозг включает нейрохирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. При этом сочетание этих методик и комбинации способов лучевого воздействия обеспечивает наилучшие результаты лечения. Появление новых таргетных препаратов и стереотаксической радиохирургии существенно улучшает прогноз заболевания, который в свою очередь определяется классом рекурсивного парциального анализа.
Рецензенты:
Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;
Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач отделения гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону.