Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

GENERAL POSITIONS IN THERAPY OF BRAIN METASTASIS

Rozenko L.Ya. 1 Zinkovich M.S. 1 Gusareva M.A. 1
1 Rostov State Research Institute of Oncology
The statistics of recent years show that the frequency of brain metastasis is increasing steadily in the world. Severe clinical course and unfavorable outcome for patients with BM is one of actual problems in the modern oncology. There are debates about the optimal tactics of treatment of this pathology. Now the basic principles of treatment are neurosurgical treatment (with single metastasis) and different types of radio- and chemotherapy. A lot of randomized trials show that using of each of these methods separately has low efficacy, but combination of these methods with different types of radiotherapy guarantees the best results of treatment. Appearance of new targeted drugs and stereotactic radiosurgery improves prognosis of disease which depends on recursive partitioning analysis
brain metastasis
radiotherapy
whole brain radiotherapy
stereotactic radiosurgery

Лечение метастатического поражения головного мозга (МПГМ)  является одной из актуальных задач современной онкологии, так как эта патология неизменно ассоциируется с терминальной стадией развития опухолевого процесса  и является крайне неблагоприятной с прогностической точки зрения. Из года в год медицинская статистика демонстрирует неуклонный рост этой патологии как в России, так и во всем мире.  В настоящее время частота встречаемости метастазов в головной мозг уже превысила частоту встречаемости первичных опухолей головного мозга [4, 9, 22, 25].

Основными причинами  роста числа больных с МПГМ являются успехи в лечении рака и, как  следствие, увеличение продолжительности жизни пациентов, а также появление большого числа современных диагностических комплексов, существенно  повышающих уровень выявляемости данной патологии [8, 23].

Несмотря на высокий уровень современной медицины и огромное количество научных работ, посвященных данной тематике, выбор тактики лечения этой группы пациентов по-прежнему остается актуальной задачей, далекой от своего окончательного решения. Продолжительность жизни больных с МПГМ и ее качество находятся в прямой зависимости от своевременной диагностики и выбора оптимальной тактики лечения этой грозной патологии [26]. В настоящее время ведутся активные поиски эффективных методов лечения злокачественных опухолей головного мозга, которые могли бы обеспечить не только существенное увеличение продолжительности жизни больных, но и улучшение ее качества. Основными методами лечения метастатического поражения головного мозга являются: хирургическое лечение, лекарственное воздействие и лучевая терапия.

Несмотря на наличие ряда диаметрально противоположных мнений, хирургический метод остается базовым при лечении крупных одиночных метастазов (более 3–4 см) в головной мозг и множественных, вызывающих значительный масс-эффект. А в условиях  отсутствия возможности проведения стереотаксического лечения данный метод неизменно является первым этапом комплексного лечебного подхода при курабельности пациента. Однако, к сожалению, послеоперационные показатели продолжительности жизни составляют в среднем только 7,29 месяца [1]. При сравнении этого метода со стандартным консервативным лечением в группе хирургического лечения медиана выживаемости была выше в 2,5 раза [12].  При статистическом анализе причин, влияющих на результаты хирургического лечения, оказалось, что пол, возраст, количество и локализация МГМ, операция на первичной опухоли, гистологическое строение МГМ и иное не были значимыми в прогностическом отношении. Достоверными факторами более благоприятного прогноза явились: отсутствие экстракраниальных метастазов и индекс Карновского до операции выше 70 [22].

Однако хирургическое лечение имеет ряд существенных ограничений, связанных с общесоматическим статусом, а также количеством и локализацией первичных метастатических очагов. Кроме того, высокий риск возникновения послеоперационных рецидивов (46–58%) [39] исключает возможность использования хирургии в качестве монометодики и заставляет искать дополнительные методы воздействия как на патологический очаг, так и на весь головной мозг в целом.

Одним из основных методов комплексного воздействия на патологический процесс в современной онкологической практике является химиотерапия (ХТ). При выборе схем ХТ  у больных с МПГМ в первую очередь традиционно учитывают способность препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что существенно ограничивает возможности химиотерапевтов.

Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг с включением нейрохирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии показало высокую эффективность даже в группе больных с неблагоприятным прогнозом [3, 18, 27].

Однако не для всех локализаций выбор лекарственной схемы однозначен. При исследовании различных групп лекарственных препаратов у пациентов с метастазами рака почки в головной мозг ни один из новых таргетных препаратов не показал достоверного преимущества перед другими. При этом все препараты продемонстрировали способность достигать клинического и рентгенологически подтвержденного объективного эффекта (в большинстве случаев в виде стабилизаций) лечения метастазов в ГМ [16].

Серьезную проблему представляет разработка эффективных режимов ХТ для использования у больных с рецидивом метастазов в головном мозге, ранее получавших лучевую терапию (ЛТ) на область головного мозга и уже получавших ХТ по поводу основного заболевания, так как в этом случае возрастает вероятность химиорезестентности вторичных образований. В клиническом исследовании комбинированная ХТ с включением гемцитабина и цисплатина продемонстрировала высокую эффективность (полные и частичные регрессии достигнуты в 47,7% случаях) и удовлетворительные показатели выживаемости (медиана — 10 месяцев) в группе пациенток с метастазами РМЖ в головной мозг и плохим прогнозом [15].

Введение в практику таргетных препаратов существенно повысило возможности современной химиотерапии. У больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга и гиперэкспрессией Her-2/neu был получен хороший клинический эффект при добавлении к химиотерапии таргетных препаратов. Объективный ответ в головном мозге был достигнут в 55,9% случаев. При этом полные регрессии отмечены в 14,7% случаях, частичные регрессии — в 41,2%. У 35,3% больных отмечена стабилизация опухолевого процесса в головном мозге. Отмечено улучшение качества жизни большинства пациентов благодаря регрессии симптомов болезни, хорошей переносимости лечения [17].

Интересным представляется проведение рандомизированных исследований по изучению терапии трастузумабом в группе больных с уже выявленными метастазами в ГМ на основе данных об увеличении показателей выживаемости больных в предшествующих исследованиях в тех случаях, когда при прогрессировании болезни в виде метастатического поражения ГМ на фоне таргетной терапии трастузумабом менялся режим химиотерапии, проводилась лучевая терапия на область ГМ, но трастузумаб при этом продолжал применяться в комбинированной терапии. При этом комбинация лапатиниба и капецитабина — признанный стандарт терапии HER2-позитивного рака молочной железы при прогрессии на трастузумабе — оказалась весьма активной и в отношении метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС) [14]. 

Однако, несмотря на современный уровень развития фармакологии, говорить о самостоятельной роли химиотерапии в лечении метастатического поражения головного мозга пока рано. Так, исследование, сравнивающее ХТ в монорежиме, с комбинацией ХТ+ЛТ, показало: в группе химиолучевой терапии объективные эффекты (полный эффект, частичный эффект) в ГМ составили 73%. Медиана времени до прогрессирования — 12,27 месяцев. В группе монохимиотерапии объективные эффекты (полный эффект, частичный эффект в ГМ) — 30%. Медиана времени до прогрессирования — 4 месяца. Результаты исследования показывают, что предпочтительным является комбинированный метод лечения [13].

При этом в настоящее время существуют экспериментальные и клинические доказательства нарушения функции ГЭБ при метастазах в головном мозге. Так,  показано эффективное использование комбинированного лечения: ХТ (препараты платины, обладающие низкой способностью проникновения через ГЭБ при нормальном его состоянии) в сочетании с лучевыми методами лечения (такими как стереотаксическая радиохирургия и традиционная лучевая терапия на весь головной мозг) — с достижением полной регрессии опухолевого процесса у больных раком яичников с метастатическим поражением головного мозга [7].

Учитывая ограниченные возможности хирургического и химиотерапевтического методов воздействия, лучевая терапия становится основным методом лечения больных с метастатическим поражением головного мозга. В настоящее время облучение всего головного мозга (ОВГМ) в режимах различного фракционирования применяется как стандартная методика терапии метастазов в головной мозг [10]. Но наличие побочных реакций организма и неудовлетворительный локальный контроль приводят к следующим результатам: медиана выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг, получивших в качестве лечения только облучение всего головного мозга,  составляет 3,0—4,4 месяца [38, 48].

В настоящее время медиана выживаемости у пациентов данной группы без лечения составляет около 1 месяца, при использовании кортикостероидов может увеличиваться до 2 месяцев. При использовании кортикостероидов и облучения всего головного мозга (ОВГМ) медиана продолжительности жизни может увеличиться от 3 до 6 месяцев; с использованием хирургии или радиохирургии с последующим ОВГМ она составляет от 9 до 14 месяцев [11, 21].

Учитывая основные недостатки ОВГМ, в качестве альтернативной методики было применено высокоэнергетическое, конформное, стереотаксическое, высокодозное облучение, подведенное за одну фракцию. Радиохирургия (РХ) уверенно заняла свою нишу в арсенале современных радиотерапевтических методик, при этом так и не став панацеей. Основными преимуществами РХ по сравнению с ОВГМ было более короткое  пребывание в больнице, менее частые и более короткие курсы применения стероидов, более низкие уровни токсичности, а также возможность  применения для повторных локальных воздействий или лечения новых метастазов [43].

Использование радиохирургических методик позволило получить удовлетворительные уровни локального контроля от 73% до 90% [20, 36, 37, 50] при использовании гамма-ножа и 72–84% при проведении стереотаксической лучевой терапии  на линейных ускорителях [32]. Но, несмотря на высокие уровни локального контроля, существенные отличия по показателю выживаемости получены не были [47]. Медиана выживаемости при радиохирургическом лечении колеблется в пределах 6,38–12,5 месяцев [2, 33].

В настоящее время установлен ряд критериев, способных повлиять на эффективность радиохирургии. Недавнее исследование из Кливлендской клиники, в котором были проанализированы данные 264 пациентов  с метастазами в головной мозг рака молочной железы после радиохирургического лечения, выявило  более благоприятный результат у HER2+ пациентов по сравнению с HER2–, медиана выживаемости составила 31,3 и 14,1 месяцев соответственно [49]. Для больных немелкоклеточным раком легкого наличие EGFR мутации ассоциировалось с увеличением показателя выживаемости [30]. Также была установлена зависимость между количеством очагов и результатами лечения. При стереотаксическом лечении на линейном ускорителе  3 и более очагов удавалось добиться результата в 42,3%, в то время как при лечении 2 и менее очагов результат достигал 75,2% [42]. Локальный контроль при облучении метастазов в головной мозг, если речь идет о радиохирургии, зависит от минимальной дозы облучения,  которая должна быть не менее 18–20 Гр, в противном случае вероятность получить хорошие результаты существенно уменьшается [6, 44].

Основным недостатком радиохирургии является возможность только местного воздействия, профилактический эффект против потенциально возможных мозговых метастазов не предполагается. По мнению ряда авторов, вероятность появления новых метастатических очагов в головном мозге после проведения РХ лечения составляет 39–52%  [28, 29, 45]. И хотя в одном исследовании было доказано, что проведение ОВГМ не предотвращало появления новых метастатических очагов [31] и не улучшало локального контроля [37, 46], большинство авторов пришли к выводу, что сочетание ОВГМ с РХ обладает наибольшим лечебным потенциалом.

Так, проведение радиохирургии в сочетании с ОВГМ у пациентов с  метастатическим поражением головного мозга дает хороший прогноз и улучшает результаты лечения по сравнению с одним  только ОВГМ [34]. Использование радиохирургического воздействия после ОВГМ позволило увеличить медиану безрецидивной выживаемости до 10,3–14 месяцев [35].

В трех проспективных рандомизированных клинических исследованиях, сравнивающих радиохирургию (РХ), ОВГМ и сочетание этих методов для пациентов с различными гистологическими  типами опухолей, были получены следующие результаты локального контроля: 62% — ОВГМ; 87% — РХ; 91% — ОВГМ+РХ, что доказывает преимущество сочетания двух методик облучения [29]. Однако в другом ретроспективном исследовании при сравнении результатов лечения пациентов после хирургического лечения с последующим облучением всего головного мозга и радиохирургии полученные результаты лечения значимо не отличалась ни по одному из параметров оценки: выживаемость, неврологические осложнения, локальный контроль [41]. Таким образом, этот аспект проблемы еще далек от стандартных рекомендаций. К тому же, к сожалению, использование стереотаксической радиохирургии возможно пока в ограниченном числе онкологических центров.

Во многих крупных рандомизированных исследованиях было доказано, что выживаемость пациентов находится в прямой зависимости от класса рекурсивного парциального анализа (RPA) [19,24]. Выделяют 3 прогностических класса.

В I класс RPA (благоприятный) вошли больные с индексом Карновского > 70%, в возрасте до 65 лет, с излеченной или контролируемой первичной опухолью и отсутствием внечерепных метастазов. Класс III (плохой) составили больные с индексом Карновского < 70% вне связи с другими прогностическими факторами, класс II (промежуточный) — все остальные больные. При одиночных метастазах в головной мозг у больных медианы выживаемости составили 13,5 месяца при благоприятном прогнозе, 8,5 месяцев — при промежуточном, 5,31 месяца — при плохом прогнозе [12]. Если рассматривать пациентов с множественными МТС в головной мозг по RPA-классам, показатели продолжительности жизни в месяцах составляют: 11,75 — RPA I, 8,3 — RPA II и 3,9 — RPA III. [1].

Крупное ретроспективное исследование, включающее 502 пациента, которым было проведено ОВГМ+РХ, показало медиану выживаемости 16,1; 10,3 и 8,7 месяцев для РПА классов I, II, и III, соответственно. Результаты интерпретировались как повышение выживаемости при добавлении РХ по сравнению с ОВГМ в качестве монотерапии [40]. Таким образом, сочетание методик тотального и локального облучения позволяло добиться лучших показателей выживаемости и локального контроля.

Таким образом, стандартное лечение метастазов рака в головной мозг включает нейрохирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. При этом сочетание этих методик и комбинации способов лучевого воздействия обеспечивает наилучшие результаты лечения. Появление новых таргетных препаратов и стереотаксической радиохирургии существенно улучшает прогноз заболевания, который в свою очередь определяется классом рекурсивного парциального анализа.

 

Рецензенты:

Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;

Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач отделения гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону.