Рост опухоли происходит вследствие удвоения клеток ее паренхимы в процессе митоза. Считается, что когда количество клеток паренхимы достигает 1012, пациент погибает, такое количество клеток не совместимо с жизнедеятельностью человека [4]. Продолжительность жизни больного при диссеминированном раке определяется прежде всего тем промежутком времени, за который вторичные опухолевые очаги достигнут критической массы. Это зависит от скорости роста рецидивных и метастатических опухолей.
Известно, что в опухоли одновременно с увеличением числа клеток в процессе их деления идут процессы убыли клеток вследствие их некроза и апоптоза (фактор клеточных потерь - ФКП) [1]. Клетки опухоли неоднородны по своим пролиферативным возможностям. Как уже было указано выше, наиболее пролиферативно активные клетки находятся на периферии опухоли. Ближе к центру опухолевого очага сосредоточены в основном клетки в состоянии пролиферативного покоя. На каждые 100 вновь образовавшихся клеток в процессе митоза в опухолях в среднем приходится 98-99 гибнущих опухолевых клеток [4]. Оставшихся 1-2 % опухолевых клеток достаточно для того, чтобы сдвинуть баланс кинетических процессов в сторону роста опухоли.
Таким образом, скорость роста опухоли определяется соотношением доли клеток в состоянии митоза и фактором клеточных потерь (ФКП) [5]. Рост опухоли обеспечен при ФКП меньше 100 %. При ФКП более 100 % наступает регрессия опухоли. В основе роста опухоли лежит удвоение ее клеток. Это определяет экспоненциальный характер кривой роста опухоли. Этот факт определил то, что в качестве параметров скорости роста опухоли мы выбрали время ее удвоения (ВУО). Чем меньше время удвоения опухоли, тем быстрее ее рост.
Цель настоящего исследования: сравнить кинетические свойства рецидивов и метастазов ЗНО различных видов.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
- Морфометрическое исследование рецидивных и метастатических опухолей различных локализаций. Определение в паренхимах этих опухолей доли клеток в состоянии митоза и пролиферативного покоя.
- Построение математической модели опухолевого роста, учитывающей изложенные выше теоретические выкладки.
- На основании разработанной математической модели изучение и сравнительный анализ кинетики роста исследуемых опухолей.
Всего на базе Нижегородского областного онкологического диспансера в период с 2009 по 2012 г. нами было обследовано 130 пациентов с рецидивными и метастатическими опухолями 5 локализаций: сарком мягких тканей (СМТ), колоректального рака (КРР), меланом кожи, рака молочной железы (РМЖ) и плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ). Информация о количественном соотношении больных в разных группах приведена в таблице 1. Каждому из исследуемых пациентов удалялись рецидивные или метастатические очаги (при технической невозможности или нецелесообразности их удаления бралась биопсия из нескольких участков очагов (преимущественно из их периферических отделов)).
Таблица 1
Распределение клинических наблюдений по локализациям первичных очагов и типу вторичных поражений
Локальный рецидив |
Отдаленные и регионарные метастазы |
|
Саркомы мягких тканей |
30 |
5 |
Колоректальный рак |
17 |
19 |
Меланомы |
8 |
19 |
Рак молочной железы |
14 |
28 |
Плоскоклеточный рак головы и шеи |
6 |
6 |
Всего |
75 |
55 |
Проводилось морфометрическое исследование полученных гистологических препаратов. Определялись следующие структурные параметры опухолей: доля клеток паренхимы в состоянии митоза, доля клеток в интерфазе, доля клеток в состоянии пролиферативного покоя. Также определялись те доли объема, которые занимают в опухоли строма и некрозы.
Нами совместно с сотрудниками кафедры математики Нижегородского университета имени Н.И. Лобачевского разработана математическая модель опухолевого роста. На базе разработанной модели с использованием языка программирования С++ создана компьютерная программа, позволяющая на основании данных морфометрии, а также таких клинических данных, как размер опухолевого очага и давность его роста, рассчитать время удвоения опухоли (ВУО) и ФКП для каждого клинического случая.
Результаты вычислений представлены в таблице 2. Из таблицы 2 видно, что наибольшей скоростью роста обладают СМТ и меланомы кожи. Это обусловлено, по нашему мнению, прежде всего низкими клеточными потерями. Наименьшей скоростью роста обладают рак молочной железы и колоректальный рак. Митотическая активность этих опухолей оценивается как умеренная, а клеточные потери сравнительно высокие.
Таблица 2
Сопоставление кинетических параметров опухолей различных локализаций
СМТ |
КРР |
Меланомы |
РМЖ |
ПРГШ |
||||||
МАО |
3,56%±0,46% |
7,32%± 0,93% |
9,42%± 1,23% |
5,90%±0,62% |
5,88%±0,88% |
|||||
ФКП |
90,35%±2,40% |
94,38%±2,63% |
89,99%±4,20% |
96,21%±0,92% |
93,64%±1,88% |
|||||
ВУО (сутки) |
12,88±2,02 |
33,04±5,48 |
18,42±7,38 |
29,37±6,66 |
15,71±4,85 |
|||||
Рецидивы |
Метастазы |
Рецидивы |
Метастазы |
Рецидивы |
Метастазы |
Рецидивы |
Метастазы |
Рецидивы |
Метастазы |
|
МАО |
3,25%± 0,50% |
5,44%± 0,83% |
7,05%± 0,88% |
7,59%± 1,66% |
8,83%± 1,58% |
9,85%± 1,83% |
6,02%± 0,74% |
5,79%± 1,03% |
4,81%± 1,10% |
6,96%± 1,31% |
ФКП |
89,1%± 2,73% |
98,04%±0,89% |
97,74%±0,62% |
91,02%±5,17% |
83,34%±9,28% |
94,84%±2,35% |
96,82%±0,92% |
95,60%±1,61% |
91,91%±3,45% |
95,36%±1,56% |
ВУО (сутки) |
11,59± 2,07 |
20,61± 6,29 |
28,81± 5,85 |
37,27± 9,36 |
6,93± 3,48 |
26,78± 12,10 |
27,06± 8,62 |
31,67± 10,45 |
17,06± 8,51 |
14,37± 5,51 |
В целом, пролиферативный потенциал метастатических опухолей выше, чем у рецидивных, на 0,5 %-2 %. Исключение составляет только рак молочной железы. При этой патологии МАО рецидивов (6,02 %±0,74 %) и метастазов (5,79 %±1,03 %) практически одинакова.
ФКП достигает максимальных значений при раке молочной железы (ФКП 96,21 %±0,92 %). Минимальные клеточные потери в среднем во вторичных очагах сарком мягких тканей (90,35 %±2,40 %) и меланомах (89,99 %±4,20 %). В рецидивных очагах сарком мягких тканей, плоскоклеточного рака головы и шеи, а также меланом средний ФКП значительно ниже, чем аналогичный показатель в метастазах этих локализаций. При раке молочной железы наблюдается обратная тенденция.
Наибольшей скоростью роста обладают рецидивные и метастатические саркомы мягких тканей (среднее ВУО 12,88±2,02 суток). Умеренная скорость роста, в целом, характерна для вторичных очагов колоректального рака (среднее ВУО 33,04±5,48 суток) и рака молочной железы (среднее ВУО 29,37±6,66 суток). Средняя скорость роста вторичных очагов ПРГШ и метастатических очагов меланомы занимают промежуточные позиции.
Как правило, рецидивные очаги растут быстрее метастатических очагов. В максимальной степени это различие выражено для меланом (рецидивные очаги этого вида опухоли в среднем растут в 3,86 раза быстрее метастатических) и СМТ (различие между средней скорости роста рецидивных и метастатических очагов в 1,77 раза). Клиническим подтверждением того, что рецидивы ЗНО, обладая более быстрым ростом по сравнению с метастатическим процессом, определяют более агрессивное развитие и более неблагоприятный прогноз онкологического заболевания, являются более низкие показатели выживаемости больных с локальными рецидивами ЗНО по сравнению с метастазами. Средняя продолжительность жизни больных с рецидивными опухолями в нашем исследовании составила 12,03±1,38 месяца, с метастатическим 17,95±2,00 месяца. Медиана выживаемости больных с рецидивными ЗНО составила 8 месяцев, а с метастатическими ЗНО 13,5 месяцев.
Можно сделать следующие выводы из проделанного исследования: несмотря на то, что митотическая активность метастатических опухолей в среднем выше митотической активности рецидивных опухолей, в целом рецидивы растут быстрее метастазов, что обуславливает более неблагоприятный клинический прогноз при развитии локального рецидива. Механизм этого явления, согласно нашей модели - более низкие показатели ФКП при рецидивных опухолях, которые в значительной степени компенсируют их низкую митотическую активность. Этот факт объясняется еще и описанным выше явлением роста рецидивных очагов из пролиферативно активных клеток периферии опухолевого очага.
Рецензенты:
Базаев А.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой Общей хирургии, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород;
Кузнецов С.С., д.м.н., профессор кафедры Патологической анатомии, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород.