В структуре аллергических заболеваний особое место занимает атопический дерматит, поскольку он: является одним из наиболее частых и ранних проявлений аллергии; часто трансформируется в другие формы аллергии; существенно снижает качество жизни детей независимо от возраста; требует длительного и этапного лечения и реабилитации [1; 2; 9]. Лечение атопического дерматита (АД) у детей в современных условиях проводится с учетом принципов доказательной медицины [3; 4; 6]. Задачами терапии АД является уменьшение симптомов заболевания путем адекватного, раннего и безопасного лечения больных, предотвращения рецидивов, а следовательно, осуществления контроля над болезнью, прерывания возрастной эволюции кожных элементов и прекращения «атопического марша» [5; 9]. Лечение должно быть комплексным и учитывать все звенья патогенеза заболевания в каждом конкретном случае [3; 4; 6]. В основе современных направлений коррекции дисфункции иммунной системы, которые наблюдаются при АД, лежат механизмы пероральной иммунологической толерантности (oral tolerance), которые вызывают развитие состояния активной иммунологической ареактивности к антигену, с которым организм ранее контактировал при энтеральном пути его введения [7-9]. Оральная толерантность возникает уже после первого контакта антигена с кишечник-ассоциированной лимфоидной тканью (GALT-gut-associated lymphoid tissue) [9]. Антигены непосредственно взаимодействуют с GALT или влияют на иммунную систему после абсорбции, вызывая индукцию (стимулирование) десенсибилизации и формирования толерантности (устойчивости) к аллергенам [7-9]. Практика данной иммунотерапии заключается в том, что пациент постепенно и постоянно подвергается воздействию аллергена до тех пор, пока иммунная система станет способной толерировать (терпеть) действие этого вещества [7]. Разработано принципиально новое направление патогенетической терапии иммунозависимой патологии, основанное на использовании органопрепаратов на основе структурных белков животного происхождения [8]. Важной особенностью органопрепаратов, что существенно отличает их от других средств, является эффект гомологичности, суть которого заключается в повышении тропности полученной биомолекулярной субстанции к гомологичным органам и тканям человека: накопление и, соответственно, проявление фармакологических эффектов именно в тех органах и тканях, из которых препарат был получен [7; 8].
Изменение концентрации субпопуляций лимфоцитов, цитокинов в сыворотке крови может быть свидетельством развития или завершения воспалительных процессов и характеризует направление иммунного ответа. Поэтому активность иммунной системы можно оценивать по уровню субпопуляций лимфоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками [2; 9].
Целью исследования было изучение эффективности комплексного лечения детей с атопическим дерматитом с использованием оральной толеративной терапии препаратом «Ксенодерм» на основании динамики клинического течения, показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового статуса.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 144 ребенка, больных атопическим дерматитом: 48 детей (33,3%) - в возрасте 1-3 года, 48 (33,3%) - в возрасте от 4 до 6 лет, 48 (33,3%) - в возрасте от 7 до 12 лет. Детей каждой возрастной группы разделили с помощью метода рандомизированного стратифицированного распределения на две подгруппы, отличавшиеся комплексом лечения, которое в дальнейшем им назначали. Детей первой подгруппы лечили с помощью терапии в соответствии с Протоколом диагностики и лечения детей с атопическим дерматитом [4]. Объем лечебных мероприятий при атопическом дерматите определялся индивидуально в каждом конкретном случае и зависел от особенностей клинического течения и его тяжести [3; 4; 9]. Все пациенты на момент обострения АД находились на стационарном лечении, которое проводилось в соответствии с приказом МЗ Украины от 27.12.2005 № 767 и утвержденным Протоколом диагностики и лечения детей с атопическим дерматитом [4].
С целью пероральной толеративной терапии детям второй подгруппы назначался органопрепарат на основе измельченного субстрата криолиофилизированной ксенокожи свиньи «Ксенодерм», таблетки по 0,5 г действующего вещества, в химический состав которого входят аминокислоты, макро- и микроэлементы, органический азот, биологически активные соединения. «Ксенодерм» назначали из расчета 34,1 мг на 1 кг массы тела в сутки в 2-3 приема перед едой, запивая водой, в течение 30 дней. Для оценки влияния толеративной терапии на клиническое течение АД у детей проведен анализ клинических и лабораторных показателей в зависимости от проводимого лечения. Были использованы иммунологические методы исследования с определением уровня субпопуляций лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD72, содержания IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 (цитокиновый статус), IgE в сыворотке крови [2; 9]. Тщательно изучали у детей, находившихся под наблюдением, динамику основных «больших» и «малых» симптомов заболевания, площади поражения кожи, объективных и субъективных признаков заболевания [1; 2; 4; 9]. С целью клинической оценки использовалась международная балльная система оценки тяжести атопического дерматита - шкала SCORAD (Severity scoring of atopic dermatitis) [10]. Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью стандартных алгоритмов вариационной статистики, для расчетов использовалась компьютерная программа Excel (Microsoft Office, USA) и Statistica 6.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты наблюдения за клинической эффективностью обеих схем лечения показали лучшие результаты у детей второй подгруппы в каждой возрастной группе, которые получали, кроме базисной терапии, препарат «Ксенодерм».
В первую очередь это отражалось на динамике клинической симптоматики заболевания. Под влиянием обеих схем лечения отмечались положительные изменения со стороны субъективных показателей: улучшение самочувствия больных, уменьшался зуд, нормализовался сон. Однако у пациентов, которые получали комплексную терапию с применением толеративной терапии, наблюдалась более быстрая, на 2-4 дня, положительная динамика, чем у больных, получавших стандартное лечение. У пациентов второй подгруппы на 3-4-й день лечения существенно уменьшалась интенсивность зуда, а на момент повторного обследования практически у всех больных данный симптом отсутствовал, в то время как у детей первых подгрупп интенсивность зуда уменьшалась на 4-6-й день, а на момент повторного обследования у 12,5% пациентов сохранялся этот симптом. Регресс кожных проявлений зависел от морфологического варианта АД. У пациентов, у которых преобладали экссудативные изменения со стороны кожи, наблюдалось уменьшение отека, подсыхание эрозивных поверхностей, образование корочек с последующей эпителизацией. В случае эритематозно-сквамозного варианта наблюдали постепенное уменьшение эритемы и инфильтрации, эпителизацию трещин, исчезновение папул, усиление мелкопластинчатого шелушения на пораженных участках кожи. Наиболее медленно проходили изменения со стороны лихенификаций: удерживались лихеноидные изменения в подколенных и локтевых ямках, на шее, периорбитальных, периоральных участках. К концу лечения наблюдалось уменьшение расчесов, сглаживание кожного рисунка, кожа становилась мягкой. У детей с АД, получавших стандартное лечение, площадь пораженной кожи в течение двух недель сократилась в 1,78 раза, в то время как у пациентов второй подгруппы этот показатель составлял 2,20. Однако лучший эффект от комплексной терапии с применением усовершенствованной схемы наблюдался через 4 недели лечения. Результаты наблюдений показали уменьшение площади поражения кожи у детей первой подгруппы в 1,83 раза (р <0,05), а у детей второй подгруппы - в 3,43 раза (р <0,05).
Проведенное лечение приводило к существенному улучшению обоих звеньев иммунитета: клеточного и гуморального. В то же время полученные результаты имели свои возрастные особенности. Так, у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет не отмечалось существенных изменений со стороны содержания CD3 клеток под влиянием обеих схем лечения, в то время как содержание CD4 уменьшалось под влиянием усовершенствованного лечения (p<0,05) и имело тенденцию к уменьшению у детей, получавших терапию по протоколу лечения АД (p³0,05). Заметные изменения под влиянием лечения наблюдались со стороны CD8 клеток: обе схемы лечения вызвали положительную динамику данного показателя, однако лучшие результаты были отмечены у детей, получавших комплекс терапии с применением «Ксенодерма» (р1<0,05, р2<0,001). У больных с АД, получавших лечение по протоколу, не отмечалось к моменту повторного обследования нормализации иммунорегуляторного индекса (p>0,05), в то время как у детей, получавших в комплексе лечения пероральную толеративную терапию, этот показатель нормализовался (р<0,001). Позитивные изменения в динамике лечения наблюдались во второй подгруппе детей и со стороны CD22 клеток (р<0,001), в то время как у детей первой подгруппы отмечали только тенденцию к повышению содержания этих клеток в крови больных (p³0,05). Аналогичные закономерности обнаружены и со стороны гуморального иммунитета. Так, если у детей первой подгруппы наблюдалась тенденция к улучшению показателей иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке крови, то у детей, получавших комплексную терапию с включением «Ксенодерма», отмечали их нормализацию. Высокая эффективность усовершенствованного комплекса терапии получена и в отношении содержания IgE, иммунных комплексов и криоглобулинов, которые в данной группе детей уменьшились после 2-недельного лечения более чем в 2 раза (р1,2,3<0,001), в то время как у детей первой подгруппы эти показатели уменьшились в 1,4 раза (р1,2,3<0,05).
Содержание Т-хелперов (CD4 клеток) у детей в возрасте от 4 до 12 лет под влиянием лечения существенно не менялось. Все виды лечения вызвали увеличение содержания в сыворотке крови естественных цитотоксических супрессорных Т-лимфоцитов (CD8). Динамика показателей клеточного иммунитета проявлялась нормализацией естественных цитотоксических супрессорных Т-лимфоцитов (CD8). Их количество у детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет возрастала на фоне стандартного лечения в 1,44 раза (p<0,05), в то время как комплексное лечение с включением «Ксенодерма» увеличивало содержание Т-лимфоцитов CD8 в 1,74 раза (p<0,001). Аналогичным образом происходила активация В-клеточного звена иммунитета. Так, предложенное лечение вызвало нормализацию пре-В-лимфоцитов, содержание CD22 клеток в сыворотке крови больных после лечения существенно не отличалось от такового у здоровых детей: содержание CD22 на фоне стандартного лечения у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет выросло в 1,1 раза (p>0,05); при назначении комплексной терапии с применением «Ксенодерма» - в 1,6 раза (p<0,001), у детей в возрасте 4-12 лет - соответственно в 1,1 (p>0,05) и в 1,5 раза (p<0,001). Предложенные схемы лечения вызвали улучшение показателей CD72 в обеих группах детей. Но если в первой возрастной группе наблюдалась только тенденция к уменьшению этого показателя (p³0,05), то у пациентов второй возрастной группы (4-12 лет) на фоне усовершенствованного лечения «Ксенодермом» отмечали уменьшение содержания CD72 в 1,53 раза (p<0,001). Рядом с нормализацией клеточного звена иммунитета происходили изменения со стороны гуморального звена. Так, у всех детей на фоне лечения наблюдалось снижение уровня IgG, IgА и IgМ в сыворотке крови. Существенные изменения наблюдались со стороны IgE. Так, его содержание в сыворотке крови под влиянием рекомендованной протоколом терапии у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет уменьшалось в 1,91 раза (p<0,001), а у больных, получавших дополнительно «Ксенодерм» - в 2,37 раза (p<0,001). У детей в возрасте от 4 до 12 лет это уменьшение было, соответственно, в 2,27 раза (p<0,001) и в 2,89 раза (p<0,001). Анализ содержания IgE в сыворотке крови больных АД показал гиперглобулинемию, что коррелировало со степенью тяжести клинического течения заболевания. При исследовании цитокинового статуса обнаружено уменьшение IL-2, увеличение IL-4, IL-6, IL-10 на стадии максимальной выраженности клинических проявлений атопического дерматита, а также с заметной тенденцией к нормализации показателей под влиянием предлагаемой терапии.
Выводы
1. Изменения концентрации субпопуляций лимфоцитов, цитокинов в сыворотке крови может быть свидетельством развития или завершения воспалительных процессов и характеризует направление иммунного ответа. Поэтому активность иммунной системы можно оценивать по уровню субпопуляций лимфоцитов, про- или противовоспалительных цитокинов, которые продуцируются иммунокомпетентными клетками.
2. На стадии максимальной выраженности клинических проявлений атопического дерматита у детей, по данным результатов иммунологических обследований, отмечаются заметные изменения со стороны клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса. Обнаружено уменьшение относительного и абсолютного количества общих Т-лимфоцитов CD3, увеличение содержания CD3-клеток за счет Т-хелперов CD4, уменьшение относительного содержания Т-супрессоров CD8, наблюдалось увеличение количества В-лимфоцитов CD22, а также увеличение CD72, уменьшение IL-2, увеличение IL-4, IL-6, IL-10 на стадии максимальной выраженности клинических проявлений атопического дерматита, а также с заметной тенденцией к нормализации показателей под влиянием предлагаемой терапии.
3. Органопрепарат на основе измельченного субстрата криолиофилизованной ксенокожи свиньи «Ксенодерм», проявляя иммуномодулирующее влияние на клеточное и гуморальное звенья иммунитета, цитокиновый статус, индуцирует иммунологическую толерантность, что сопровождается положительной динамикой клинической симптоматики с уменьшением площади пораженной кожи, субъективных и обьективных симптомов заболевания.
Рецензенты:Боярчук О.Р., д.м.н., профессор, профессор кафедры детских болезней, Государственное высшее учебное заведение «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины», г. Тернополь;
Господарский И.Я., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общего ухода за больными, Государственное высшее учебное заведение «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины», г. Тернополь.