Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

THE PATHOMORPHOLOGICAL CHANGES IN THE LIVER OF PATIENTS WHO DEAD FROM HIV/TB CO-INFECTION

Bykhalov L.S. 1
1 Volgograd State Medical University
The pathological characterization of specific and nonspecific changes in the liver of patients with tuberculosis in HIV infection was given. Morphologically identified specific tuberculous changes in 30% of cases, which was characterized by miliary dissimination in the capsule and / or in the parenchyma as millet diffuse tubercles, detect multiple epithelioid cell granulomas formed without caseous necrosis with macrophage component, involving giant cells Pirogov-Langhans. Various types of degenerative changes of hepatocytes was detected in 100% of cases, not rarely had a mixed character, combined with focal necrotic changes with different severity of fibrosis of the portal tracts in 38%, and there has been the development of productive vasculitis, microabscesses in the liver in 16% of cases.
pathomophology of liver
tuberculosis
HIV infection

Актуальность работы обусловлена существенной распространенностью инфекции ВИЧ, которая до настоящего времени не излечима и является причиной летального исхода уже более 2,5 млн. человек. Танатогенез обусловлен поражением иммунной системы с её угнетением, что в свою очередь приводит к СПИД - ассоциированным заболеваниям, до 70% из них это туберкулёз [1,4]. Ко-инфекция ВИЧ/туберкулёз (ВИЧ/ТБ) большей своей частью принадлежит социально дезадаптивным слоям населения РФ и в т.ч. Волгоградской области [2,3,8]. В работах различных ученых описаны причины, приводящие к прогрессированию иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных, факторы риска развития и генерализации туберкулёза, которые связаны с девиантными видами поведения, характеризующимися злоупотреблением алкоголя, введением наркотических средств, нарушением режимов химиотерапии и профилактики, с не регулярным приемом химиопрепаратов [2,3,6]. Воздействия вышеуказанных факторов в значительной мере влияют на патоморфологические изменения в различных органах. Важную роль принято отводить печени, так как она выполняет множество функций обмена, ответственна за метаболизм эндогенных веществ и поступающих из вне ксенобиотиков, включая алкоголь, наркотики, лекарственные вещества [10,11,12]. Несмотря на большое количество работ посвященных патологии печени, патоморфологические вопросы при ко-инфекции ВИЧ/ТБ остаются малоизученными.

Цель исследования на аутопсийном материале умерших лиц охарактеризовать патоморфологические изменения в печени при ко-инфекции ВИЧ/ТБ.

Методика исследования. Проведено стандартное гистологическое исследование архивного и самостоятельно изъятого при вскрытиях аутопсийного материала на базе патологоанатомических отделений ГУЗ ВОПАБ, полученного от больных, проживавших на территории Волгограда и Волгоградской области, с подтвержденными лабораторно диагнозами ВИЧ-инфекции и туберкулёза с 2004 по 2014 гг (n=312). С данными аутопсий были сопоставлены и изучены медицинские документы умерших лиц наблюдавшихся в ГУЗ «Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» и ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер» г. Волгоград за период с 2004 по 2014 гг. В 58 % (n=180) у умерших больных было выявлено прижизненное носительство НВV и HCV, что послужило исключением данной группы аутопсийного материала из исследования. Критерием включения в группу исследования были случаи сочетанной «чистой» ко-инфекции ВИЧ/ТБ (n=132). Использовали клинико-иммунологические характеристики умерших больных (СD 4+, СD 8+ с соотношением клеточного индекса СD 4/ СD 8) и вирусологического показателя (вирусная нагрузка (ВН) количество копий РНК ВИЧ в миллилитре) полученных методом проточной цитометрии при последнем анализе прижизненно, а также данные о приверженности к терапии антиретровирусной (АРВТ, ВААРТ) и противотуберкулёзной (ПТП).

Результаты исследования и их обсуждение. В изучаемом материале (n=132) патоморфологические изменения в печени наблюдались в 100% случаев. Печень в большинстве случаев была резко увеличена, полнокровна, средняя масса составила (медиана) 4083 гр. Между диафрагмой и поверхностью печени нередко обнаруживались спайки. Печень часто имела глинистую консистенцию, желто-коричневый цвет, нижний край, как правило, был закруглен, в некоторых случаях наблюдали мелкую бугристость капсулы. Поражение печени в ряде случаев носило специфический туберкулёзный характер в 30 % случаях (n=39). Наблюдалась милиарная диссеминация капсулы и/или паренхимы в виде просовидных диффузных высыпаний серо-желтого цвета, которые находились под капсулой, что сочеталось с участками мускатного вида, которые располагались в виде мозаики. В паренхиме обнаруживались очаги диссеминации со сглаженностью рисунка органа на разрезе. Микроскопически обнаруживались множественные эпителиоидно-клеточные формирующиеся гранулемы часто без казеозного некроза с макрофагальным компонентом, с участием гигантских клеток Пирогова-Лангханса, со слабо выраженной перифокальной лимфоидной инфильтрацией и умеренной экссудативной реакцией (Рис.1). Количество макрофагов и клеток Пирогова-Лангханса зависело от выраженности иммунной депрессии, с исчезновением последних в воспалительном инфильтрате. Такие специфические воспалительные изменения чаще выявлялись у лиц, которые отказывались или нарушали режимы приема АРВТ и ПТП, умерших от милиарных форм туберкулёза с множественными локализациями и/или диссеминированными процессами в легких с одной уточнённой локализацией в печени на фоне иммунной анергии с резким снижением CD 4+ лимфоцитов медиана составила 51,8 клеток/мкл, медиана количества CD 8+ лимфоцитов – 598,1 клеток/мкл, медиана иммунорегуляторного индекса – 0,09, и высокой вирусной нагрузкой, уровень ВН по медиане составил 308545 РНК HIV кл/мл. Хотелось бы отметить, что параметры, характеризующие иммунный статус были выше у умерших лиц со специфическим поражением печени, которые принимали АРВТ в сочетании с ПТП: CD 4+ медиана составила 96,4 клеток/мкл, медиана количества CD 8+ лимфоцитов – 492,4 клеток/мкл, медиана иммунорегуляторного индекса – 0,20, а также наблюдалась более низкая вирусная нагрузка от 68000 до неопределяемой. Явления микроциркуляторных расстройств в виде венозного полнокровия с расширением центральных вен и синусоидных капилляров обнаруживались в 71% случаев (n=93). Также на структурном уровне можно отметить расширение перисинусоидальных пространств Диссе вследствие отека и диапедеза эритроцитов, там же обнаруживались гипертрофированные клетки Купфера, количество которых было снижено, что возможно связано с иммунодефицитом. Кроме того, наблюдались явления внутрипеченочного холестаза с признаками обструкции жёлчных ходов и формирования «жёлчных озёр» с фиброзом. Дистрофические изменения гепатоцитов выявлялись в 100% случаев (Рис. 2.). Картина жировой дистрофии гепатоцитов выявлялась в 78% случаев (n=103), что на светооптическом уровне при окраске гематоксилином и эозином проявлялось в виде множества пустот различных размеров в гепатоцитах со смещением ядра/ядер на периферию в некоторых случаях с необратимыми процессами в виде некрозов гепатоцитов, нередко такие изменения сочетались с фиброзом портальных трактов различной выраженности в 38% случаев (n=50), с их инфильтрацией мононуклеарами и перестройкой с нарушением дольковой архитектоники. Инфильтративные изменения были наиболее выражены по ходу септ, но также имел место их выход за пределы соединительной ткани. В нескольких случаях в гепатоцитах обнаруживали гиалиново-капельную дистрофию, включения в виде телец Маллори, с наличием пограничных некрозов и большого количества плазматических клеток. Гидропическая дистрофия гепатоцитов обнаруживалась в 49% случаев (n=65), участки пораженного органа располагались мозаикой в виде очагов, клетки печени были гипертрофированы, отечны, в их цитоплазме выявлялись вакуоли, ядро/ядра, как правило, смещались на периферию, не редко наблюдали изменения в виде кариопикноза и кариолизиса с образованием «пустой» цитоплазмы, как признак тотального колликвационного некроза. Кроме того, в наблюдения попали 16% случаев (n=21) с формирующимися микроабсцессами, которые характеризовались участками фибриноидного набухания стенок артериол, пролиферацией эндотелия, нейтрофильной инфильтрацией и фибриноидными некрозами, которые в 100% случаев обнаружены у инъекционных наркопотребителей, выявлялись очаги резко выраженной гиперплазии и атипии эпителия междольклвых желчных протоков и холангиол с признаками внутридолькового холестаза в 1% случаев (n=1).

Неспецифические изменения характеризовались также наличием мононуклеарных агрегатов в части портальных трактов, разрушением перипортальной пластинки, выявлением отдельных некровоспалительных фокусов в дольках в виде умеренно выраженных ступенчатых некрозов, захватывающих менее чем 50% периметра большинства портальных трактов.

Рис.1. Эпителиодно-клеточная гранулема с казезным некрозом и клетками Пирогова-Лангханса. Небольшое количество малых лимфоцитов. Дистрофия гепатоцитов. Больной Л., 27 лет, ВИЧ/ТБ
Окр. Гематоксилин-эозин. Ув. х 100.

Рис. 2. Выраженный фиброз портальных трактов с лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Дистрофия гепатоцитов. Больной Ц., 23 года (героиновая) зависимость.
Окр. Гематоксилин-эозин. Ув. х 100.

Таким образом, морфологическая картина повреждений печени при ко-инфекции ВИЧ/ТБ характеризовалась специфическими туберкулёзными гранулематозными реакциями в 30% с макрофагальным компонентом с единичными или без клеток Пирогова – Лангханса, редко с формированием казеозного некроза. Причина таких изменений гематогенная диссеминация микобактерий туберкулёза при отсутствии адекватной Т-клеточной иммунной защиты в результате цитотоксического действия ВИЧ на СD 4+ Т-лимфоциты (медиана ВН составила 308545 РНК HIVкл/мл), а также в результате дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, влияющих на макрофагальную активность через Th-1 и Th-2 лимфоциты с активацией апоптоза [5]. ВИЧ, блокирует экспрессию ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, что обуславливает угнетение клеточного иммунного ответа на МБТ, кроме того, необходимо учитывать роль макрофагов, которые не подвержены цитопатическим эффектам ВИЧ, но являются резервуаром, как вируса, так и микобактерий туберкулёза, обеспечивая доступ возбудителей через кровяные и тканевые барьеры, что, возможно, провоцирует генерализацию туберкулёза экстрапульмонарно гематогенным путем [5,9]. Различные виды дистрофических изменений гепатоцитов выявлялись в 100% случаев, не редко имели смешанный характер, сочетались с очаговыми некротическими изменениями, с различным по выраженности фиброзом портальных трактов в 38% вплоть до цирроза. Отмечалось развитие продуктивных васкулитов на фоне нарушений кровообращения и дистрофических изменений в эндотелии сосудов в виде фибриноидного набухания стенок артериол, которое заканчивалось фибриноидным некрозом и образованием микроабсцессов в печени в 16% случаев. По-видимому, выше указанные неспецифические изменения могут быть связаны с различными токсическими воздействиями на клетки печени и сосуды, с нарушениями обмена веществ, которые клинически сопровождались повышением в крови уровней триглицеридов, холестерина и глюкозы с развитием липодистрофии у ВИЧ-инфицированных на поздних стадиях при наркотической зависимости [7,11,12,13]. Факторами риска повреждения печени считается хронический приём психоактивных веществ, в том числе алкоголя [11,12]. В нашем исследовании четко прослеживается роль алкоголя в повреждении печени, включая в себя стадийный процесс: стеатоз, гепатит, цирроз, что морфологически подтверждается наличием баллонной и жировой дистрофией с центролобулярными некрозами, нарушениями микроциркуляции, воспалительной реакцией с нейтрофильной инфильтрацией, фиброзом портальных трактов различной выраженности и отложениями алкогольного гиалина – телец Маллори [10]. Кроме того, токсическое действие на печень характерно для большинства ВААРТ и ПТП [13]. Гепатоксическое действие обусловлено прямыми токсическими эффектами препаратов, иммуноаллергическими и дисметаболическими реакциями. Кроме того, выделяют идиосинкразические гепатопатии, которые развиваются только у «восприимчивых» пациентов, а также в результате воздействия факторов окружающей среды. Механизмы таких воздействий связаны с метаболизмом ферментов детоксикации ксенобиотиков[12]. Суперсемейства цитохрома - P450, могут трансформироваться в токсические формы, например, N-ацетил-p-бензоквинонеимин под воздействием алкоголя, а также ферменты N-ацетил трансферазы - NAT2 с их генным полиморфизмом в результате мутаций у разных больных могут приводить к повреждению клеточных структур гепатоцитов в результате снижения скорости ацетилирования в организме с задержкой элиминации лекарственных веществ [12]. ПТП проявляют выраженную гепатотоксичность. Изониазид, препарат I ряда и назначается при ВИЧ/ТБ ко-инфекции, даже в случаях с широкой лекарственной устойчивостью, в первые месяцы лечения острый гепатоцеллюлярный некроз обнаруживается у 20% больных туберкулёзом, а длительное применение ПТП без гепатопротективной поддержки может привести к циррозу печени [11]. В диссертационной работе Меркулова С. А. «Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулёзом легких: оптимизация лечения и профилактики» установлено, что при развитии лекарственно-индуцированного поражения печени на фоне противотуберкулезной терапии наблюдается стойкий дисбаланс Т-клеточного иммунитета с гипосупрессией CD3, CD4, CD16, с повышением уровня цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 и значимым снижением иммуннорегуляторного индекса, выраженными нарушениями цитокиновой регуляции с достоверной гиперпродукцией ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-6, коррелирующей со степенью выраженности повреждения печени. Похожие, но более выраженные изменения, Т- клеточного звена иммунитета с инверсией клеточного соотношения, обнаружены нами у умерших больных прижизненно, что сопровождалось выше представленными морфологическими изменениями в печени, продемонстрированными на аутопсийном материале при ко-инфекции ВИЧ/ТБ.

Заключение

Таким образом, при исследовании печени лиц, умерших от ВИЧ/ТБ ко-инфекции, морфологически выявлены специфические туберкулёзные изменения в 30% случаев, что характеризовалось милиарной диссеминацией в капсуле и/или в паренхиме в виде просовидных диффузных бугорков. На светооптическом обнаруживались множественные эпителиоидно-клеточные формирующиеся гранулемы без казеозного некроза с макрофагальным компонентом, реже с участием гигантских клеток Пирогова-Лангханса, со слабо выраженной перифокальной лимфоидной инфильтрацией и умеренной экссудативной реакцией. Количество макрофагов и клеток Пирогова-Лангханса в воспалительном фокусе, зависело от выраженности иммунной депрессии, что по лабораторным данным характеризовалось значительным снижением СD 4+ лимфоцитов и СD 8+ клеток с резкой инверсией иммунорегуляторного индекса СD4/СD8 и высокой вирусной нагрузкой. Различные виды дистрофических изменений гепатоцитов выявлялись в 100% случаев, не редко имели смешанный характер, сочетались с очаговыми некротическими изменениями, с различным по выраженности фиброзом портальных трактов в 38%, а также отмечалось развитие продуктивных васкулитов на фоне нарушений кровообращения с фибриноидным некрозом стенок артериол и образованием микроабсцессов в печени в 16% случаев, что обусловлено прижизненными полиэтиологическими факторами: экзогенного характера - хронический прием алкоголя, наркотиков, химиопрепаратов; эндогенного характера нарушение иммунорегуляции с цитокиновой дискордантностью.

Рецензенты:

Ермилов В.В., д.м.н., профессор кафедры судебной медицины Волгоградского Государственного медицинского университета, г. Волгоград;

Смирнов А.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии Волгоградского Государственного медицинского университета, г. Волгоград.