Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

LIVER FUNCTIONAL STATUS OF PACIENTS WITH HEMATOLOGICAL CANCER IN THE LONG-TERM PERIOD AFTER AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION

Minaeva N.V. 1 Svedentsov E.P. 1 Kovtunova M.E. 1 Koryakovtseva T.A. 1 Demyanova V.T. 1 Maksimov O.D. 1
1 Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of FMBA Russia
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов (ГБ) как у взрослых, так и у детей. В периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения. Вопросы, касающиеся функционального состояния печени в отдаленном периоде после окончания ВХТ, в литературе освещены мало. Целью исследования явилось изучение распространенности основных синдромов поражения печени у больных гемобластозами в отдаленный период после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В результате проведенных исследований установлено, что реципиенты аутоТГСК в позднем посттранспланционном периоде имеют признаки нарушения функционального состояния печени, проявлявшиеся синдромами цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Среди больных, имеющих отклонения, преобладают пациенты с предшествующей патологией гепатобилиарной системы. У реципиентов без сопутствующих печеночных расстройств проявления гепатотоксичности минимальны, кратковременны и обратимы.
Autologous transplantation of hematopoietic stem cells (autoHSCT) is one of the most effective methods of patients treatment with various forms of hematological malignancies (HM) in both adults and children. In the period of long term remission, a variety of complications may be revealed in patients, defined as late effects of cancer treatment in oncohematological practice. Matters relating to the functional status of the liver in the long term after the high-dose chemotherapy are given a little attention in the corresponding literature. Aim of the study was to investigate the abundance of the major syndromes of liver disease in patients with hematological malignancies in the long-term period after autologous hematopoietic stem cell transplantation. The studies found that in late post-transplant period recipients of autoHSCT have shown signs of disorder in functional status of the liver, emerging of cytolysis syndrome, cholestasis, hepatocellular insufficiency. Among patients with abnormalities there is predomination of patients with previous pathology of the hepatobiliary system. Recipients without concomitant hepatic disorders show minimal, transient and reversible hepatotoxicity.
high-dose chemotherapy
transplantation of autologous hematopoietic stem cells
long-term post-transplant period
functional status of the liver
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов (ГБ) как у взрослых, так и у детей. В мире ежегодно проводится до 30 000 аутоТГСК. Результативность метода обусловлена интенсификацией режимов химиотерапии, направленных на преодоление лекарственной резистентности, что способствует значительному увеличению бессобытийной и общей выживаемости больных ГБ. Вместе с тем в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения, клинико-морфологическая сущность которых определяется повреждением структуры и функции различных органов и систем. Своевременная диагностика и коррекция подобных осложнений является актуальной проблемой в системе реабилитации данного контингента пациентов [10].

Противоопухолевая терапия, как правило, приводит к возникновению тяжелых гепатотоксических реакций, поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации цитостатиков. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии (ХТ) варьирует от 14,3 до 100 % [4,7,18,20,22]. Подобные колебания обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, а также зависят от критериев и методов выявления ГТ [6].

Предрасполагающими факторами лекарственной ГТ являются: генетически детерминированные индивидуальные особенности метаболизма, пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем, взаимодействие одновременно применяемых лекарств, доза и длительность приема препарата, предшествующая лекарственная терапия. Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии [1,15]. Ведущим механизмом лекарственно-индуцированного повреждения печени является дозозависимое прямое токсическое действие препарата и его метаболитов на гепатоциты, с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией [12]. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют монооксигеназы печени, осуществляющие одновременно активирующую и детоксицирующую функции. Важное место в развитии цитостатического поражения печени занимает активация процессов свободного перекисного окисления липидов, приводящая к снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [6,18,20].

Помимо токсического действия цитостатических препаратов поражению печени способствуют: наличие синдрома эндотоксикоза, развивающегося в результате опухолевой интоксикации; присоединение бактериальных и вирусных инфекций, требующих назначения гепатотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств, лизис опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов; иммуносупрессия, недостаток определенных фармаконутриентов при полном парентеральном питании [6,15,20].

Необходимо остановиться отдельно на роли вирусной инфекции в развитии патологических изменений печени. По данным Т.Ц. Гармаевой [2], частота обнаружения положительных тестов на наличие специфических маркеров вирусов гепатитов В и С у больных с заболеваниями системы крови за время госпитального лечения и наблюдения увеличивается в среднем: относительно инфицирования вирусными гепатитами В (ВГВ) в 3,5 раза и вирусными гепатитами С (ВГС) - в 2,7 раза, коинфицированию - в 7 раз. Несмотря на высокую инфицированность, вирусные гепатиты у гематологических больных в 75 % случаев протекают в субклинической или клинически проявляющейся безжелтушной форме. Наряду с этим серологические маркеры ВГВ и ВГС выявляются у ряда больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии, что обусловлено низкой чувствительностью скринирующих методов обследования, а также глубокой иммуносупрессией в результате воздействия цитостатической терапии. Актуальную проблему для гематологов и инфекционистов представляет вирусная реактивация у инфицированных пациентов. Известно несколько факторов риска, ассоциированных с реактивацией ВГВ вируса, в их числе повышение показателей АЛТ до химиотерапии, высокая вирусная нагрузка (более 3×100 копий/мл) до начала химиотерапии, а также продолжительность цитостатического лечения [19]. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации HBV-инфекции в процессе специфической терапии приближается к 80 %, усугубляя явления гепатотоксичности [2,3,13]. Необходимо отметить, что вопросы профилактики реактивации и лечения вирусных гепатитов у иммунокомпрометированных больных на этапах программной терапии остаются до конца нерешенными и требуют проведения дополнительных исследований [23].

Для оценки поражения печени разработано несколько скрининговых систем. С целью унификации в настоящее время используются критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).

Вопросы, касающиеся функционального состояния печени в отдаленном периоде после окончания ВХТ, в литературе освещены мало. В настоящее время хорошо изучены непосредственные эффекты, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, а отдаленные последствия химиотерапии, в том числе высокодозной, представлены единичными публикациями [9,16]. В связи с этим является актуальным изучение функционального состояния печени у реципиентов аутоГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с гемобластозами. Возраст больных колебался от 16 до 61 года (медиана 39 лет), из них мужчин было 30 (44,1 %), женщин-38 (55,9 %). Все они получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии (ХТ). В качестве предтрансплантационной подготовки применялись миелоаблативные и немиелоаблативные режимы высокодозной ХТ. Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В ранний посттрансплантационный период назначали также антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты. При появлении минимальных признаков гепатотоксичности вводили адеметионин парентерально в лечебной дозировке. Источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) у 9 (13,2 %) больных служил костный мозг, у 59 (86,8 %) - периферическая кровь.

Функциональное состояние печени оценивали перед проведением ВХТ и через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии, считающиеся поздней фазой посттрансплантационного периода. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, проявляющегося повышением АЛТ и АСТ; холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гипербилирубинемией за счет прямой фракции, гиперхолестеринемией; а также печеночно-клеточной недостаточности, выражающейся гипоальбуминемией, гипопротеинемией, изменением уровня МНО. Определение маркеров вирусов гепатита В и С проводили с использованием коммерческих иммуноферментных тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест». В сыворотке крови больных исследовали DNA HBV, DNA CMV и RNA HCV, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением наборов реагентов НПФ «Литех».

Результаты исследования. При обследовании реципиентов аутоТГСК до начала ВХТ маркеры HBV и HCV выявлены у 14 (20,6 %) больных, из них 9 имели хотя бы один серологический маркер вирусной инфекции, 5 пациентам диагноз хронического вирусного гепатита В и/или С был уже установлен к моменту проведения аутоТГСК, коинфицирование гепатитами В и С наблюдалось у 3 (20 %) обследованных. Репликация цитомегаловируса выявлена у 2 (2,9 %) больных. Динамика выявления маркеров вирусных гепатитов и цитомегаловирусной инфекции представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота выявления маркеров вирусов гепатитов В, С и цитомегаловируса у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в процессе проведения высокодозной химиотерапии

Показатели

До начала химиотерапии

n=68

Периоды наблюдения после ВХТ

6 месяцев

12 месяцев

24 месяца

n=57

 

n=49

 

n= 36

 

Маркеры HBV

 

9 (13,2 %)

8 (14,0%)

7 (14,3% )

4 (11,1%)

DNA HBV

5 (7,4%)

5 (8,8%)

4 (8,2%)

2 (5,6%)

анти HCV

2 (2,9%)

5 (8,8%)

6 (12,2% )

5 (13,9%)

RNA HCV

3 (4,4%)

4 (7,01%)

1 (2,04%)

2 (5,6%)

DNA CMV

2 (2,9%)

1 (1,8%)

1 (2,04%)

0 (0%)

ВСЕГО

14 (20,6%)

13 (22,8%)

13 (26,5%)

9 (25%)

В отдаленном посттрансплантационном периоде больные предъявляли многочисленные жалобы. Так, боли и тяжесть в правом подреберье отмечали 22 (38,6 %), снижение аппетита - 8 (11,8 %), горечь во рту - 4 (5,9 %), тошноту - 5 (7,4 %), слабость и повышенную утомляемость - 15 (22,1 %), зуд кожи - 7 (10,3 %) обследованных.

При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием синдромов цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными (χ² = 4,4, р = 0,03 и χ² = 3,6, р = 0,041 соответственно). Среди пациентов, имеющих вышеуказанные отклонения, 80 % составили лица с позитивными маркерами вирусных гепатитов В и С, при этом число больных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты выявления вышеуказанных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепатотоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. У остальных 20 % пациентов на основании анамнестических данных и ультразвукового исследования установлен диагноз хронического калькулезного холецистита. Исследования в динамике после ТГСК показали снижение частоты встречаемости указанных синдромов с течением времени (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде (%)

Синдром

 

До ВХТ

n=68

Периоды наблюдения после ВХТ

6 месяцев

12 месяцев

24 месяцев

n =57

n = 49

n= 36

Цитолиз

3 (4,4%)

10 (17,5%)*

6 (12,2%)

3(8,3%)

Холестаз

3 (4,4%)

9 (15,8%)*

4 (8,2%)

2 (5,6%)

Печеночно-клеточная недостаточность

5 (7,4%)

4 (7,01%)

3(6,1%)

2 (5,6%)

* различия достоверны при сравнении с предыдущим этапом обследования р<0.05.

Реципиентов аутоТГСК разделили на группы: А (исходно с отсутствием маркеров вирусных гепатитов) и В (с наличием позитивных маркеров вирусных гепатитов). Отмечено, что в группе А частота выявления синдрома цитолиза в отдаленном посттрансплантационном периоде не превышала 4,5 %. При этом выраженность гиперферменемии согласно шкале токсичности не превышала 1 степени. Максимальные значения АЛТ и АСТ у этой группы отмечались через 6 мес. после окончания терапии и составили 51±11,2 ед/л и 46,01±5,6 ед/л соответственно, достигая нормальных величин к 9 мес. наблюдения. Уровни трансаминаз статистически не отличались от исходных данных и нормы. Достоверно чаще синдром цитолиза встречался у реципиентов аутоТГСК группы В. Через 6 месяцев его выявляли в 61,5 % случаев (χ²=18,7; р<0,0001) и в 38,6 % (χ²=10,8; р=0,001) через 12 месяцев. До начала ВХТ цитолиз отмечен в 21,4 % случаев (χ²=4,4; р<0,05). Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/АлАТ, N= 1,33±0,42 или 0,91-1,75) находился в пределах от 0,4 до 0,75. Необходимо отметить, что если до начала ВХТ уровни АлАТ и АсАТ у больных группы В не превышали 1-2 ст. по шкале CTC-NCIС, то через 6 месяцев после аутоТГСК 4 степень цитолиза выявлена у 2 (25 %), третья - у 2 (25 %), вторая - у 3 (37,5 %) и первая - у 1 (12,5 %) обследованных. Через 12 месяцев выраженность гиперферментемии не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у 3 (33,3 %) больных. Уровни трансаминаз у реципиентов группы В представлены в таблице 3.

Таблица 3

Уровни трансаминаз у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде, группа В (%)

Показатель

До ВХТ

 

n=14

Периоды наблюдения после ВХТ

6 месяцев

12 месяцев

24 месяца

n= 13

n= 13

n=9

АлАТ (ед./л)

82 [2;152]

333,8 [96;959]*

53 [8;177]

52,5 [26;84]

АсАТ (ед./л)

39,13 [5;73]

186,9 [39;716]

39 [12;167]

41 [10;57]

Примечание: * различия достоверны по сравнению с показателями до ВХТ, р<0.05.

Число реципиентов аутоТГСК, имеющих признаки синдрома холестаза, в группе А по сравнению с исходными данными не возросло, не превышая 4,5 % весь период наблюдения. В группе В до начала ВХТ холестаз выявляли в 14,3 % случаев, через 6 месяцев после окончания химиотерапии отклонения наблюдали у 53,8 % больных, что достоверно выше, чем до ВХТ (χ² = 3,5, р = 0,04). Количество пациентов с признаками холестаза значимо превышало таковое в группе реципиентов аутоТГСК, имеющих позитивные маркеры вирусных гепатитов в течение всего периода наблюдения, так через 12 месяцев изменения выявлялись у 23,1 % и 24 месяца у 22,8 % больных (р <0,05). Уровни билирубина в группе А в отдаленном периоде не отличались от исходных данных и нормы. В группе В показатели билирубинемии через 6 месяцев после окончания терапии были достоверно выше, чем до ВХТ и составили соответственно 23,7 [5,9; 35,8] ммоль/л против 9,4 [7,8; 22,4] ммоль/л и превышали значения билирубина в группе А - 11,8 [4,7; 21,5] ммоль/л ( р<0,05). Уровни ГГТП через 6 и 12 мес. после окончания терапии в группах также достоверно отличались (р<0,05). Так, через 6 месяцев у реципиентов аутоТГСК групп А и В уровни ГГТП составили соответственно 32 [4; 107] ед/л и 105 [20;491] ед/л, а через 12 месяцев - 19,5 [12; 41] ед./л и 80,5 [20; 490] ед./л. Исходные показатели щелочной фосфатазы превышали норму в обеих группах, через 6, 12 и 24 месяцев их уровень оставался повышенным. Статистически значимых отличий содержания общего холестерина до начала ВХТ и отдаленном периоде ни в одной из групп выявлено не было.

Лабораторные признаки печеночно-клеточной недостаточности перед аутоТГСК отмечены в 7,4 % случаев. Уровни МНО в обеих группах не отличались от нормальных и варьировали в пределах 1-1,19. Гипопротеинемия с гипоальбуминемией установлена у 5,6 % пациентов до начала ВХТ и сохранялась на уровне 4,5 % в первые 6 месяцев после окончания химиотерапии в группе А. В группе В количество пациентов с гипоальбуминемией достоверно не увеличилось в отдаленном периоде: до аутоТГСК их доля составила 11,4 %, через 6 месяцев - 15,4 % и 11,1 % - к 24 месяцам наблюдения. Степень гипоальбуминемии статистически не отличалась от исходных показателей и между группами А и В.

Выводы: реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттранспланционном периоде имели признаки нарушения функционального состояния печени, проявлявшиеся синдромами цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Следует отметить, что среди них преобладали больные с предшествующей патологией гепатобилиарной системы. У пациентов без сопутствующих печеночных расстройств проявления гепатотоксичности были минимальны, кратковременны и обратимы. Реципиенты аутоТГСК, особенно имеющие маркеры вирусных гепатитов до трансплантации, в первые полгода посттранспланционного периода нуждаются в ежемесячном клинико-лабораторном контроле функционального состояния печени.

Рецензенты:

Кисличко А.Г., д.м.н., профессор, директор ИПО «Кировской ГМА», г. Киров.

Муратова Н.Г., д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе и последипломному образованию «Кировской ГМА», г. Киров.