Цитокины - большая группа соединений, выступающих в роли молекул-посредников при межклеточной передаче сигналов. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, группа факторов некроза опухолей (ФНО), хемокины, колониестимулирующие факторы (КСФ), трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие. Секретируются они, главным образом, Т-клетками и макрофагами, а также другими типами клеток, включая эпителиальные, остеобласты и фибробласты. Изначально они были открыты как регуляторы иммунных и гемопоэтических клеток. В настоящее время им отводится громадное значение в процессах костного метаболизма, в том числе заметное участие в бактериально-индуцированной потере альвеолярной кости.
При патологии пародонта в его тканях продуцируется избыточное количество провоспалительных цитокинов, среди которых особого внимания заслуживают фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1 бета (ИЛ-1b) [3,18,47]. Считается, что преимущественно эти медиаторы ответственны за резорбцию его твердых и мягких структур [23,37,15].
ФНО-a выделяется из иммунокомпетентных клеток при воспалительном процессе. Играет важную роль в инициализации и координации межклеточных взаимодействий, способствуя развитию ответа иммунной системы на внедрение инфекционного агента. Основным его источником являются активированные макрофаги.
Функции ФНО-a различны и варьируют от участия в процессах воспаления до регуляции апоптоза. ФНО-a стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, простагландинов и лейкотриенов, повышает экспрессию межклеточных и сосудистых молекул адгезии-1 (ICAM-1 и VCAM-1), задействованных в миграции лимфоцитов в патологический очаг, пролиферации фибробластов и синовиоцитов, стимулирует образование матриксных металлопротеиназ (ферментов, разрушающих соединительную ткань) и угнетает синтез их ингибиторов, активирует остеокласты.
ФНО-a рассматривается в качестве основного медиатора, определяющего развитие и прогрессирование воспаления в тканях пародонта. Повышение его содержания в ротовой, зубодесневой жидкостях (ЗДЖ), или в тканях пародонта при его воспалении показано многими исследователями [6,42,50]. Есть данные, что при патологии последнего он может обнаруживаться в зубодесневой жидкости еще до клинически значимых проявлений заболевания и служить, таким образом, в качестве его индикатора [38]. Вероятно, увеличение ФНО-a при воспалительно-деструктивных процессах пародонта носит протективный характер в отношении внедряющейся в его ткани микрофлоры. Известно, что ФНО-a оказывает ингибирующее влияние на рост стафилококков и обладает способностью нейтрализовать бактериальные токсины при грамотрицательных инфекциях [4]. Установлена прямая взаимосвязь между присутствием Porphyromonas gingivalis в ротовой полости лиц с патологией пародонта и экспрессией в его тканях ФНО-a [34]. Однако помимо защитной функции против инвазии микроорганизмов, ФНО-a выполняет также деструктивную роль в отношении тканевых структур. Ему отводятся ключевые позиции в патогенезе воспалительно-индуцированной потери костной ткани при пародонтите [48].
ИЛ-1b - провоспалительный цитокин, которому принадлежит ведущая роль в процессах острого и хронического воспаления как местного, так и системного характера. Секретируется преимущественно макрофагами, а также Т-лимфоцитами, фибробластами и клетками эпителия.
Под влиянием липополисахаридов клеточной стенки пародонтопатогенной микрофлоры происходит стимуляция продукции ИЛ-1b макрофагами. Далее посредством аутокринных механизмов он сам активирует свою выработку.
ИЛ-1b индуцирует продукцию матриксных металлопротеиназ, тормозит синтез их ингибиторов, повышает продукцию RANKL и функциональную активность остеокластов. Также установлено, что ИЛ-1b тормозит миграцию остеобластов [26]. Напротив, угнетение ИЛ-1 сопровождается значительным замедлением «движения» воспалительного инфильтрата в сторону кости и подавлением ее потери [14]. A. Bakker и др. (2009) сообщают, что данный цитокин вызывает апоптоз остеоцитов [7].
Повышенные уровни ИЛ-1b в ЗДЖ и слюне пациентов с ХГП напрямую взаимосвязаны с тяжестью поражений, а также клиническими симптомами заболевания [1,5,40,44]. По мнению ряда авторов, наличие корреляции между концентрацией ИЛ-1b и степенью тяжести воспалительных и деструктивных процессов в пародонте делает данный цитокин ценным диагностическим маркером его патологии [2,39,29].
ФНО-а и ИЛ-1β вовлечены в различные патогенетические звенья деструкции костной ткани: с одной стороны, активируя деятельность остеокластов, с другой - подавляя выживаемость и функциональную активность остеобластов.
В исследованиях in vitro ИЛ-1 и ФНО стимулировали образование остеокластоподобных клеток [16]. Ингибиторы же этих цитокинов в экспериментах на приматах снижали потерю пародонтальной кости и степени прикрепления соединительной ткани [13,14,24].
Установлено, что ИЛ-1 активирует остеокластогенез и резорбцию кости, главным образом, посредством регулирования рецептора активатора лиганда ядерного фактора (RANKL), а ФНО способен индуцировать его как напрямую, так и опосредованно через RANKL [33,46,48]. По данным других авторов, ФНО-а и ИЛ-1β вызывают остеокластогенез в культуре клеток мышей только в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) [28].
При изучении in vitro влияния ФНО-a на пролиферацию культуры остеобластов человека было показано, что в низких дозах он стимулирует ее, при введении же в больших дозах, либо в течение длительного времени - значительно подавляет [19]. Кроме того, ФНО-a тормозит дифференцировку клеток-предшественников остеобластов [22]. L.Gilbert и др. (2002) полагают, что этот эффект осуществляется благодаря подавлению им фактора дифференцировки последних - RUNX2 [21]. Снижение экспрессии RUNX2 под влиянием ФНО-a и ИЛ-1b наблюдали J. Ding и др. (2009), R. Huang и др. (2014) [17,27]. D. Lacey и др. (2009) сообщают, что данные цитокины in vitro ингибируют остеогенную дифференцировку из мезензимальных стволовых клеток [31]. Помимо угнетения минерализации кости, они предотвращали связанные с дифференцировкой повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), экспрессию генов для (ЩФ), альфа1-проколлагена, RUNX2 и osterix (другого транскипционного фактора дифференцировки остеобластов). При этом для ФНО-а было показано подавление экспрессии мРНК остеонектина и остеопонтина, а для ИЛ-1b- снижение пролиферации клеток.
M. Kuzushima и др. (2006) в экспериментах на мышах показали, что введение ФНО-a, ИЛ-1b инициирует апоптоз преостеобластических клеток [30]. По данным М. Tsuboi и др. (1999), ФНО-a и ИЛ-1b могут как напрямую стимулировать апоптоз остеобластов или их предшественников, так и опосредованно через проапоптотический медиатор FAS [45]. Y.Behl и др. (2008) установили, что апоптоз преостеобластических клеток, индуцированный провоспалительными цитокинами, осуществляется посредством проапоптотического фактора транскрипции FOXO1, регулирующего экспрессию проапоптотических генов, включая FAS-ассоциированные [8]. В исследованиях других авторов было показано, что снижение активности остеобластов может реализоваться за счет подавления цитокинами матриксных протеинов кости (коллагеновых и неколлагеновых). Так, M. Centrella и др. (1988) сообщают, что ФНО-a уменьшает синтез коллагена и активность ЩФ в культуре остеобластов, полученных из фетальной теменной кости крыс, а R. Taichman, P. Hauschka (1992), J. Ding и др. (2009) о том, что ФНО-a и ИЛ-1b подавляют выработку остеобластами остеокальцина [10,43,17]. Y. Park и др. (2009) полагают, что подавляющее влияние данных цитокинов на рост остеобластов опосредован через продукцию оксида азота: в культуре мышиных остеобластов свода черепа ФНО-a и ИЛ-1b инициировали экспрессию гена индуцибельной NO-синтетазы и выделение NO [36].
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины ФНО-а и ИЛ-1b, обладая костнорезорбтивной активностью, играют важную роль в патогенезе ХГП и ассоциированной с ним потере альвеолярной кости.
Рецензенты:
Хасанов Р.А., д.м.н., профессор АНО ДПО «Башкирский медицинский институт», г. Уфа. Аглетдинов Э.Ф., д.м.н., профессор кафедры биологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, г. Уфа.