Неблагоприятное влияние на течение инволютивных процессов и на соматическую патологию оказывает не только онкологическое заболевание - значительно усугубляет ситуацию возникающие во время химиотерапии осложнения и побочное действие противоопухолевых препаратов. Таким образом, химиотерапия у больных пожилого и старческого возраста сопровождается большей частотой и степенью выраженности осложнений [6, 35, 37].
Лечебный эффект химиотерапии (процент пациентов с полными и частичными ремиссиями, продолжительность времени до прогрессирования заболевания и общая выживаемость) несомненно ниже у пожилых больных с хроническими заболеваниями, в сравнении с молодыми пациентами. Объяснением тому являются возрастные особенности организма [2].
Сопутствующие заболевания, так же как и функциональный статус, служат независимым неблагоприятным прогностическим фактором, отрицательно влияющим на общее состояние и продолжительность жизни пожилых больных, а также снижают толерантность к химиотерапии. Наиболее значимые: коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, почечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, сосудистые осложнения сахарного диабета, артриты, анемии [17, 19, 29].
Побочные реакции и осложнения при химиотерапии целесообразно делить на - ранние и поздние. Ранние токсические реакции наблюдаются в первые три дня или сразу после введения препарата. К ним относят тошноту, рвоту, энтерит, цистит, диарею, флебит, дерматит и другие осложнения. При этом сходство токсических реакций затрудняет определение вещества, вызвавшего, тот или иной эффект, поэтому необходимо учитывать более характерные для каждого препарата осложнения и возможное потенцирование токсического эффекта противоопухолевых препаратов. Поздние реакции (через 8-13 дней) характеризуются в основном лейкопенией, реже нарушается тромбоцитопоэз. Некоторые препараты при этом могут вызывать алопецию, а также обострение стенокардии [20, 21, 23, 25].
Однако, рассматривая осложнения химиотерапии у пожилых больных, следует обратиться к определению старческой астении, все чаще встречающейся в последнее время у пожилых людей и не только, которая может осложнять течение постхимиотерапевтического периода.
Старческая астения («старческое одряхление», «старческая дряхлость», англ. frailty) - это специфическое состояние, которое может развиться у человека пожилого и старческого возраста, и характеризуется такими симптомами как похудание, когда наблюдается снижение массы тела темпом не менее чем 4,5 кг/год; нарушение походки; снижение мышечной силы и развитие выраженной саркопении; развитие когнитивных расстройств и снижение мотивации, утрата прежних жизненных интересов; низкий уровень двигательной активности [11].
Развитие старческой астении приводит к снижению качества жизни человека, при этом данный синдром может наступать в разные возрастные периоды человека, находящегося в возрасте старше 60 лет. Наступление старческой астении генетически запрограммировано, но оно может быть ускорено при развитии так называемых гериатрических синдромов, которых насчитывается более шестидесяти пяти [18]. Однако в контексте вопроса о влиянии старческой астении на течение постхимиотерапевтического периода у пожилых людей наибольший интерес вызывают: амнезия, анорексия, апатия, аспирационный синдром, брадикинезия, гипобулия, гипомобильность, головокружение, дегидратация, дезориентация во времени и пространстве, депрессия, дизурия, диспепсия, дисфагия, инсомния, контрактуры, мальнутриция, нарушения походки, зрения, слуха, синдромы насилия над стариками, нестабильности и падения, низкого уровня двигательной активности, одиночества, ортостатической гипотензии, обстипации, падения, паранойяльный синдром, похудание, развитие когнитивных расстройств и снижение мотивации, саркопения, хронический болевой синдром и др.
Проявления осложнений химиотерапии, а также «гериатрических синдромов», характерных для старческой астении, достаточно схожи. Мало того, наличие вышеуказанных синдромов может потенцировать усугубление имеющихся осложнений постхимиотерапевтического периода.
Токсическое действие на гемопоэз - наиболее частый побочный эффект химиотерапии. Угнетая ростки кроветворения противоопухолевые препараты, вызывают снижение показателей гранулоцитарного, тромбоцитарного и реже эритроидного ростка. Проявлениями чего являются: анемии различного генеза, нейтропения и тромбоцитопения [1, 16, 17]. Эти токсические проявления зависят непосредственно от разовой и суммарной доз препарата и интенсивности лечения. Повышенная чувствительность кроветворной системы к противоопухолевому препарату, поражение метастазами паренхиматозных органов и костного мозга, сопутствующие опухолевому процессу осложнения могут привести к нарушению прямой зависимости между степенью угнетения кроветворения и количеством препарата [20, 21, 25, 34]. Особенно важным для лиц пожилого возраста является неспособность костного мозга эффективно отвечать на кровопотерю или другой стресс [14, 15]. В связи с этим, при отсутствии соответствующей терапии и развитии анемии возможны кратковременные потери сознания, а также учащение падений, что ведет к повышению травматичности и особенно характерно для больных со старческой астенией. В таких случаях, для предупреждения подобных состояний, помимо основных мероприятий, направленных на коррекцию анемии, необходимо включать мероприятия по профилактике падений.
Американское общество клинических онкологов (ASСO) рекомендует на первом этапе ведения больных с анемией исключить ее обратимые причины (недостаток питательных факторов, кровопотери, гемолиз, опухолевая инфильтрация костного мозга). Для купирования анемии по критериям ВОЗ (при снижении гемоглобина до II степени и ниже) можно использовать эритроцитную массу, также эффективно применение эритропоэтина в сочетании с препаратами железа [14, 15, 17, 32]. Особенно тщательный мониторинг гемоглобина необходим у пожилых пациентов, у которых восполнение уровня гемоглобина необходимо с 90-100 г/л для предотвращения функциональных нарушений, а также развития синдрома падений вследствие развития анемии. Поддержание нормального уровня гемоглобина не только обеспечивает нормальное функционирование жизненно важных органов (особенно у лиц пожилого возраста), но и способствует улучшению результативности медикаментозного лечения.
Исследования показывают, что риск инфекционных осложнений при числе нейтрофилов в крови менее 0,5×109 /л превышает 50 %. Также к факторам риска относятся: сопутствующий иммунодефицит, длительность нейтропении, наличие повреждений кожи и слизистых оболочек (мукозит, раны, трещины), постоянные в/в катетеры, сопутствующие хронические инфекции. С целью снижения риска развития инфекции и предотвращения инвазии флоры с кожи, слизистых оболочек дыхательных путей и алиментарного тракта рекомендуется профилактическое применение противомикробных препаратов. Использование современных центральных венозных катетеров, соблюдение правил асептики и антисептики снижают риск развития катетерной инфекции [17, 22, 39].
Многие противоопухолевые препараты оказывают токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, обусловливая развитие тошноты, рвоты, мукозитов (стоматиты, эзофагиты, энтериты), диареи, запора, гепатотоксичности [23, 42]. Возрастные изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются снижением моторики, секреции, уменьшением количества функционально активных клеток и абсорбции, что необходимо учитывать при химиотерапии у больных пожилого и старческого возраста [15, 17].
Тошнота и рвота - часто встречающиеся и субъективно наиболее тягостные проявления химиотерапии, кроме того они нередко служат причиной отказа от лечения. Высокоэметогенная терапия также может сопровождаться дегидратацией, анорексией, электролитными нарушениями и желудочным кровотечением вследствие надрывов слизистой (синдром Мэллори-Вейсса) [9, 34, 43].
При этом у больных со старческой астенией наличие анорексии, хронического болевого синдрома, дегидратации, диспепсии, мальнутриции, обстипационного синдрома может усиливать неблагоприятные проявления тошноты и рвоты в постхимиотерапевтическом периоде, потенцируя развитие осложнений, а также приводить к развитию контрактур и похуданию.
Диарея возможна при токсическом энтероколите, которая может быть как ранняя, так и поздняя, и по принципам лечения не отличается от других видов воспаления оболочки желудочно-кишечного тракта. При появлении признаков некротической энтеропатии возможно парентеральное питание и исключение приема препаратов внутрь. Продолжающаяся более 48 ч диарея требует инфузионной терапии для восполнения объема циркулирующей крови и компенсации электролитных нарушений и возникающей при этом дегидратации. Данный факт необходимо учитывать в особенности у больных старческой астенией, у которых имеется синдром дегидратации в той или иной степени выраженности с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Быстрейшая коррекция диареи является особенно важной у пожилых больных с целью предупреждения развития похудания.
Болевой синдром, который у больных старческой астенией, наиболее часто протекает в виде синдрома хронической боли, требует назначения анальгетиков и спазмолитиков. При отсутствии адекватной терапии, а также не купирующегося болевого синдрома, возможно развитие депрессии.
Одним из осложнений течения постхимиотерапевтического периода являются запоры, которые возникают при нейротоксическом действии цитостатиков (винкаалкалоиды, этопозид, цисплатин) [17, 31, 41]. У больных со старческой астенией они могут осложняться наличием обстипационного синдрома, что необходимо также учитывать при проведении химиотерапии. Наиболее целесообразно в данных случаях назначение прозерина в сочетании с послабляющей диетой.
Противоопухолевые препараты могут по-разному воздействовать на сердечно-сосудистую систему, в связи, с неодинаковым механизмом кардиотоксичности. Выделяют ранние и поздние осложнения. К ранним проявлениям кардиотоксичности относятся: падение АД, синусовая тахикардия, аритмия, левожелудочковая дисфункция, боль в области сердца, и специфические изменения на ЭКГ. Позже проявляются синдромы миокардита и перикардита, нарушение ритма, функциональные левожелудочковые нарушения, вплоть до инфаркта миокарда. Способствуют и (или) усугубляют осложнения следующие факторы: возраст старше 60 лет и наличие сердечно-сосудистой патологии в анамнезе. Возрастные изменения включают в себя: уменьшение числа миокардиоцитов (их некроз и апоптоз), склероз и кальциноз аортального, митрального клапанов, диффузный субэндокардиальный и миокардиальный фиброз, увеличение содержания интерстициального коллагена, гипертрофию левого желудочка, изменения проводящей системы сердца (потеря пейсмекеровских клеток - водителей ритма), сужение просвета, потеря эластичности коронарных сосудов и аорты, развитие атеросклеротических бляшек, увеличение систолического артериального давления [9, 14, 15, 36]. При необходимости химиотерапия проводится на фоне симптоматической кардиальной терапии, коррекции доз и использование дексразоксана с целью предупреждения кардиотоксичности. У больных старческой астенией кардиотокические эффекты могут усиливаться наличием ортостатической гипотензии. При этом значительно возрастает риск падений.
Легочная токсичность встречается с частотой до 20 %. Факторами риска являются сопутствующая легочная патология (пневмония, пневмосклероз) и пожилой возраст (частота легочных осложнений в 70 лет в 3 раза выше, чем в 40 лет), т.к. с возрастом бронхолегочная система претерпевает разнообразные морфологические и функциональные изменения, объединяемые понятием «сенильное легкое». Выделяют несколько форм легочной токсичности: облитерирующий бронхолит, пневмонит, веноокклюзивные нарушения, острая дыхательная недостаточность, отек легких, при проявлении которых, препарат, вызвавший легочную токсичность, отменяется с последующим назначением кортикостероидов, сульфаниламидов, бронхолитиков, витаминов (А, С, Е) и др. [23, 40, 43], с целью профилактики легочных осложнения - обеспечение адекватной динамики мокроты в дыхательных путях [7].
Поражение мочевыводящей системы при химиотерапии встречается в виде: нефротоксичности и токсических циститов и зависит от дозы препарата, возраста, сопутствующей патологии почек [39]. Одним из наиболее стойких функциональных изменений, присущих пожилому возрасту, является снижение клубочковой фильтрации и развивающаяся дизурия. С целью предупреждения нефротоксичности у больных с повышенным риском развития рекомендуется постоянный динамический контроль за общим анализом мочи и биохимическими показателями уровня креатинина в сыворотке крови и в моче, клиренсом креатинина, а при их возникновении - корректируются дозами используемого препарата. При лечении рекомендуется соблюдение диеты, расширенный водный режим, инстилляции противовоспалительных вяжущих средств, обезболивающих растворов, введение спазмолитиков и др. [22, 38].
Нейротоксичность может быть переферической и центральной. Наиболее часто наблюдается полинейропатия - более 30 %, остальные виды нейротоксичности составляют - 7-5 % наблюдений. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запор, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной (мононейропатия, ретикулопатия и полинейропатия - сенсорная, рефлекторная, сенсомоторная) и краниальной периферической нейротоксичностью (нейропатия тройничного или слухового нерва). Центральная нейротоксичность может проявляться двигательными нарушениями (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы, тревога, депрессия, астения), головной болью и нарушением памяти и ментальности [14, 30]. Достаточно большое влияние постхимиотерапевтическая нейротоксичность может оказывать на больных со старческой астенией, в особенности, если у данных больных присутствуют такие синдромы, как амнезия, апатия, аспирационный синдром, брадикинезия, гипобулия, гипомобильность, головокружение, дезориентация во времени и пространстве, депрессия, дисфагия, инсомния, нарушение походки, зрения, слуха, нестабильность и падения, паранойяльный синдром, развитие когнитивных расстройств и снижение мотивации. Наличие нейротоксических реакций после химиотерапии усиливает клинику вышеописанных синдромов. Общепринятых схем лечения нейротоксичности нет. Терапия эмпирическая. Лечение более выраженных нейропатий осуществляется под наблюдением специалиста-невролога [16, 17, 19].
Для уменьшения токсичности химиотерапии у пожилых онкологических больных Balducci L., Yates J. рекомендовали следующие основные мероприятия: всесторонняя и полноценная оценка функционального состояния пациентов, выбор дозы для первого цикла химиотерапии с учетом уровня клубочковой фильтрации (клиренса креатинина), поддержание гемоглобина на уровне 12 г/дл (при необходимости с помощью эритропоэтина), использование гемопоэтического фактора роста у пациентов старше 70 лет при применении комбинированной химиотерапии. Кроме того, с целью снижения риска токсичности, вызванной цитостатиками, следует прибегать к различным методам: коррекция доз, профилактическая сопутствующая терапия, пролонгированные инфузии, введение колониестимулирующих факторов, использование антидотов [14, 27, 28].
С целью общей профилактики возможно применение биологической детоксикации, основные принципы которой базируются на активизации естественных физиологических процессов, что является результатом трёх взаимодействующих механизмов: 1) биологической трансформации токсинов через монооксидазную систему печени; 2) разведения и связывания токсинов аутогемоделюцией и иммунными процессами; 3) элиминации токсинов почками, печенью, желудочно-кишечным трактом и кожей. Все методы детоксикации можно разделить на 1) экстракорпоральные (плазмоферез, ксеноперфузия, экстракорпоральная фотомодификация крови) и 2) интракорпоральные (энтеросорбция, внутрисосудистая фотомодификация крови, непрямое электрохимическое окисление крови) [3, 4, 7].
Особенности функционального состояния пожилых людей объясняются не только изменениями, неизбежно происходящими в процессе старения, но и болезнями адаптации, неразрывно с ними связанными [10].
В настоящее время не существует единых стандартизованных критериев отбора пожилых онкологических больных для химиотерапии. Шкалы, традиционно используемые в гериатрии, не адаптированы для онкологических заболеваний, а шкалы оценки функционального состояния больного, применяемые в онкологии, не учитывают возрастные изменения. Попыткой решить эту проблему является использование многофакторной гериатрической шкалы оценки (CGA) для решения вопроса о назначении химиотерапии онкологическому больному пожилого возраста.
Balducci и Extrmann предлагают подразделять больных с учетом критериев на три группы, в соответствии с которыми базируется выбор лечебной тактики.
- Пожилые больные, ведущие активный образ жизни, самостоятельно обслуживающие себя, имеющие адекватный интеллектуальный уровень, без тяжелых сопутствующих заболеваний, гериатрических синдромов и полипрагмазии. Лечебная тактика: пациентам данной категории возможно назначение стандартных режимов химиотерапии.
- Пожилые больные, частично нуждающиеся в посторонней помощи и страдающие двумя и более сопутствующими заболеваниями. Лечебная тактика: если злокачественная опухоль не сокращает продолжительность жизни больного или имеет место низкая толерантность к лекарственной терапии, может быть назначена симптоматическая терапия. В тех случаях, когда злокачественная опухоль является основным заболеванием, определяющим продолжительность жизни, пациентам данной группы может быть назначена химиотерапия с исходной редукцией доз вводимых препаратов и последующей их коррекцией в зависимости от переносимости, часто используется монотерапия.
- Больные в возрасте 85 лет и старше, пациенты, нуждающиеся в постоянной посторонней помощи хотя бы по одному из пунктов шкалы ADL (Activities of Daily Living), пожилые, отягощенные тремя и более сопутствующими заболеваниями или имеющие хотя бы один гериатрический синдром. Лечебная тактика: больные данной группы классифицируются как ослабленные, им показана только симптоматическая терапия [8, 17, 27, 28].
Больные пожилого возраста значительно различаются по физическому, психическому и интеллектуальному статусу. Это обстоятельство свидетельствует о том, что выбор лечебной тактики должен в большей степени основываться на наличии или отсутствии старческой астении.
Таким образом, выбор оптимальной лечебной тактики у пожилых онкологических пациентов - сложный и индивидуальный процесс и складывается из осуществления мероприятий по профилактике развития побочных реакций и осложнений и коррекции развившейся токсичности с решением вопроса о необходимости модификации режима химиотерапии. Адекватная оценка функциональных резервов организма способствует выработке оптимальной лечебной тактики с учетом индивидуальных особенностей гериатрического больного - проведении специализированного гериатрического осмотра, выявлении гериатрических синдромов и степени их возможного влияния на риск возникновения осложнений химиотерапии с целью их своевременного предупреждения.
Существующие данные позволяют предположить, что эффективность и токсичность химиотерапии у пожилых пациентов при отсутствии тяжелой сопутствующей патологии и старческой астении сопоставима с более молодыми больными.
По этой причине возраст сам по себе не является прогнозирующим фактором эффективности и токсичности лечения. Однако стандартное лечение онкологическим больным в возрасте 70-75 лет может быть предложено только в случае отсутствия тяжелых сопутствующих заболеваний [15, 33].
Учитывая вышесказанное, химиотерапию нужно проводить в специализированном химиотерапевтическом онкологическом стационаре, где персонал должен быть обучен навыкам специализированного гериатрического осмотра, диагностике старческой астении, гериатрических синдромов и прогнозированию и выявлению осложнений в этих условиях.
Рецензенты:
Сперанский С.Л., д.м.н., профессор кафедры общей хирургии с курсом топографической анатомии и оперативной хирургии ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород.
Биличенко В.Б., д.м.н., профессор, заведующий хирургическим отделением ОГБУЗ «Прохоровская центральная районная больница», г. Белгород.