Введение
Сохранение и поддержание здоровья населения - важная задача, остро стоящая перед современной военной медициной [1]. В связи с распространением среди населения артериальной гипертонии (АГ) и ее нередким сочетанием с метаболическим синдромом (МС), включающим гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, абдоминальное ожирение (АО), инсулинорезистентность (ИР) и связанное с ними нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), у больных нередко создаются условия для возникновения внутрисосудистого тромбообразования различной локализации [1; 9; 10]. Это сопряжено с выраженной дисфункцией форменных элементов крови [8] по сравнению со здоровыми людьми [7] и особенно в результате формирования вазопатии, неизбежно развивающейся на фоне АГ при МС и хроническом эмоциональном напряжении. Замечено, что окклюзионные поражения периферических сосудов встречаются при АГ в сочетании с МС в более чем 60% случаев [10]. Вместе с тем состояние антиагрегационной активности стенки сосудов у лиц с АГ при МС, перенесших окклюзию периферических сосудов, остается изучено недостаточно. Представляется необходимым поиск комплексной коррекции, способной эффективно влиять на АГ и обменные нарушения, повышая антиагрегационную способность сосудов у пациентов. Представлялось целесообразным назначение этим больным комплексной терапии, включающей сочетание современного ингибитора АПФ, гипогликемического препарата, рациональной диетотерапии и дозированных физических нагрузок.
Цель работы - оценить возможности коррекции нарушений антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных с АГ 1-2 степени при МС, перенесших окклюзию периферических сосудов, с помощью комплекса из лизиноприла, пиоглитазона и немедикаментозных средств лечения.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 25 больных АГ 1-2 степени, риск 4, среднего возраста (49,2±1,6 года). У всех больных отмечалось сочетание АГ с метаболическим синдромом, состоящим из НТГ, гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 1,0). Взятые под наблюдение пациенты прошли первичное обследование при выписке из госпиталя, где они проходили лечение по поводу окклюзионных поражений периферических сосудов и где им была проведена стандартная комплексная местная и общая терапия. Группу контроля составили 25 здоровых лиц аналогичного возраста. Взятие крови производилось после 14-часового голодания. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Эрба Рус», ХС ЛПНП определяли расчетным путем, ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/2,2). Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы выявляли по содержанию тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-активных продуктов набором фирмы ООО «Агат-Мед», ацилгидроперекисей (АГП) [4] и антиокислительному потенциалу жидкой части крови [3]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева. Агрегационная способность тромбоцитов исследовалась визуальным микрометодом [5] с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5´10-4 М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл), ристомицина (0,8 мг/мл.), адреналина (5´10-6 М) и перекиси водорода (7,3´10-3 М), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Внутрисосудистая активность стенки (ВАТ) сосуда определялась с фазовым контрастом [5]. Антиагрегационная активность стенки сосуда выявлялась по торможению АТ со всеми использованными индукторами и степени уменьшения ВАТ на фоне временной венозной окклюзии [2]. С целью коррекции артериального давления больным назначался препарат лизиноприл в дозе 20 мг один раз в сутки, для оптимизации углеводного и липидного обмена - пиоглитазон, в дозе 30 мг, один раз в сутки. Немедикаментозная терапия включала в себя гипокалорийную диету и посильные регулярные физические тренировки, осуществлявшиеся в виде трёх форм: 1) утренняя гигиеническая гимнастика; 2) лечебно-профилактическая гимнастика; 3) дробные занятия физическими упражнениями на протяжении дня [6]. Оценка клинических и лабораторных показателей проводилась в начале лечения, через 2 и 4 месяца терапии и через 12 месяцев, при нестрогом соблюдении немедикаментозной составляющей. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования
В ходе динамического контроля состояния обследованных в течение 12 месяцев побочных эффектов терапии не выявлено. Цифры артериального давления у пациентов в исходе составляли - систолическое - 161,4±1,8 мм.рт.ст, диастолическое - 96,5±1,7 мм.рт.ст. Спустя 2 нед. лечения артериальное давление стабилизировалось на уровне: систолическое - 129,2±1,4 мм.рт.ст., диастолическое - 87,7±0,6 мм.рт.ст., сохраняясь на данном уровне до конца наблюдения.
У всех наблюдаемых на момент взятия в исследование выявлена гиперлипидемия II б типа с активацией свободнорадикального окисления липидов плазмы (АГП 3,25±0,04 Д233/1 мл, ТБК-активные продукты 5,32±0,02 мкмоль/л). Уже через 2 месяца после начала терапии коэффициент атерогенности плазмы снизился на 28,2%, нормализовавшись к концу 4 месяца коррекции, сохраняясь в пределах нормы до конца наблюдения (1,69±0,04). К 2 месяцам лечения у больных отмечено небольшое, но достоверное снижение, а к 4 месяцам наблюдения нормализация уровня первичных продуктов ПОЛ - АГП и вторичных ТБК-активных соединений. Содержание АГП в их плазме через 4 месяца составляло 1,68±0,02 Д233/1 мл, через год - 1,65±0,06 Д233/1 мл, количество ТБК-активных продуктов в эти сроки достигало 3,45±0,08 и 3,47±0,04 мкмоль/л соответственно.
Количество кровяных пластинок в крови обследованных не отличалось от контроля. Агрегация тромбоцитов на фоне венозной окклюзии в исходном состоянии у лиц с АГ при МС, перенесших окклюзию сосудов, оказалась ускоренной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (29,5±0,8 с), несколько медленнее с АДФ и ристомицином, еще позднее с Н2О2 (43,9±0,8 с) и тромбином (47,5±0,04 с). Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (91,8±0,5 с). Сочетание индукторов в условиях временной ишемии сосудистой стенки способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти вдвое быстрее, чем в контроле.
Назначение наблюдавшимся больным лизиноприла и пиоглитазона в комплексе с немедикаментозной терапией обусловило положительную динамику сосудистого гемостаза уже через 2 месяца лечения, нормализовавшегося к 4 месяцам.
В пробе с временной венозной окклюзией к 4 мес. отмечено замедление АТ, сохранившееся до конца наблюдения (12 мес.). Наиболее ранняя АТ на фоне временной окклюзии стенки сосуда к 4 месяцам найдена для коллагена, АДФ и ристомицина - 47,7±0,8, 64,2±0,33 и 69,6±0,25 с, соответственно, с сохранением данной тенденции через год (47,4±0,09, и 63,8±0,2 и 68,2±0,06 с). Медленнее АТ при венозной окклюзии развивалась у наблюдаемых пациентов под влиянием Н2О2 - 77,2±0,8 с к 4 мес. и 76,2±0,12 с к году. В условиях искусственно созданного венозного застоя тромбиновая и адреналиновая АТ также замедлились и приблизились к контролю, тромбиновая - 83,9±0,5 с и 83,7±0,15 с, к 4 и 12 месяцам, соответственно, адреналиновая - 166,1±0,35 с и 163,7±0,25 с. Также была найдена значительная достоверная динамика времени развития АТ при венозном застое у больных на фоне 4 и 12 мес. лечения при сочетании индукторов: АДФ+адреналин - 50,8±0,15 и 50,3±0,10 с, АДФ+коллаген - 37,6±0,08 и 36,4±0,08 с, адреналин+коллаген - 44,3±0,6 и 43,6±0,25 с, соответственно.
В ходе оценки состояния внутрисосудистой активности тромбоцитов у наблюдаемого спецконтингента с АГ при МС, перенесших окклюзию периферических сосудов, были получены следующие результаты: дискоциты в крови больных до компрессии составили - 51,4±0,25% (в контроле - 82,1±0,11%). Численное содержание дискоэхиноцитов было у них увеличено вдвое. При этом количество прочих активных форм сфероцитов, сфероэхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов также значительно превышало контрольные значения и достигало у больных 14,4±0,15, 5,7±0,08 и 1,6±0,02% соответственно. Сумма активных форм тромбоцитов больных была равна 48,6±0,2% (в контроле - 17,9±0,09%). Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов содержалось 17,3±0,04 и 4,3±0,02, в контроле - 2,9±0,06 и 0,2±0,06 на 100 свободнолежащих тромбоцитов соответственно, причем количество тромбоцитов в агрегатах у наблюдаемых офицеров достигало 13,2±0,06%, против 6,7±0,08% в контроле, что говорит о выраженном повышении у больных ВАТ во многом за счёт ослабления контроля над ней со стороны сосудистой стенки.
При проведении пробы с временной венозной окклюзией содержание дискоидных форм тромбоцитов в крови больных составило 64,6±0,06%, при увеличении в кровотоке количества дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биполярных форм тромбоцитов. Общее количество активных форм тромбоцитов больных при венозном застое превышало контроль в 6,2 раза. Малых и больших агрегатов в кровотоке пациентов на фоне венозной окклюзии содержалось 16,1±0,09 и 3,1±0,02 на 100 свободнолежащих тромбоцитов, в контроле 1,8±0,5 и 0,02±0,004 на 100 свободнолежащих тромбоцитов соответственно, при увеличении количества тромбоцитов в агрегатах, что говорит о недостаточности влияния сосудистой стенки на ВАТ у больных с АГ при МС, перенесших тромбоз сосудов глаза.
При обследовании через 2 месяца лечения у наблюдаемого контингента найдена положительная динамика (р<0,05), а к 4 месяцам значительное уменьшение ВАТ, с сохранением достигнутых результатов до конца наблюдения (12 мес.).
Спустя 4 месяца применения у наблюдаемых больных лизиноприла и пиоглитазона в комплексе с гипокалорийной диетой и дозированной физической нагрузкой содержание в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок приблизилось к контролю (81,4±0,12%), при достоверной нормализации содержания активированных тромбоцитов (18,6±0,09%) за счет сокращения количества и оптимизации соотношения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биполярных форм). Количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов (3,1±0,02 на 100 свободно лежащих тромбоцитов), средних и больших агрегатов (0,28±0,04 на 100 свободно лежащих тромбоцитов) также нормализовалось. Количество тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, достигло уровня контроля (6,9±0,04%).
Уже через 4 месяца лечения кратковременная искусственная венозная окклюзия снижала содержание и величину соотношения активных форм тромбоцитов и их агрегатов в крови наблюдаемых больных, получавших примененное лечение, до уровня контроля. Количество дискоцитов при этом практически сравнялось с контролем - 93,4±0,2%. Сумма активных форм, количество свободно циркулирующих в крови малых, средних и больших агрегатов соответствовала уровню нормы с оптимизацией числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Достигнутые результаты не претерпели значимой динамики до конца наблюдения, несмотря на нестрогое соблюдение пациентами немедикаментозной коррекции.
Обсуждение
Метаболические нарушения у населения России все чаще носят сложный характер, сопровождаясь выраженным ослаблением функций сосудистой стенки [1]. Негативные явления в липидном составе крови и усиление в ней ПОЛ вызывают ослабление антиагрегационной активности стенки сосудов, способствуя ускорению АТ, что было показано при ее оценке с различными индукторами in vitro [5]. При этом отмечается рост синтеза в стенке сосуда, участвующего в процессе адгезии фактора Виллебранда, косвенно зарегистрированного по ускорению АТ с ристомицином. Уменьшение реакции тромбоцитов на временную венозную окклюзию было связано с ослаблением в стенке сосуда обмена арахидоновой кислоты и сокращением образования в ней ведущего вазодилататора и антиагреганта - простациклина [10]. Это было подтверждено высокой активностью АТ с сочетаниями индукторов агрегации, имеющих место в кровотоке, на фоне временной венозной окклюзии. При этом малая динамика АТ при сочетании индукторов и ВАТ у пациентов с АГ при МС, перенесших тромбоз периферических сосудов, на фоне временной ишемии сосудистой стенки свидетельствует не только о достоверном ослаблении ее антиагрегационной активности в условиях кровотока, но и о высоком риске у них повторного тромбообразования.
Назначение наблюдаемому спецконтингенту разработанного комплекса лечения, состоящего из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - лизиноприла, гипогликемического препарата - пиоглитазона, гипокалорийной диеты и дозированной физической нагрузки, полностью нормализовало АД и липидный спектр крови, что приблизило к норме функцию сосудистого эндотелия, обеспечив нормализацию в крови проагрегантных и антиагрегантных механизмов в отношении активности тромбоцитов. Найденное у обследованных замедление АТ и уменьшение ВАТ без венозной окклюзии и на ее фоне до уровня контроля во многом обуславливается достигнутым ослаблением интенсивности ПОЛ жидкой части крови, облегчая функционирование рецепторных и пострецепторных механизмов в первичном гемостазе. Ослабление выраженности адгезивной способности тромбоцитов во многом обуславливается развивающимся на фоне примененного лечения понижением до уровня контроля синтеза в стенке сосуда фактора Виллебранда. Выраженное усиление резистентности тромбоцитов к перекиси водорода в результате лечения, зарегистрированное по достоверному удлинению АТ с Н2О2, указывает на возрастание активности системы антиокисления в тромбоцитах, и в частности каталазы и супероксиддисмутазы. Это обеспечило полное восстановление чувствительности кровяных пластинок к дезагрегационным воздействиям со стороны стенки сосудов.
Таким образом, применённый лечебный комплекс способен нормализовать у больных с АГ при МС, перенесших окклюзию периферических сосудов, за 4 месяца лечения антиагрегационную функцию сосудистой стенки. Нестрогое соблюдение ими немедикаментозного компонента в более отдаленные сроки терапии при условии продолжения приёма препаратов в прежнем режиме дозирования сохраняет достигнутый положительный эффект лечения до конца наблюдения. Полученные сведения дают право авторам рекомендовать широкому контингенту больных с АГ и МС разработанный ими комплекс лечения, обеспечивая тем самым эффективную профилактику у них сосудистых осложнений и сохраняя их боеспособность.
Выводы
- Применение лечебного комплекса, включающего лизиноприл и пиоглитазон, гипокалорийную диету и дозированные физические нагрузки, у больных, имеющих артериальную гипертонию при метаболическом синдроме и перенесших окклюзию периферических сосудов, в течение 4 месяцев полностью нормализует антиагрегационную активность их сосудистой стенки.
- Достигнутые у обследованного контингента за 4 месяца терапии результаты применённого в работе комплексного лечения способны полностью сохраняться до 12 месяцев даже при нестрогом соблюдении его немедикаментозной составляющей.
Рецензенты:
Смахтин М.Ю., д.б.н., профессор, профессор кафедры биохимии Курского государственного медицинского университета, г. Курск.
Громнацкий Н.И., д.м.н., профессор, профессор кафедры терапии № 2 Курского государственного медицинского университета, г. Курск.