Введение
В лечении язвенной болезни гастродуоденальной зоны в настоящее время преследуются две цели - заживление язвенного дефекта и эрадикацияHelicobacterpylori (HР) [3]. В терапии пациентов, страдающих язвенной болезнью (ЯБ), можно выделить три основных направления: этиотропное, направленное на эрадикацию НР; патогенетическое, приводящее к снижению продукции соляной кислоты, и симптоматическое, цель которого - купировать симптомы заболевания [4]. Внедрение эрадикационной терапии (ЭТ) радикально поменяло структуру затрат на лечение и профилактику данного заболевания. Обострения и рецидивы ЯБ без назначения антихеликобактерной терапии наступают у 67% пациентов, а после успешной эрадикации - лишь у 6 %[88]В связи со снижением частоты обострений и возникновения осложнений ЯБ после проведенной ЭТ этот вариант лечения станoвится экономически эффективным и улучшающим качество жизни больных [6].
Ключевым моментом в терапии кислотозависимых заболеваний является блокада желудочной секреции [2]. Использование антисекреторных препаратов позволяет снизить продукцию соляной кислоты париетальной клеткой, способствует быстрому купированию клинических проявлений ЯБ и заживлению язвенного дефекта [99] Современные требования к антисекреторному препарату предполагают достаточное снижение секреции, предсказуемость (т.е. минимальную первичную резистентность), высокую безопасность и оптимальное соотношение цена/эффективность [2].Высокая эффективность противоязвенной терапии достигается при поддержании интрагастрального рН выше 3,0 в течение не менее 18 часов в сутки при лечении язв желудка и выше 4,0 при лечении язв луковицы ДПК [1]. При рН более 5 дополнительно создаются неблагоприятные условия для жизнедеятельности бактерий и лучшие - для реализации антихеликобактерного действия антибиотиков [5]. ИПП - единственная группа препаратов, обеспечивающая оптимальные значения рН, что определяет их место в составе ЭТ и является независимым фактором, повышающим эффективность эрадикации.
Известно, что метаболизм ИПП осуществляется преимущественно ферментом CYP2C19 суперсемействацитохромаР450. К настоящему моменту для данного фермента известно 17 изоформ, определяющих быстрый, промежуточный и медленный метаболизм препаратов [7]. Скорость метаболизма ИПП у быстрых (БМ) и промежуточных (ПМ) метаболизаторов выше, что приводит к менее значимому клиническому эффекту (снижению желудочной секреции), чем у медленных метаболизаторов (ММ).Выявлены этнические и расовые различия распространенности фенотипов: медленными метаболизаторами являются 2-6% лиц европеоидной расы и 14-22% лиц монголоидной расы [7]. Важно, что метаболический фенотип влияет не только на эффективность кислотоингибирования, но и на результаты ЭТ в целом [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Вследствие быстрого метаболизма у гомозигот стандартные дозы ИПП подавляют желудочную секрецию хуже, чем у лиц с мутантным генотипом. Кроме более выраженного антисекреторного действия ИПП, у ММ выше и частота эрадикации НР при проведении как двойной, так и тройной анти-НР терапии: для достижения 100%-ной эрадикации при тройной терапии доза ИПП у них может быть в четыре раза ниже, чем у гомозигот [10].
Цель исследования: изучить динамику клинической, эндоскопической картины и эффективность эрадикации НР у больных ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих в Омской области, на фоне проводимой эрадикационной терапии в зависимости от типа метаболизма ИПП.
Материалы и методы.В открытом проспективномкогортном исследовании оценивался полиморфизм гена CYP2C19 у пациентов с ЯБ, ассоциированной с НР, проживающих на территории Омской области, как генетический предиктор варианта метаболизма ИПП и клинико-инструментальной эффективности ЭТ в целом.
Критерии включения: принадлежность к европеоидной расе (по фенотипу), возраст старше 18 лет, верифицированный результатами фиброгастродуоденоскопии (ФЭГДС), диагноз ЯБ, ассоциированной с НР (по данным быстрого уреазного теста и гистобактериоскопии), лечение в условиях стационара/частной клиники для обеспечения максимальной комплаентности, согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения:наличие осложнений ЯБ на момент включения в исследование,аллергия на препараты, входящие в состав ЭТ, в анамнезе, низкая комплаентность (отказ от приема ЛС, отказ от эндоскопического контроля после проведенной терапии), прием потенциально гастротоксичных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, цитостатики), прием противоязвенных препаратов (ИПП, Н2-гистаминоблокаторов, антацидов и пр.) в течение недели до включения в исследование, сопутствующие заболевания, требующие приема лекарственных средств, метаболизируемыхCYP2C19, кроме препаратов, назначенных в рамках проводимого исследования,ранее проведенная ЭТ первой линии.
Клиническая характеристика основной группы больных
В состав когорты вошли 294 пациента, из которых 198 были мужчины (67,35%) и 96 - женщины (32,65%). Средний возраст включенных в исследование - 51,8 (45,0; 60,0)[1] года. 17 пациентов находились на лечении в гастротерапевтическом отделении, 15 - в гастрохирургическом, 262 - в частной клинике. Возраст дебюта заболевания у пациентов - 39,25 (25,0; 49,0) лет. Длительность язвенного анамнеза составила 12,57 (4,0; 20,0) лет.На следующем этапе для выявления ассоциаций клинических, лабораторных (генетических) и инструментальных факторов с особенностями течения ЯБ, ассоциированной с НР, и оценки эффективности ЭТ пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с результатами определения полиморфизма гена CYP2C19. 1-я группа - пациенты быстрые и промежуточные метаболизаторы ИПП, n=264; 2-я группа - пациенты медленные метаболизаторы ИПП, n=30.
Всем пациентам, включенным в исследование, была назначена ЭТ первой линии, включающая ИПП, амоксициллин и кларитромицин. Среднесуточная доза амоксициллина в группе БМ/ПМ составила 2022,73 (2000,0; 2000,0), ММ - 2000,0 мг (U = 3915,0, р = 0,919). Среднесуточная доза кларитромицинав обеих группах составила 1000 мг (U = 3960,0, р = 1,0). Длительность терапии антихеликобактерными средствами составила 9,32 (7,0; 10,0) суток в группе БМ/ПМ и 9,0 (7,0; 10,0) суток в группе ММ и не имела статистически значимых различий (U = 3646,5, р = 0,477).
Из группы антисекреторных препаратов пациенты анализируемых групп получали омепразол, эзомепразол и рабепразол. Продолжительность терапии могла различаться в зависимости от эндоскопической картины ко второй неделе ЭТ: при сохранении язвенного дефекта терапия была продолжена до четырех недель. В анализируемых группах статистически значимых различий в частоте назначения омепразола (χ² = 0,07, р = 0,791) и эзомепразола (χ² = 2,70, р = 0,100) не было; тогда, как рабепразол статистически значимо чаще назначался в группе БМ (χ² = 8,89, р = 0,003). Установлено, что омепразол всем пациентам в анализируемых группах назначался в разовой дозе 20 мг и кратностью два раза в сутки (U = 2736,0, р = 1,0). Длительность терапии омепразолом составила в группе БМ/ПМ 20,78 (14,0; 28,0), а в группе ММ - 15,71 (10,0; 24,0) суток (U = 1585,5, р = 0,0005), т.е. имела статистически значимые различия. Эзомепразол назначался только пациентам из группы БМ/ПМ, среднесуточная доза составила 35,0 (20,0; 40,0) мг, длительность терапии - 20,58 (14,0; 25,0) суток. Рабепразол всем пациентам в анализируемых группах назначался в среднесуточнойдозе 40 мг (U = 36,0, р = 1,0). Длительность терапии рабепразолом составила в группе БМ/ПМ 15,83 (10,0; 16,5), а в группе ММ - 15,33 (10,0; 21,5) суток (U = 31,5, р = 0,673), т.е. не имела статистически значимых различий.
Клинический метод.У пациентов собирали анамнез ЯБ с уточнением даты дебюта заболевания, частоты обострений, особенностей течения, наличия осложнений, проведенной терапии; эффективность назначенной терапии еженедельно оценивали по динамике регресса симптомов заболевания в течение шести недель.
Эндоскопический метод. На этапе установления диагноза и контроля эффективности фармакотерапии выполнялась ФЭГДС аппаратомOLYMPUS (Япония). При эндоскопическом исследовании, согласно классификации Ф.И. Комарова и А.В. Калинина (1992), выделяли небольшие язвы - до 0,5 см, средние - 0,5-1,0 см, крупные (большие) - 1,1-2,0 смпри локализации язвы в ДПК и 1,1-2,9 см при локализации в желудке, гигантские - более 2,0 см в ДПК и 3,0 см в желудке.
Верификацию НР осуществляли с помощью гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста до начала и через 4 недели после окончания эрадикационной терапии. Проводили эндоскопическую биопсию слизистой оболочки желудка (биоптат из антрального отдела и тела), а если была выявлена язва двенадцатиперстной кишки- брали биоптат из луковицы. Для идентификации НР инфекции использовали метод гистобактериоскопии с окраской по методу Гимзыи быстрый уреазный тест.
Молекулярно-генетический метод. Определение полиморфизма гена CYP2C19 проводилось в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск (зав. группой- к.б.н. М.Л. Филипенко) совместно с лабораторией ДНК-диагностики кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России (зав. кафедрой, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.В. Кононов).
Результаты исследования.При исследовании полиморфизма CYP2C19*2 выявлено, что 71,4% пациентов имели генотип быстрых (G/G), 18,4% - промежуточных (G/A), 10,2% - медленных метаболизаторов (А/А).Ввиду схожей скорости метаболизма ИПП и ассоциацией скорости с эффективностью и безопасностью антисекреторной терапии БМ и ПМ эти пациенты были объединены в одну группу. В результате все пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы: первая - БМ и ПМ, вторая - ММ.
Обострения ЯБ встречались чаще в группе БМ/ПМ: 2,6 в год (2,0; 3,0) против 1,5 раз в год (1,0; 2,0) в группе ММ (U = 1432,5, р = 0,000..). Продолжительность обострений в группе БМ/ПМ была статистически значимо длительнее - 5,7 недель (4,0; 6,0), а в группе ММ- 2,5 недель (2,0; 3,0) (U = 131,0, р = 0,000..).При анализе частоты развития осложнений установлено, что в группе БМ/ПМ они составили 22,7% от общего количества пациентов, а в группе ММ - 13,3% (χ² = 2,38, р = 0,123). Среди всех осложнений ЯБ в анализируемых группах наиболее часто встречалось кровотечение (16,3% в группе БМ/ПМ и 10% в группе ММ), все остальные осложнения были маловероятными, особенно в группе ММ (до 3%). Различия по частоте возникновения осложнений в анализируемых группах статистически не значимы.
Динамика наличия и выраженности симптомов заболевания оценивалась в динамике от момента обращения и далее на 3, 7, 14, 28 и 42 сутки от начала лечения.Анализ динамики клинических и эндоскопических данных у пациентов БМ/ПМ и ММ проводился раздельно для принимавших омепразол, рабепразол и эзомепразол.
Анализ клинической и эндоскопической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ рабепразол и эзомепразол
Анализ кинической картины у пациентов, получавших в качестве антисекреторных препаратов рабепразол и эзомепразол, показал, что при включении в исследование боль в эпигастрии беспокоила практически всех пациентов (94,4% БМ/ПМ и 100% ММ). На фоне проводимой терапии на 3сутки данная жалоба беспокоила 92% БМ/ПМ и 83% ММ (χ² = 0,02, р = 0,884), через неделю - половина больных БМ/ПМ и 16,7% ММ отмечали боль (χ² = 1,05, р = 0,306). Спустя 2недели от начала лечения 11% из группы БМ/ПМ сохраняли данную жалобу (χ² = 0,66, р = 0,418). Через 4недели боль не беспокоила пациентов анализируемых групп.
Изжога при включении в исследование беспокоила около 60% больных БМ/ПМ и всех ММ (χ² = 0,72, р = 0,396). Через 3дня 47% БМ/ПМ и 50% ММ жаловались на изжогу (χ² = 0,01, р = 0,941), через неделю - 41,7% БМ/ПМ и 33,3% ММ отмечали данный симптом (χ² = 0,07, р = 0,798). Через 2недели пациенты анализируемых групп данную жалобу не отмечали.
При включении в исследование 64% пациентов из группы БМ/ПМ и все пациенты ММ отмечали тошноту (χ² = 0,5, р = 0,479). Через 3дня половина пациентов из группы БМ/ПМ и 83% ММ продолжали предъявлять жалобу на тошноту (χ² = 0,37, р = 0,541), через неделю только 11% из группы БМ/ПМ отмечали данный симптом (χ² = 0,66, р = 0,418). Начиная со второй недели, данная жалоба не беспокоила пациентов анализируемых групп.
Отрыжка при включении в исследование беспокоила каждого десятого пациента из группы БМ/ПМ и всех из группы ММ (χ² = 9,51, р = 0,02), на 3день лечения - 8,3% пациентов БМ/ПМ и половину из группы ММ (χ² = 4,40, р = 0,036), через неделю - один пациент из группы БМ/ПМ и 2- из группы ММ предъявляли данную жалобу (χ² = 5,26, р = 0,022). Через 2недели жалобу на отрыжку пациенты анализируемых групп не предъявляли.
Таким образом, различий в скорости редукции симптомов у пациентов БМ/ПМ и ММ в группе принимавших рабепразол и эзомепразол не было, что, по-видимому, связано с тем, что указанные препараты метаболизируются вне ферментной системы CYP2C19.
При анализе эндоскопической картины установлено, что 24 язвенных дефекта локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 18 язвенных дефектов, из них на малой кривизне - 13, в антральном отделе - 1, в теле желудка - 2, в кардиальном отделе - 2.
При включении в исследование размеры язвенных дефектов у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы. Так, в луковице ДПК они составили 0,7 (0,53; 1,0) см у БМ/ПМ и 0,72 (0,5; 0,98) см у ММ. У БМ/ПМ язвенные дефекты также были локализованы на малой кривизне (0,83 (0,7; 1,0) см), в теле желудка (0,55 (0,43; 0,68) см), в антральном (0,7 см) и кардиальном (0,45 (0,38; 0,53) см) отделах.
Слабая степень обсемененности при гистобактериоскопии установлена у каждого пятого БМ/ПМ и у 16,7% ММ (χ² = 0,02, р = 0,894), средняя у 75% БМ/ПМ и 83,3% ММ (χ² = 0,03, р = 0,873), выраженная - только у 2пациентов БМ/ПМ (χ² = 0,33, р = 0,565). При проведении верификации НР с помощью уреазного теста, были получены следующие результаты: у ММ - в 3случаях получен резкоположительный, еще в 3- положительный. Среди БМ/ПМ резкоположительный результат у 10(χ² = 0,56, р = 0,454), положительный у 25 (χ² = 0,19, р = 0,662), слабоположительный у 1больного (χ² = 0,17, р = 0,684).
При контрольной ФЭГДС рубцевание язвенных дефектов удалось добиться у всех пациентов анализируемых групп. На контрольной гистобактериоскопии и при проведении уреазного теста получены отрицательные результаты у всех пациентов, включенных в исследование.
Анализ клинической и эндоскопической картины у пациентов, получавших в составе ЭТ омепразол
Наиболее распространенной жалобой, предъявляемой пациентами с ЯБ в анализируемых группах при включении в исследование, была боль в эпигастрии, которая одинаково часто беспокоила больных из групп БМ/ПМ и ММ - в 88,5% и 87,5% случаев соответственно (χ² = 0,00, р = 0,981). Через 3 дня от начала терапии боль продолжала беспокоить 85,5% пациентов БМ/ПМ и 75% ММ (χ² = 0,16, р = 0,688). Через неделю данный симптом беспокоил 50% больных из группы БМ/ПМ, а в группе ММ - 25% пациентов (χ² = 2,24, р = 0,134); через 2,4 и 6 недель боль в эпигастрии не беспокоила пациентов из группы ММ, тогда как больные из группы БМ/ПМ предъявляли данную жалобу в 25,44% (χ² = 5,99, р = 0,014), 11,4% (χ² = 2,71, р = 0,1) и 6,58% случаев (χ² = 1,57, р = 0,210) соответственно.
При включении в исследование дискомфорт в эпигастрии беспокоил только пациентов из группы БМ/ПМ (χ² = 2,50, р = 0,114), а через 3 дня от начала терапии 10,53% пациентов БМ/ПМ и 4,17% пациентов ММ (χ² = 0,85, р = 0,358) предъявляли данную жалобу. Через неделю пациенты ММ на дискомфорт не жаловались, тогда как 3,95% больных из группы БМ/ПП он продолжал беспокоить (χ² = 0,94, р = 0,331). Через 2, 4 и 6 недель данный симптом беспокоил 17,54% (χ² = 4,15, р = 0,042), 23,25% (χ² = 5,48, р = 0,019) и 20,61% (χ² = 4,87, р = 0,027) пациентов соответственно.
Несмотря на то, что изжога не является симптомом ЯБ, данная жалоба беспокоила половину пациентов анализируемых групп до начала терапии (χ² = 0,22, р = 0,643). Вероятнее всего изжога у пациентов связана с сопутствующим рефлюксом. Через 3дня данный симптом беспокоил 24,54 и 1,75% пациентов из групп БМ/ПМ и ММ (χ² = 3,06, р = 0,080). Через неделю изжога достоверно чаще беспокоила пациентов из группы БМ/ПМ (χ² = 5,40, р = 0,020). Спустя 2и 4 недели данный симптом беспокоил только больных из группы БМ/ПМ в 11,4% случаев (χ² = 2,71, р = 0,100), через 6недель - 7,02% пациентов (χ² = 1,67, р = 0,196).
При включении в исследование 56,14% БМ/ПМ и 41,67% ММ предъявляли жалобу на тошноту (χ² = 0,58, р = 0,446). Спустя 3дня от начала терапии она беспокоила 49,12% БМ/ПМ и 33,33% ММ (χ² = 0,84¸ р = 0,358). Через неделю данную жалобу предъявляли 36,84% пациентов БМ/ПМ и 20,83% ММ (χ² = 1,29¸ р = 0,256). Через 2и 4недели на тошноту жаловались только больные из группы БМ/ПМ в 19,3 и 4,39% случаев соответственно (χ² = 4,56¸ р = 0,033, χ² = 1,05, р = 0,306). Спустя 6недель пациенты анализируемых групп не предъявляли жалобы на тошноту.
Отрыжка не беспокоила пациентов из группы ММ, тогда как пациентов БМ/ПМ при включении в исследование -в 28,07% (χ² = 6,60, р = 0,010), через 3дня - в 21,93% (χ² = 5,17, р = 0,023), через неделю - 7,46% (χ² = 1,78, р = 0,182). Спустя 2 недели от начала лечения отрыжка не беспокоила пациентов из группы БМ/ПМ.
Таким образом, скорость регресса симптомов заболевания выше у пациентов ММ. Различия становятся очевидными через одну неделю от начала терапии, а через две недели - они уже достоверны. Так, различия по частоте предъявления жалобы на изжогу достоверны через неделю от начала терапии (χ² = 5,40, р = 0,020); различия по остальным симптомам у - к окончанию второй недели лечения: боль в эпигастральной области (χ² = 5,99¸ р = 0,014), дискомфорт в эпигастрии (χ² = 4,15, р = 0,042), тошнота (χ² = 4,56¸ р = 0,033).
Анализ эндоскопических данных на этапе включения в исследование у пациентов БМ/ПМ и ММ, получавших в составе ЭТ омепразол
Установлено, что 165 язвенных дефектов локализованы в луковице ДПК. В желудке определены 87 язвенных дефектов, из них на малой кривизне - 66, на большой кривизне - 1, множественные язвы желудка (антральный отдели тело желудка) - 2, в антральном отделе - 9, в теле желудка - 4, в кардиальном отделе - 5.
Размеры язвенных дефектов у пациентов БМ/ПМ и ММ были сопоставимы: средние размеры язв луковицы ДПК составили 0,83 (0,7; 1,0) см у БМ/ПМ и 0,69 (0,5; 0,9) см у ММ (U = 901,0, р = 0,056), на малой кривизне - 0,87 (0,7; 1,0) см и 0,78 (0,58; 1,0) см (U = 161,0, р = 0,672), при множественных поражениях желудка - 0,5 и 0,3 см соответственно. Кроме этого, у БМ/ПМ язвенные дефекты локализовались на большой кривизне желудка - 0,5 см, в антральном - 0,99 (0,7; 1,0) см и кардиальном отделах - 0,52 (0,4; 0,6) см, а также в теле желудка - 0,6 (0,3; 0,85) см.
При гистобактериоскопии чаще была выявлена средняя степень обсемененности: у 66,67% пациентов БМ/ПМ и у 50% пациентов ММ (χ² = 0,61, р = 0,434), реже - слабая в 25% и 37,5% (χ² = 0,95, р = 0,329) и выраженная в 8,33% и 12,5% (χ² = 0,39, р = 0,535) случаев соответственно, статистически значимых различий выявлено не было. Достоверных различий не было получено и при проведении верификации НР с помощью уреазного теста.
При проведении контрольной ФЭГДС у пациентов из группы БМ/ПМ язвенные дефекты сохранялись в луковице ДПК у 42 пациентов (средние размеры 0,67 (0,6; 0,7) см), на малой кривизне - у 34 (средние размеры - 0,85 (0,6; 0,95) см), в антральном отделе - у четырех (0,83 (0,58; 1,05) см), в теле желудка - у одного (средние размеры - 0,3 см) пациентов. У пациентов ММ язвенные дефекты сохранились на малой кривизне желудка лишь у двух пациентов (средние размеры (0,65 (0,58; 0,73) см). Таким образом, рубцевания язвенных дефектов статистически значимо чаще удалось добиться в группе ММ (χ² = 4,59, р = 0,032).
При контрольной гистобактериоскопии у одного пациента ММ установлена слабая степень обсемененности. Среди БМ/ПМ слабая степень обсемененности установлена у 13,6%, средняя - у 15,79%, выраженная - у 2,19%. При проведении уреазного теста у одного больного ММ получен слабоположительный результат, у 23 - отрицательные. У 72 больных БМ/ПМ получены положительные результаты (χ² = 5,30, р = 0,021), у 156 - отрицательные результаты уреазного теста (χ² = 1,19, р = 0,275). То есть по результатам гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста у БМ/ПМ эрадикация НР была неэффективной чаще, чем у ММ (χ² = 5,30, р = 0,021).
Таким образом, на фоне лечения омепразолом в составе ЭТ клиническая и эндоскопическая эффективность выше у пациентов ММ ИПП. Учитывая тождественность исходной клинической и эндоскопической картины, идентичность проводимой ЭТ, различия темпов регресса симптомов заболевания, вероятнее всего, объясняются различной скоростью метаболизма омепразола: эффективность минимальна у пациентов БМ/ПМ вследствие максимальной скорости метаболизма ИПП.
Выводы
1. Среди представителей населения Омской области, страдающих ЯБ, ассоциированной с НР, преобладают быстрые (71,4%) и промежуточные метаболизаторы (18,4%), что определяет более низкую эффективность ряда ИПП даже при выполнении стандартов, повышает риски рецидивов и осложнений заболевания.
2. У пациентов БМ/ПМ ИПП, получавших в качестве антисекреторных препаратов омепразол в стандартных дозах, скорость динамики клинических симптомов на фоне лечения ниже, а частота и длительность обострений, риски осложнений ЯБ выше, чем у ММ. Таким образом, генотип метаболизма ИПП является независимым фактором риска неэффективности комплексной эрадикационной терапии.
3. Инструментально доказанная эффективность ЭТ у пациентов, получавших в качестве антисекреторного препарата омепразол, выше у ММ: рубцевания язвы удалось добиться в группе ММ у 93,33% пациентов, тогда как в группе БМ - в 68,56% случаев (χ² = 5,26, р = 0,022). По результатам контрольных гистобактериоскопии и быстрого уреазного теста эрадикация НР чаще была неэффективной у БМ/ПМ (χ² = 5,30, р = 0,021).В группе пациентов, получавших в качестве антисекреторных препаратов рабепразол или эзомепразол, инструментальная эффективность фармакотерапии оказалась одинаковой в группах БМ/ПМ и ММ.
Рецензенты:Ливзан М.А.,д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск.
Пеньевская Н.А., д.м.н., зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Омск.
[1]Здесь и далее приведены значения медианы и интерквартильного интервала. В качестве статистической нормы признакаМе (Р25; Р75).