Введение
Вирусный гепатит Е (ГЕ) является распространенным заболеванием среди острых вирусных гепатитов в развивающихся странах с тропическим и субтропическим климатом. Однако за последнее десятилетие отмечаетсярост числа случаев автохтонного (местного) ГЕ в промышленно развитых странах[1-3].Представлены данные о заболеваемости острым ГЕ в мире: за год регистрируется около 3,4 млн случаев острого ГЕ, в результате которого умирают 70 тыс. больных и происходит 3 тыс. мертворождений [4]. В подавляющем большинстве работ дано описание ГЕ легкой и среднетяжелой формы, заканчивающейся выздоровлением пациентов. Установлено, что молниеносный ГЕ встречается от1% до 4% [5]. Однако описанные случаи фульминантного гепатита, ассоциированного с ВГЕ на территории России, носят единичный характер [6].
Цель исследования - дать клинико-эпидемиологическое описание случаев фульминантного гепатита с летальным исходом, ассоциированный с острым автохтонным ГЕ, на территории Российской Федерации (РФ) с анализом причин и факторов, влияющих на характер течения этой инфекции.
Материал и методы исследования
Проведен ретроспективный анализ 3 случаев автохтонного ГЕфульминантного течения. Все пациенты находились на стационарном лечении в многопрофильных больницах Владимира, Москвы и Белгорода.
Обследование больных проводили по общепринятым клиническим, лабораторным и инструментальным методам.Диагноз острого гепатита устанавливали на основании клинико-диагностических критериев, подтвержденных результатами биохимического исследования. Степень тяжести заболевания определялась с учетом выраженности синдрома интоксикации и желтухи. Маркеры инфицирования вирусами гепатитов А (ВГА), В (ВГВ), С (ВГС), D (ВГD), Эпштейна - Барра (ВЭБ) и цитомегаловирусом(ЦМВ) (антигены и антитела)определяли при помощи иммуноферментного анализа с тест-системами производства ООО НПО «Диагностические системы» г. Нижний Новгороди «Вектор-Бест», г. Новосибирск.
Этиологическую принадлежность к ГЕ доказывали обнаружением серологических маркеров в сыворотке крови больных - анти-ВГЕ IgG и IgM. Выявление РНК ВГЕ проводили в ОТ-ПЦР [7] с последующимсеквенированием этого образца.
Результаты
Клиническое наблюдение №1. Больной Л., 72 лет, госпитализирован в инфекционное отделение больницы № 6 г. Владимира с жалобами на выраженную слабость, желтуху, тошноту, боли в правом подреберье. Заболел остро, когда отметил появление слабости, тошноты и болей в животе. Температуру тела не измерял. На третий день появилась темная моча, замечена желтушность кожи и склер, что послужило поводом для госпитализации.
Эпидемиологический анамнез: в течение последних 40 лет проживал во Владимирской области в частном доме без централизованного водопровода и канализации. Отмечены эпизоды употребления некипяченой воды (из колонки). За последние 5 лет контакты с животными отсутствовали. В пищу употреблял мясные продукты (в том числе свинину); контакт с лихорадящими и/или желтушными больными отрицал. Наличие гепатита (желтухи) в анамнезе отрицал.
В анамнезе: язвенная болезнь желудка, осложнившаяся перфорацией с последующей резекцией желудка (1999 г.); хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); хронический бронхит курильщика; перелом шейки бедра слева (2006 г.); перелом шейки бедра справа (февраль 2009 г.).
Состояние при поступлении среднетяжелое. Выраженная желтушность кожных покровов и склер. Печень выступала из-под правого края реберной дуги на 3-4 см, уплотнена, поверхность гладкая. Селезенка пальпировалась в глубине левого подреберья. Асцит, отеки отсутствовали.
Клинико-биохимические исследования. Выявлен умеренный лейкоцитоз (до 15,4 х 109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, выраженная тромбоцитопения (до 55 х 109 /л), протеинурия (до 0,5 г/л), гипостенурия.Отмечены значительные изменения функциональных проб печени: увеличение активности ферментов цитолиза - аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз(в 46 раз выше нормативных значений) и содержания билирубина (в 30 раз выше нормативных значений), а также двукратное повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамил-транспептидазы (ГГТП)).
При УЗИ выявлена незначительная гепатомегалия. Портальной и билиарной гипертензии не обнаружено. Поджелудочная железа нормальных размеров, эхогенность повышена, эхоструктура неоднородная, вирсунгов проток не расширен.
Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ. Отсутствие анти-ВГА IgM, HBsAg, НВeAg, анти-ВГС, ДНК ВГВ, РНК ВГС и РНК ВГD позволило исключить острые гепатиты А (ГА), В (ГВ), С (ГС) и D (ГD). Обнаружение анти-ВГАIgG, анти-НВс, анти-HBs и анти-HBе свидетельствовали о том, что пациент ранее имел встречу с ВГА и ВГВ. Выявлены анти-ВГЕ IgМ и IgG. РНК ВГЕ в сыворотке крови регистрировали дважды - при поступлении в стационар и за 4 дня до летального исхода. Филогенетический анализ последовательности изолята ВГЕ показал его принадлежность к ВГЕ генотипа 3е.
Течение и исход заболевания.Несмотря на интенсивную терапию, отмечено прогрессирующее ухудшение состояния больного: нарастание слабости, снижение массы тела, усиление болейивздутие живота, накопление свободной жидкости в брюшной полости, появление пятнисто-геморрагической сыпи на коже лица, конечностей и туловища. Сохранялась значительная гипербилирубинемия (599-430 мкмоль/л), наблюдалось снижение общего белка (48 г/л). Тяжесть состояния пациента усугублялась вследствие формирования портальной гипертензии (асцит), выраженности энцефалопатии и печеночно-клеточной недостаточности, а также присоединения сердечно-сосудистой недостаточности (гипотония). Не исключено наличие внутрисосудистого гемолиза (неконъюгированный билирубин - 357,0 мкмоль/л, снижение гемоглобина - с 161 г/л до 131 г/л) и, как следствие, поражение почечных канальцев и углубление печеночной энцефалопатии с последующим формированием гепаторенального синдрома (олигоурия - 300 мл). При нарастающих явлениях полиорганной недостаточности отмечено развитие сопорозного состояния (кома I по Глазго)и, как следствие, летальный исход.
При аутопсии в печени обнаружены множественные некрозы, выраженныйхолестаз. Какие-либо признаки, свидетельствующие о хронической патологии печени, не обнаружены. Смерть больного, страдавшего ГЕ, наступила в результате развития печеночно-почечной недостаточности.
Посмертный диагноз: гепатит Е (РНК ВГЕ +), фульминантное течение. Причина смерти - печеночно-почечная недостаточность.
Клиническое наблюдение №2. Пациент Р., 86 лет, художник по профессии, был госпитализирован в многопрофильную больницу г. Москвы с жалобами на желтушность кожных покровов и слизистых, общую слабость, потемнение мочи, обесцвеченный кал.
Около 3 недель до госпитализации отмечал незначительное повышение температуры, слабость, недомогание. Лечился самостоятельно, принимал парацетамол и аскорбиновую. Через неделю после первых симптомов появилась желтушность склер и кожных покровов, светлый кал, темная моча. За медицинской помощью не обращался. В связи с сохраняющейся желтухой, усилением слабости, субфебрилитетом был госпитализирован в хирургическое отделение с предварительным диагнозом «механическая желтуха».
Эпидемиологический анамнез: городской житель и последние годы за пределы города не выезжал. Употреблял только кипяченую воду, периодически - термически обработанную свинину. Из лекарственных препаратов систематически принимал церукал, винпоцетин, циннаризин, биологически активные добавки - БАД (капиллар, сплат). Парентеральный анамнез в течение 6 месяцев до заболевания не отягощен. Контакта с животными не отмечал.
Состояние при поступлении: средней степени тяжести. Кожные покровы и склеры желтушны. Периферических отеков нет. Живот незначительно увеличен в объёме за счёт подкожной жировой клетчатки, не вздут, мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень увеличена в размерах (выступала из-под края реберной дуги на 3-4 см), край её острый, эластичной консистенции. При ректальном исследовании - следы кала обычного цвета. Моча интенсивно окрашена.
Клинико-биохимические исследования. Отмечено снижение уровня гемоглобина и эритроцитов с умеренным ростом числа лейкоцитов при отсутствии существенного сдвига влево, нарастание интенсивности цитолитического синдрома с преобладанием в первые дни пребывания в стационаре АСТ, а затем -АЛТ. Коагулопатия (наряду с гипопротеинемией и гипоальбуминемией) расценивалась как проявление поражения печени и усугубляла тяжесть течения болезни.
Сопутствующие заболевания - стеатоз печени (длительный прием лекарственных препаратов, дислипидемия), латентно протекающий сахарный диабет 2 типа.
Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ.Выявлены антитела к HAV IgG в отсутствие анти-ВГАIgM, что свидетельствовало о перенесенном ранее ГА.Маркерыинфицирования ВГВ и ВГС, ЦМВ и ВЭБ не обнаружены. В сыворотке крови выявлены анти-ВГЕIgM. РНК ВГЕ в сыворотке крови и фекалиях не обнаружена (исследование проводилось спустя 4 недели от начала желтушного периода).
Течение и исход заболевания.Несмотря на дезинтоксикационную,противовоспалительную, симптоматическую терапию, состояние пациента критически ухудшалось. Тяжесть состояния усугубляларазвившаяся железодефицитная анемия (снижение гемоглобина со 166 г/л до 63 г/л), которая сочеталась с внутрисосудистым гемолизом (неконъюгированный билирубин достигал 153 мкмоль/л), развитием печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома (олигоурия - 250 мл). Сохранялась интенсивная желтуха с высоким уровнем активности аминотрансфераз и выраженная коагулопатия.Констатирована смерть вследствие развития полиорганной недостаточности,аутопсия по просьбе родственников не проводилась.
Посмертный диагноз: гепатит Е (anti-HEV IgM+ и IgG +), фульминантное течение. Причина смерти -полиорганнаянедостаточность.
Клиническоенаблюдение №3. Больной П., 65 лет, госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение больницы № 2 г. Белгорода с жалобами на выраженную слабость, желтуху, боли в правом подреберье. Заболел остро, отметил появление слабости, чувство тяжести в правом подреберье, температуру тела до 39 0С. Позже появилась темная моча, замечена желтушность кожи и склер, что послужило поводом для госпитализации с предварительным диагнозом «Токсический гепатит?». Методом ИФА в сыворотке крови были обнаружены анти-ВГЕ IgМ и IgG. С диагнозом «Острый вирусный гепатит Е. Цирроз печени алкогольной этиологии» пациент был переведен в инфекционную клиническую больницу им. Е.Н. Павловского г.Белгорода.
Эпидемиологический анамнез. В течение всей своей жизни проживал в городе, в доме с централизованным водопроводом и канализацией. В течение 6 месяцев, предшествующих заболеванию, злоупотреблял алкоголем. За последние 5 лет контакты с животными отсутствовали. В пищу употреблял мясные (в том числе свинину) и молочные продукты. Некипяченую воду не употреблял. За пределы города никогда не выезжал; контакт с лихорадящими и/или желтушнымибольными, а также гепатит (желтуха) в анамнезене установлены. В течение последнего года отмечал увеличение живота в объеме и уменьшение диуреза. К врачам по этому поводу не обращался.
Состояние при поступлении среднетяжелое. Печень выступала из-под правого края реберной дуги на 3-5 см. При пальпации плотная, болезненная, край заострен. Спленомегалия. Асцит, отеки отсутствовали. Однако диурез был снижен.
Клинико-биохимические исследования. Эритроциты -4,1 х 1012/л, без существенного снижения гемоглобина (133 г/л), лейкоцитоз (до 28,0 х 109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, выраженная тромбоцитопения (до 68 х 109 /л). Выраженные изменения функциональных проб печени подтверждали предположение о наличии гепатита сложного генеза (алкогольного и вирусного), что подтверждалось увеличением содержания билирубина (в 28 раз выше нормативных значений), наличием гиперферментемии(АЛТ -в 5 раз выше нормативных значений, ЩФ - в 2 раза и ГГТП -в 6 раз). Тяжесть состояния усугублялась вследствие нарастании азотемии,коагулопатии, гипопротеинемии (общий белок - 55 г/л) с гипоальбуминемией.
По данным УЗИ брюшной полости: портальная гипертензия (v.рorta - 15 мм). Диффузные изменения печени, гепатоспленомегалия. Стенки желчного пузыря слоистые, утолщены - 5,5 мм. Просвет анэхогенен. Холедох диаметром до 5 мм. Диффузные изменения желчного пузыря, поджелудочной железы.
ЭГДС: варикозное расширение вен нижней трети пищевода (I-IIст.). Катаральный гастрит.
Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ. При повторномисследовании маркеры ВГВ,ВГС, ВИЧ не обнаружены. Выявлены антитела к ВГАIgM и IgG, что свидетельствовало о наличии у больного острого ГА.Анти-ВГЕIgM и IgGпри динамическом наблюдении оказались положительными (8, 14 и 25 день болезни). Это позволило диагностировать острую коинфекцию ГА и ГЕ у больного с алкогольным циррозом печени.РНК HAV и HEV в сыворотке крови и фекалиях не исследовались.
Течение и исход заболевания. Несмотря на лечение,состояние больногопрогрессивно ухудшалось: желтуха, асцит нарастали, отмечался выраженный кожный зуд. Вялость, сонливость периодически сменялась агрессией. Появились гематомы в местах инъекций. Больной переведен в отделение реанимации.Смерть наступила вследствие острой печеночной недостаточности.При исследовании аутопсийного материала печени сделано заключение о наличии в печени признаков острого гепатита с развитием множественных некрозов, выраженного холестаза.
Посмертный диагноз: цирроз печени алкогольной этиологии. Острый вирусный гепатит А(anti-HАV IgM+ и IgG +) и Е (anti-HEV IgM+ и IgG +), фульминантное течение.
Обсуждение
Существование летальных случаев ГЕ в Европейских странах и Японии [2,8] представлено в научной литературе. Проведенные нами исследования свидетельствуют о наличие фульминантных случаев этиологически доказанного острого автохтонного ГЕ и на территории России.
Все пациенты, включенные в описание, мужского пола, в возрасте от 65 до 86 лет. При оценке эпидемиологическогоанамнезапациентовбыло установлено, что никто из них не выезжал за пределы РФ и не посещал регионы, эндемичные по ГЕ. Этот факт позволяет расценить случаи инфекции как автохтонные, т.е. заражение произошло на территории данной местности.
Все пациенты поступили в стационар в состоянии средней тяжести и не имели клинических предвестников развития фульминантного течения. Уровень цитолиза и холестаза у пациентов в начале заболевания и в разгар клинических проявлений не предполагал возможность развития острого ГЕ. Непосредственной причиной летальных исходов у всех больных явилось нарастание печеночно-клеточной недостаточности вследствие тяжелого течения острого ГЕ (холестатический вариант), развитие гепаторенального синдрома.
Ключевым моментом в подтверждении диагноза ГЕ является лабораторная расшифровка конкретного случая. «Золотым стандартом» лабораторной диагностики ГЕ служит обнаружение РНК ВГЕ с последующим доказательством ее специфичности методом секвенирования. Вместе с тем необходимо учитывать, что РНК ВГЕ удается обнаружить только в начале заболевания в ограниченный период времени, поэтому выявление антител к ВГЕ часто является определяющим при постановке диагноза. Принципиальным моментом при этом служит исключение других гепатотропных агентов.У всех описанных нами пациентов в процессе заболевания были обнаружены анти-ВГЕ IgМ и IgG. У одного из них выявлена РНК ВГЕ 3 генотипа.
На наш взгляд, значимым наблюдением является то, что 2 пациента злоупотребляли алкоголем. Считается, что состояния иммунодефицита, которое возникает при алкогольной болезни, при наличии сопутствующих хронических заболеваний является фактором, способствующим развитию тяжелых форм ГЕ. Можно предположить, что у описанных нами пациентов сочетание таких факторов риска, как пол, возраст, сопутствующие заболевания и злоупотребление алкоголя привели к развитию фульминантного течения ГЕ, завершившегося летальным исходом.
Заключение
Факт существования случаев фульминантного ГЕ диктует необходимость привлечь внимание клиницистов к проблеме развития тяжелых форм ГЕ у пациентов старшего возраста. На этапе постановки диагноза всем больным, относящимся к группе риска по инфицированию ВГЕ, а поступающим как в инфекционные, так и в отделения другого профиля, в алгоритм обследования следует включать определение маркеров ВГЕ (IgM,IgG)и РНК ВГЕ.
Рецензенты:Эсауленко Е.В., д.м.н., профессор, заведующаякафедройинфекционныхболезнейвзрослых и эпидемиологииГБОУВПОСПбГПМУМинздраваРоссии, г.Санкт-Петербург.
Морозов И.А., д.м.н.,профессор, заместитель директора по науке Федерального государственного бюджетного учреждения «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук, г. Москва.