Введение. Главной причиной каждого второго смертельного исхода в странах Евросоюза во взрослой популяции населения являются ССЗ, а летальность от них составляет более 1,9 млн. в год [4]. По прогнозам, к 2030 году может умереть примерно 23,3 миллионов человек от ССЗ [7]. В мире среди 9,4 миллиона ежегодных случаев смерти, обусловленных артериальной гипертензией, 51% умирает вследствие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и 45% летальных исходов связано с ИБС [5]. Наиболее частой формой ИБС является стабильная стенокардия напряжения (СтСт). Согласно рекомендациям по лечению СтСт при 3 и 4 функциональных классов (ФК) для профилактики приступов стенокардии используются длительно действующие органические нитраты (ОН), в частности, изосорбида мононитрат (ИСМН). При СтСт снижена общая вариабельность сердечного ритма (ВСР), преобладает гуморально-метаболическая регуляция при уменьшении симпато-парасимпатической. До конца не изучено воздействие ОН на ВСР, что и определяет актуальность проводимого исследования.
Цель исследования: изучить воздействие ИСМН на ВСР у пациентов со СтСт 3 и 4 ФК и гипертонической болезнью (ГБ).
Материалы и методы. Обследовано 122 больных со СтСт 3 и 4 ФК ГБ. Диагноз СтСт был поставлен в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению СтСт 2008 года. Средний возраст пациентов составил 58,4±5,8 года. Помимо общеклинических, лабораторно-инструментальных методов (липидограмма, суточное мониторирование электрокардиограммы-ЭКГ, велоэргометрия) проводилось ритмокардиографическое исследование на патентованном аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01-«Микор» высокого разрешения. Определялись следующие показатели [1, 8]: RR (NN) – средняя величина межсистолических интервалов, SDNN – среднеквадратическое отклонение (дисперсия) от среднестатистической величины интервалов, рассчитывалась как среднеквадратичное отклонение от средних значений RR. Вычислялись три абсолютных параметра частотных характеристик - среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - σl, σm, σs (в спектральном анализе им сопоставимы VLF, LF, HF), им соответствовали спектральные частотные характеристики - VLF%, LF%, HF%. Периоды стимуляции в пробах: tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А в секундах; ΔRR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tr - абсолютное время восстановления (в секундах) после действия стимула до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75 % исходного уровня). Проводились следующие пробы: фоновая (ph) – исходная в положении лежа, проба Вальсальвы-Бюркера (Vm) – с задержкой дыхания на вдохе, проба Ашнера (рА) – надавливание на глазные яблоки с вызыванием глазо-сердечного рефлекса, активная ортостатическая проба (Аор), проба с физической нагрузкой (ФН) - PWC120. Параллельно с РКГ регистрировалась ЭКГ, что позволило выявить у исследуемых пациентов нарушения ритма сердца (НРС).
Статистическая обработка материала проводилась с помощью программы прикладной статистики Statplus 2009-2012.
Результаты исследования. У больных со СтСт 3 и 4 ФК ГБ до ИСМН отмечались эпизоды стабилизации сердечного ритма в ph: у 31 пациента (25,41%) средней продолжительностью 13,125 с, после ИСМН – у 61 больного (50%) средней продолжительностью 10,714 с; в Vm: до ИСМН у 35 (28,69%) длительностью, в среднем, 10,625 с, после ИСМН у 44 (36,07%) – средней продолжительностью 22,5 с; в рА: до ИСМН у 39 больных (31,97%) – 12,78 с, после – у 45 пациентов (36,89%) – 23,5 с; в Аор у 74 (60,66%) больных – 28,235 с, после ИСМН – у 92 (75,41%) средней продолжительностью до 36,905 с; в PWC120 – до ИСМН у 39 (31,97%) средней длительностью 17,78 с, после – у 57 (46,72%) – 34,615 с.
В таблице 1 представлен анализ нарушений сердечного ритма (НСР) и проводимости у пациентов группы СтСт 3 и 4 ФК ГБ. Несмотря на то, что число больных с желудочковыми экстрасистолами (ЖЭС) 1 и 2 градаций практически не изменилось после приема ИСМН, почти вдвое выросло суммарно число единичных монотопных ЖЭС после принятия этого нитровазодилататора: с 189 до 352 ЖЭС. В то же время в 2,5 раза снизилось количество пациентов с политопными ЖЭС, которые прогностически являются более неблагоприятными. Примерно в 1,5 раза возросло число суправентрикулярных экстрасистол (СВЭ), в 2 раза – дисфункций синоатриального узла (ДФСАУ), в то же время снизилась миграция водителя ритма по предсердиям.
Таблица 1 - Нарушения сердечного ритма до и после приема ИСМН у пациентов СтСт 3 и 4 ФК ГБ (n=122)
|
НСР |
Общее количество больных с НРС до и после ИСМН |
Количество нарушений ритма в абсолютных величинах до и после ИСМН |
||||||||||
|
ph |
Vm |
pA |
Aор |
PWC120 |
||||||||
|
до |
после |
до |
после |
до |
после |
до |
после |
до |
после |
до |
после |
|
|
ЖЭС 1-2 градаций по Лауну |
57 (46,72%) |
58 (47,54%) |
26 |
54 |
26 |
76 |
65 |
87 |
33 |
39 |
39 |
38 |
|
3 градации |
13 (10,66%) |
5 (4,1%) |
12 |
- |
- |
13 |
9 |
- |
21 |
- |
- |
- |
|
4 градации |
- |
1 (0,82%) |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
1 |
- |
- |
|
СВЭ |
22 (18,032) |
31 (25,41%) |
9 |
- |
9 |
5 |
4 |
31 |
9 |
22 |
4 |
17 |
|
СВЭ парные |
4 (3,28%) |
9 (7,38%) |
- |
- |
- |
- |
8 |
18 |
- |
- |
- |
- |
|
МВРП |
44 (36,07%) |
39 (31,97%) |
22 |
23 |
17 |
18 |
22 |
31 |
17 |
26 |
3 |
26 |
|
ДФСАУ |
8 (6,56%) |
17 (13,93%) |
2 |
4 |
5 |
9 |
4 |
8 |
5 |
9 |
- |
4 |
|
АВ-блокада 2 степени |
2 (1,64%) |
- |
- |
- |
2 |
- |
- |
- |
1 |
- |
- |
- |
На рисунке 1 изображена исходная РКГ в Аор больного З., 50 лет со СтСт 3 ФК ГБ. В вегетативном спектре преобладала доля гуморально-метаболических влияний - VLF% составлял 77,3%. После приема ИСМН (рисунок 2) появились частые СВЭ – на фоне также превалирующей гуморально-метаболической регуляции (VLF%=68,1%) и повышения симпатического воздействия – увеличения LF% и σm.
|
RR =0,823 |
SDNN =0,019 |
ARA =0,012 |
|
бl =0,017 |
бm =0,008 |
бs =0,005 |
|
VLF%=77,3% |
LF%=17,0% |
HF% =5,8% |
Рисунок 1 - РКГ и ЭКГ больного З., 50 лет до ИСМН (проба Аор)
|
RR =0,637 |
SDNN =0,018 |
ARA =0,011 |
|
бl =0,014 |
бm =0,009 |
бs =0,005 |
|
VLF%=68,1% |
LF%=24,6% |
HF% =7,3% |
Рисунок 2 - Тот же больной после приема ИСМН – регистрируются частые СВЭ, элементы автономной кардионейропатии (АКНП), несколько увеличилась симпатическая активность
После приема ИСМН в группе пациентов СтСт 3 и 4 ФК ГБ (таблица 2) регистрируются
Таблица 2 - Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики ИСМН (разовая доза 20 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа ВСР у больных СтСт 3 и 4 ФК ГБ (n1=122 – до приема ИСМН – верхняя строка; n2=122 – после приема ИСМН – нижняя строка)
|
Показатели ВСР в сек и %, M±σ, критерий t |
рh – исходные данные в покое |
Vm – проба Вальсальвы-Бюркера |
pA – проба Ашнера |
Аор – активная ортостатическая проба |
PWC120 –проба с субмаксимальной ФН |
|
RR, с - средняя величина межсистолических интервалов |
0,872±0,127 0,861±0,164 t=0,491 |
0,873±0,119 0,856±0,165 t=0,819 |
0,881±0,118 0,870±0,162 t=0,533 |
0,783±0,110 0,747±0,148 t=1,944 |
0,843±0,125 0,836±0,159 t=0,29 |
|
SDNN, с - стандартная дисперсия всех волн ВСР |
0,019±0,013 0,018±0,010 t=0,499 |
0,022±0,012 0,024±0,014 t=1,228 |
0,020±0,011 0,020±0,011 t=0,297 |
0,020±0,008 0,021±0,013 t=0,397 |
0,020±0,010 0,023±0,011 t=0,917 |
|
ARA, с - величина дыхательной аритмии |
0,029±0,017 0,025±0,012 t=1,425 |
0,024±0,011 0,023±0,011 t=0,714 |
0,026±0,012 0,025±0,012 t=0,667 |
0,017±0,008 0,015±0,010 t=0,856 |
0,025±0,012 0,023±0,011 t=0,539 |
|
σl – среднеквадратичное отклонение гуморальных волн ВСР |
0,020±0,010 0,019±0,008 t=0,462 |
0,016±0,010 0,018±0,012 t=1,547 |
0,018±0,008 0,018±0,012 t=0,022 |
0,015±0,006 0,017±0,010 t=0,712 |
0,016±0,008 0,019±0,010 t=0,981 |
|
σm - среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР |
0,012±0,008 0,013±0,006 t=0,66 |
0,011±0,006 0,012±0,006 t=1,175 |
0,011±0,006 0,014±0,008 t=1,634 |
0,010±0,006 0,010±0,009 t=0,093 |
0,010±0,005 0,012±0,007 t=1,83 |
|
σs - среднеквадратичное отклонение парасимпатических волн ВСР |
0,011±0,006 0,009±0,005 t=2,062* |
0,009±0,005 0,008±0,004 t=1,961* |
0,010±0,005 0,009±0,004 t=1,995* |
0,006±0,003 0,005±0,003 t=2,701* |
0,010±0,004 0,009±0,004 t=2,014* |
|
VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР |
57,62±16,22 55,93±16,09 t=0,42 |
52,71±14,91 55,26±19,54 t=0,741 |
58,02±15,09 53,46±15,43 t=2,373* |
61,11±18,05 66,06±14,19 t=2,511* |
55,77±17,26 59,36±16,17 t=1,968* |
|
LF% - доля низкочастотных симпатических волн ВСР |
20,35±9,00 29,61±12,36 t=2,712* |
25,30±14,84 30,87±20,16 t=1,477 |
22,76±14,39 31,63±13,51 t=2,577* |
26,13±12,50 23,97±10,35 t=0,819 |
21,32±10,84 25,62±12,67 t=0,806 |
|
HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР |
22,03±15,98 14,46±7,34 t=2,851** |
21,99±10,41 13,89±7,76 t=3,287** |
19,23±11,11 14,91±11,97 t=1,594 |
12,78±11,18 9,98±9,83 t=1,858 |
22,91±10,09 15,03±7,90 t=1,466 |
Примечание: критерий * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001, **** -p<0,0001, отвергающий гипотезу равенства сравниваемых значений для зависимых выборок
тенденции к уменьшению RR во всех пробах, увеличение SDNN в Vm, Aор, PWC120 за счет увеличения амплитуды гуморально-метаболических волн (а в Vm и PWC120 еще и симпатических) при снижении парасимпатических. Произошло снижение HF% за счет сдвига в сторону симпатической регуляции во всех пробах, кроме Аор, а в Vm, Aор и PWC120 еще и в сторону гуморально-метаболической регуляции, что является неблагоприятным с позиций РКГ фактором, так как в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать.
Обсуждение полученных результатов. ИСМН [9] не оказывал существенного влияния на вариабельность сердечного ритма у пациентов с недавним началом стенокардии (в среднем, 3 месяца). В другом исследовании [6] прием ИСМН увеличивал низкочастотную периодику (LF%) и уменьшал высокочастотную (HF%) при приеме ИСМН. В сравнении с ИСМН нитроглицерин (НГ), принятый сублингвально, у больных со СтСт 3 и 4 ФК ГБ способствовал более значимому, чем при приеме ИСМН, перераспределению спектральных характеристик в сторону повышения гуморально-метаболической составляющей (в ph, Vm, Aop), симпатической компоненты – в Vm, pA, PWC120 при снижении парасимпатической составляющей во всех пробах, статистически значимо в ph, Vm, pA [2]. Следует отметить, что у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК ГБ [3] в сопоставлении с больными 3 и 4 ФК ГБ наблюдалось более выраженное статистически достоверное угнетение парасимпатической регуляции под влиянием НГ.
Выводы:
- Изосорбида мононитрат вызвал увеличение гуморально-метаболического и симпатического при снижении парасимпатического влияния в ряде проб, что является неблагоприятным РКГ-признаком, так как в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать.
- Изосорбида мононитрат оказывал аритмогенное действие. Что проявилось в увеличении количества желудочковых и наджелудочковых нарушений сердечного ритма. А также дисфункций синоатриального узла.
- Метод ритмокардиографии высокого разрешения может использоваться для оценки вегетативных свойств кардиологических препаратов, в частности. Органических нитратов.
Рецензенты:
Сабирьянов А.Р., д.м.н., профессор, зав. кафедрой медицинской реабилитации и спортивной медицины ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Челябинск.
Сашенков С.Л., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Челябинск.