Введение
Депрессивное расстройство на современном этапе оценивается как крайне распространенное и тяжелое заболевание с хроническим или рецидивирующим течением. Считается, что данная мультифакториальная патология по прогнозу развития к 2020 г. займет второе место после ишемической болезни сердца. Депрессия ведет к тяжелым экономическим потерям, т.к. из всех психических расстройств с нетрудоспособностью, составляющих 30,8% случаев, депрессия приводит к инвалидности в 12% [2].
Нарушение нейробиологических процессов при психических расстройствах может быть связано с дизрегуляцией протеинкиназных нейрональных сигнальных механизмов [1, 3, 4]. Киназа гликогенсинтазы 3β (GSK-3β) участвует в регуляции процессов метаболизма, клеточной пролиферации, апоптоза, клеточного цикла, эмбриогенеза, нейротрансмиссии, нейродегенерации, синаптической пластичности [6]. Уникальное положение GSK-3β в регуляции клеточных функций связано с тем, что данный фермент влияет на активность более 50 белков и сам в свою очередь зависит от разнообразного количества внеклеточных стимулов, что схематично представлено. В настоящее время высказывается гипотеза, что данный регуляторный белок является ключевым в регуляции настроения и служит мишенью для многих психотропных препаратов [8].
Последние десять лет активно изучается роль внутриклеточного белка киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β), принимающего участие в процессах синаптической пластичности, формирования нейрональной полярности, синаптической передачи, роста и гибели нейронов в патогенезе аффективных расстройств [7]. Однако данные об ассоциации гена GSK3B c депрессивными расстройствами немногочисленны и противоречивы.
Материалы и методы
Были обследованы образцы ДНК пациентов, проходивших лечение в отделении аффективных состояний клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Пациенты имели клинически верифицированные диагнозы по Международной классификации болезней, версия 10 (МКБ-10) «депрессивный эпизод» (F32) и «рекуррентное депрессивное расстройство» (F33). Было обследовано 152 пациента русской популяции Сибирского региона (Томск и Томская область) (39 мужчин и 113 женщин в возрасте от 20 до 60 лет). Группу контроля составили 154 психически и соматически здоровых донора русской популяции Сибирского региона (Томск и Томская область), из них 66 женщин и 88 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Тотальную ДНК выделяли из венозной крови сорбентным методом. Венозную кровь брали из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА.
Генотипирование по SNP rs334558 и rs645582 гена GSK3B проводили методом real-time PCR с использованием наборов фирмы Applied Biosystems на приборе StepOne Plus (Applied Biosystems). Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакета прикладных программ SPSS 20.0. Соответствие частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга оценивали с использованием критерия Хи-квадрат. Сравнение частот генотипов и аллелей в исследуемых группах проводили по критерию Хи-квадрат. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,01.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования не было обнаружено отклонения частот генотипов SNP rs334558 и rs645582 гена GSK3B от равновесия Харди–Вайнберга в исследуемых группах (р>0,01). Данные по распределению изучаемых генотипов и аллелей SNP rs334558 в группах больных и здоровых доноров представлены на рисунке 1. Статистически достоверных различий между частотами генотипов и аллелей SNP rs334558 в сравниваемых группах выявлено не было (р=0,770). Частоты гомозигот Т/Т в группе здоровых и больных депрессивными расстройствами составили 26,0% и 27,0% соответственно. Встречаемость гетерозигот С/Т в группе здоровых была 48,0%, в группе больных – 52,0%. Частоты гомозигот С/С в группе здоровых и больных депрессивными расстройствами составили 26,0% и 21,0% соответственно. Частота встречаемости аллеля Т в группе здоровых доноров была 50%, в группе больных – 53%. Частоты встречаемости аллеля С в группе здоровых и больных составили 50% и 47% соответственно.
Рисунок 1. Распределение частот генотипов и аллелей SNP rs334558 гена GSK3B в группах и контроля и больных депрессивными расстройствами.
Изучение частот генотипов и аллелей SNP rs645582 не выявило различий в исследуемых группах (р=0,592) (см. рис. 2). Встречаемость гомозигот А/А в группе здоровых и больных депрессивными расстройствами составила 29,5% и 23,7% соответственно. Частота гетерозигот А/G в группе здоровых была 42,9%, в группе больных – 52,0%. Частоты гомозигот G/G в группе здоровых и больных депрессивными расстройствами составили 27,7% и 23,7% соответственно. Частота встречаемости аллеля А в группе здоровых доноров была 51%, в группе больных – 50%. Частоты встречаемости аллеля G в группе здоровых и больных составили 49% и 50% соответственно.
Рисунок 2. Распределение частот генотипов и аллелей SNP rs645582 гена GSK3B в группах и контроля и больных депрессивными расстройствами.
Большинство работ посвящено поиску ассоциаций полиморфизмов гена GSK3B с биполярным аффективным расстройством, и его связь с развитием депрессивных расстройств практически не изучена. Результаты, полученные в нашем исследовании, согласуются с немногочисленными данными литературы. Так, в работе Saus et al. (2010), выполненной на выборке размером 256 человек европейской популяции, было проанализировано 11 SNP гена GSK3B (в том числе rs334558), однако не было показано наличие ассоциации с развитием большого депрессивного расстройства. В то же время авторы продемонстрировали, что генотип CC по SNP rs334558 связан с более ранней манифестацией большого депрессивного расстройства [9]. В исследовании Yoon et al. (2010) (выборка в 317 человек, корейская популяция) также не было обнаружено ассоциации SNP rs334558 с развитием большого депрессивного расстройства и со склонностью к суициду [10]. Вероятно, SNP rs334558 не обуславливает формирование восприимчивости к развитию депрессивных расстройств, что также было продемонстрировано в нашем исследовании, однако может быть ответственен за клинический полиморфизм данной патологии. Недавнее исследование B. Inkster и соавт. [5] выявило ассоциацию гена GSK3B c характером морфологических изменений головного мозга при большом депрессивном расстройстве. В работе было проанализировано 15 SNP данного гена. Полиморфизм rs6438552 был ассоциирован с изменениями объема коры в области гиппокампа и верхней латеральной височной извилины. У пациентов, имевших генотип АА, наблюдалось снижение объема коры в данных областях по сравнению с группой контроля. Данные о связи SNP rs645582 с депрессивными расстройствами в настоящий момент отсутствуют. В нашей работе впервые показано, что данный полиморфизм не ассоциирован с данной патологией. Необходимы дальнейшие исследования для изучения роли гена киназы гликогенсинтазы 3β в развитии депрессии, направленные на поиск связи его генетических полиморфизмов с депрессивными расстройствами, их клинической картиной, ответом на антидепрессивную терапию.
Работа выполнена при поддержке гранта ФЦП (Соглашение № 8140) «Разработка комплекса маркеров основных социально значимых психических расстройств на основе изучения молекулярно-генетических механизмов дизрегуляции нейрональных протеинкиназных сигнальных путей» и РФФИ №12-04-31268 мол_а «Роль киназы гликогенсинтазы 3 бета в патогенезе депрессивных и биполярных аффективных расстройств»
Рецензенты:
Аксенов М.М., д.м.н., профессор кафедры психологии развития личности ФГБОУ ВПО «Томский государственный педагогический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, г. Томск.
Невидимова Т.И., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Томск.