На сегодняшний день ХОБЛ является одной из важных проблем здравоохранения. Это заболевание отличается неуклонным снижением скорости воздушного потока, при этом тяжесть течения ХОБЛ у каждого отдельного пациента зависит не только от выраженности обструктивных нарушений и степени тяжести респираторных симптомов (особенно одышки и снижения переносимости физической нагрузки), но и от внелегочных проявлений и наличия любых сопутствующих заболеваний [6]. Сочетание сердечнососудистых заболеваний и ХОБЛ представляет собой междисциплинарную проблему, поскольку коморбидность усугубляет патологические изменения, характерные для каждого из этих заболеваний в отдельности. В то же время сами сердечно-сосудистые заболевания являются основой коморбидной патологии, среди которых преобладает гипертоническая болезнь и ИБС [2]. Тем не менее, ряд вопросов формирования сердечно-сосудистой патологии остается актуальным для дальнейшего изучения из-за того, что для крупных исследований, как правило, отбирают однородную группу больных с минимальным количеством сопутствующих заболеваний. Таким образом, больные с ХОБЛ не попадают в поле зрение исследователей кардиологов, и, наоборот, сердечнососудистые больные - в поле зрения пульмонологов [1].
Установлено, что у больных ХОБЛ увеличивается концентрация многих медиаторов, которые способствуют воспалению за счет привлечения воспалительных клеток из кровотока (факторы хемотаксиса), усилению воспалительного процесса (провоспалительные цитокины) и развитию структурных изменений (факторы роста). Поскольку провоспалительные цитокины у пациентов с ХОБЛ усиливают воспалительный процесс, весомый вклад в развитие патологических изменений в бронхолегочной системе вносит дисбаланс в системе цитокинового профиля. Развитие хронического воспалительного процесса в легочной паренхиме приводит к нарушению баланса цитокинов не только в зоне повреждения, но и в общем кровотоке и, таким образом, к развитию системных эффектов. В нормальных условиях провоспалительные цитокины не должны находиться в циркуляции, однако в ряде случаев они могут обнаруживаться, являясь проявлением вялотекущих скрытых воспалительных процессов, а также иммунопатологических состояний. Отмечено, что IL-6 и TNF-a негативно влияют на численность и функции эндотелиальных клеток-предшественников, которые мобилизуются из костного мозга и принимают участие васкулогенезе в постнатальном периоде. Было установлено, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия. Дисфункция эндотелия является общих звеном патогенеза при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ, а хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза [3]. В то же время при изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции и повреждения при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся: повышенный уровень цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-6 [5].
Эндотелий-зависимая вазодилатация является важным показателем, отражающим функциональное состояние сосудистой стенки. Установлено, что измерение степени эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии в период реактивной гиперемии является неинвазивным и доступным объективным методом оценки ранних изменений артериальной стенки. Мы исследовали эндотелий-зависимую вазодилатацию как наглядный показатель эндотелиальной дисфункции - хорошо известного и изученного предиктора и маркера сердечно-сосудистой патологии.
Цель исследования: оценить состояние сосудистой стенки пациентов и её функцию у пациентов c ХОБЛ в зависимости от степени заболевания и выраженности воспаления по данным цитокинового профиля.
Методы исследования: было обследовано 80 пациентов с ХОБЛ 2 и 3 ст. GOLD, которые наблюдались в пульмонологическом отделении 70-й городской клинической больницы, и 30 человек контрольной группы. Критериями включения в исследование являлись: установленный с учетом анамнетистических и спирометрических диагноз ХОБЛ 2 и 3 ст. В исследование не включались пациенты с III стадией гипертонической болезни и с заболеваниями артерий нижних конечностей. Оценку функции эндотелия проводили по модифицированной методике оценки эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии, предложенной D.S. Celermajer и соавторами (1994) [59], методом манжеточной пробы линейным датчиком с частотой 9-13 МГц (УЗИ-сканер Vivid 4D live «General Electric», США), где измерялись показатели прироста диаметра плечевой артерии (DD) и скорости кровотока в плечевой артерии (DV). Была изучена концентрация цитокинов INF-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12р70, TNF-α и TNF-β в сыворотке крови. Уровень цитокинов оценивался методом проточной цитофлуорометрии (Вeckman Coulter FC500, США) набором для мультиплексного определения 11 цитокинов (BMS810FF) человека, в соответствии с инструкциями производителя. Анализ полученных данных проводился лицензированной программой разработчика FlowCytomix Pro ver. 3.0. Все обследованные лица были разделены на три группы: 1) контрольная группа, 2) группа больных ХОБЛ 2 ст., 3) группа больных ХОБЛ 3 ст. Полученные данные клинико-инструментальных исследований обрабатывались на персональном компьютере Acer Aspire 4820TG - Intel(R) i3 CPU с использованием пакета программ «SPSS Statistics 17.0», SPSS Inc, США, в среде Windows-7.
Результаты: В группе контроля мы получили следующие данные: ∆D=46,7±7,8%, ∆V=90,0±12,3%. В группе ХОБЛ 2 ст. степень вазодилятации плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией составила ∆D 26,0±7,4%, прирост скорости кровотока в период реактивной гиперемии ∆V 108±69,9% и в группе ХОБЛ 3 ст. были получены показатели ∆D 9,8±7,4%, прирост скорости кровотока в период реактивной гиперемии ∆V 110±684%.
При анализе результатов пробы отмечено уменьшение показателей эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХОБЛ, включая достоверное различие коэффициента реактивной вазодилатации (DD) у больных ХОБЛ 3 ст. по сравнению с группой контроля. Также при проведении пробы с реактивной гиперемией отмечалось увеличение коэффициента прироста скорости кровотока в плечевой артерии (∆V) у больных ХОБЛ с тенденцией к увеличению этого показателя при прогрессировании заболевания от 2 ст. к 3 ст.
Эти данные наглядно подтверждают данные об отрицательном влиянии хронической обструктивной болезни легких на сосудистую стенку артериальных сосудов, но также невысокая величина коэффициентов корреляции делает вероятным предположение о мультифакторном влиянии на рассматриваемые показатели, в то же время небольшая величина выборки может лежать в основе статистической ошибки первого рода.
В то же время при проведении дополнительного анализа показателей реактивной вазодилатации с учетом сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов была выявлена достоверная корреляционная связь с показателями сывороточной концентрации некоторых провоспалительных цитокинов. Так, коэффициент реактивной вазодилатации оказался ниже у лиц с более высоким уровнем INF-γ (r=-0,74, р<0,01), IL-2 (r=-0,77, р<0,01), TNF-α (r=-0,72, р<0,01) и TNF-β (r=-0,77, р<0,01). Таким образом, мы можем отметить, что нарастание содержания провоспалительных цитокинов INF-γ, IL-2, TNF-α и TNF-β в сыворотке крови оказывает на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ.
Кроме того, при проведении анализа результатов исследования была отмечена небольшая, но статиститически достоверная положительная корреляционная связь коэффициента эндотелий-зависимой вазодилатации с уровнем сывороточной концентрации цитокина с выраженными антивоспалительными свойствами - IL-4 (r=0,36, p<0,05). Такие разнонаправленные корреляционные связи провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с показателями эндотелий-зависимой вазодилатации соответствуют современным представлениям о взаимной регуляции цитокинов, которые обладают взаимным подавляющим влиянием. Известно, что клиническое значение IL-4 заключается в его противовоспалительном эффекте, а увеличение выработки IL-4 можно рассматривать как защитную реакцию, направленную на уменьшение и ограничение воспалительного процесса. В то же время первоначальное нарастание и последующее снижение концентрации противовоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ, вероятно, отражает активацию, а затем и истощение резервов противовоспалительной активности и смещением баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сторону провоспалительного профиля. Нами была наглядно показана связь ухудшения функции эндотелия с повышением уровня провоспалительных цитокинов (INF-γ, IL-2 и др.) и, наоборот, отмечены лучшие показатели эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХОБЛ с более высоким уровнем противовоспалительного цитокина IL-4. Таким образом, более выраженная дисфункция эндотелия отмечалась у пациентов с ХОБЛ со сдвигом цитокинового баланса в сторону воспалительного профиля.
Заключение: реакция плечевой артерии на реактивную гиперемию находится в тесной взаимосвязи со степенью заболевания у пациентов с ХОБЛ. В то же время мы выявили существенное влияние на развитие эндотелиальной дисфункции со стороны комплекса провоспалительных (INF-γ, IL-2 и др.) и противовоспалительных цитокинов (IL-4). Более выраженная дисфункция эндотелия отмечалась у пациентов с ХОБЛ со сдвигом цитокинового баланса в сторону воспалительного профиля. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, как известно, расценивается как предиктор атеросклеротических изменений, в формировании которых существенную роль играет системное воспаление. Одновременно с этим множество исследований доказало роль провоспалительных цитокинов в патогенез эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и кардиальной патологии у больных кардиологического профиля. Поэтому вклад именно этих веществ в развитие эндотелиальной дисфункции среди пациентов с ХОБЛ является для нас несомненным и вполне может отчасти обуславливать прогрессирующее усиление дисфункции эндотелия, а также развитие сердечно-сосудистой патологии, в частности, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у больных ХОБЛ. Учитывая тот факт, что повышение концентрации этих веществ отмечается в том числе и на фоне нормальной концентрации такого распространенного в клинической практике маркера, как CRP, изученные цитокины могут расцениваться как чувствительные маркеры воспалительного процесса и риска развития коморбидной сердечно-сосудистой патологи при ХОБЛ.
Рецензенты:
Соколов Е.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова, г. Москва.
Гришина Т.И., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова, г. Москва.