Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

CONDITION MARKERS OF RENAL FUNCTION IN PATIENTS WITH CARDIAC DISEASES

Volkov A.S. 1 Nesterenko O.V. 1 Shevchenko O.V. 1 Protopopov A.A. 1 Borodulin V.B. 1
1 Saratov State Medical University n. a. V. I. Rasumovsky
Представлен обзор современной научной литературы, посвященной изучению состояния почек при кардиальной патологии. Дано представление о кардиоренальном континууме как о непрерывной цепи изменений от факторов риска (АГ, СД и др.) до развития терминальной ХПН и гибели больного. Согласно рекомендациям NKF (NationalKidneyFoundation) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) является лучшим универсальным показателем уровня фильтрационной функции почек.Однако при определении СКФ традиционным способом по креатинину возникают проблемы, связанные с недостаточной точностью такого способа. По сравнению с креатинином повышение цисС происходит более быстро в диапазоне СКФ от 70 до 40 мл/мин/1,73м2. Уровень сывороточного цисС коррелирует с тяжестью ССЗ и АГ, а рСКФцисС может применяться в качестве более чувствительного метода, чем клиренс креатинина, для прогнозирования микроальбуминурии (МАУ) и гиперфильтрации.
The review of the current scientific literature on the study of the state of the kidneys in cardiac pathology. Given the understanding of the cardiorenal continuum as a continuous chain of changes of risk factors (hypertension, diabetes , etc. ) to the development of terminal renal failure and death of the patient. According to the recommendations of the NKF (National Kidney Foundation) glomerular filtration rate (GFR) is the best indicator of a universal filtration function of the kidney. However, when determining GFR conventional manner creatinine problems associated with insufficient accuracy of this method. Compared with creatinine increase CysC occurs more rapidly in the range of GFR of 70 to 40 mL/min/1 73m2. Serum levels correlate with the severity of CysC CVD and hypertension, and rSKFCysC can be used as a more sensitive method than the creatinine clearance for the prediction of microalbuminuria (MAU) and reverse osmosis.
cystatin C
creatinine
chronic kidney disease

Введение.Встречаемое в специальной литературе выражение «клинически молчащий орган» (англ. «clinicallysilentorgan») в значительной мере применимо к почкам. Долгое время после воздействия повреждающего фактора и начала развития патологического процесса отсутствуют симптомы и клинические признаки болезни почек. С другой стороны, сами почки не продуцируют маркеров клубочковых функций, оценка которых является одной из важнейших при почечной патологии.Хронические болезни почек (ХБП) удваивают риск развития ишемической болезни сердца и мозга и ранней смерти у взрослых пациентов молодого и среднего возраста и являются установленным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей [8; 19].

Целью научного обзора является обоснование использования цистатина С для более корректного подсчета скорости клубочковой фильтрации у больных с кардиальной патологией.

Материалы и методы исследования. Изучена современная русскоязычная и международная литература.

Результаты многочисленных исследований последних лет подтвердили тесную взаимосвязь болезней сердечно-сосудистой системы и почечной патологии, их взаимовлияние, взаимоусиление и развитие осложнений. Это нашло отражение в таких понятиях, как кардио-ренальный континуум (КРК) и кардио-ренальный синдром (КРС) [2]. В на­стоя­щее время общепризнана теория единого сердечно–сосудистого континуума, выдвинутая в 1991 году DzauV. и BraunwaldE. Сердечно–сосудистый континуум представляет собой развитие патологического процесса от факторов риска, таких как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемии и сахарный диабет (СД), способствующих развитию атеро­склероза коронарных артерий и ишемической болезни сердца (ИБС),  к ремоделированию миокарда, развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в конечном итоге к гибели больного. АГ и гипертоническое поражение сердца с развитием систолической дисфункции левого желудочка, увеличивающие вероятность ишемических и аритмических событий, играют ключевую роль в «гипертоническом каскаде» сердечно–сосудистого континуума. Сфор­му­лирована также концепция почечного, или ренального, континуума как непрерывной цепи изменений от факторов риска (АГ, СД и др.) до развития терминальной ХПН и гибели больного[3; 4].

Изучение взаимосвязи АГ и почек продолжается более 150 лет. В начале XIХ века R.Bright (1831) впервые продемонстрировал важную роль почек в развитии АГ. В 1856 T. Ludwig, сопоставив высокую частоту сочетания АГ и хронической Брайтовой болезни, высказал мнение о роли почек в патогенезе АГ. Позднее F.Volhard исследовал первичное поражение сосудов почек в разви­тии АГ и нефросклероза. И уже в 1940 г. в моногра­фии «Артериальное давление и почки» F.Vol­hard представил связь между почками и АГ в виде порочного круга, в котором почки были одновременно и причиной АГ, и органом-ми­шенью. В последние годы опубликован целый ряд работ, подтверждающих отчетливую параллель между формированием и прогрессированием коронарного и некоронарного атеросклероза и гломерулосклероза с повышением риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений [1; 5; 6]. Согласно рекомендациям NKF (NationalKidneyFoundation) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) является лучшим универсальным показателем уровня фильтрационной функции почек [9; 11]. Главным критерием ХБП является снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, обнаруживаемое в течение более 3-х месяцев. Согласно значениям СКФ (мл/мин/1,73 м2) предложена классификация ХБП на пять стадий:

http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_ckd/Gif_File/kck_t10.gif

ХБП I: поражение почек с нормальной или повышенной СКФ (90 мл/мин/1,73 м2). Хронической почечной недостаточности нет;

ХБП ІІ: поражение почек с умеренным снижением СКФ (60-89 мл/мин/1,73 м2). Начальная стадия ХПН.

ХБП ІІІ: поражение почек со средней степенью снижения СКФ (30-59 мл/мин/1,73 м2). ХПН компенсированная.

ХБП ІV: поражение почек со значительной степенью снижения СКФ (15-29 мл/мин/1,73 м2). ХПН декомпенсированная (не компенсируется).

ХБП V: поражение почек с терминальной ХПН (< 15 мл/мин/1,73 м2).

Приведённая классификация ХБП представляет собой систему оценки степени выраженности изменений фильтрационной функции почек на основании расчётной величины рСКФ, как суррогатного фактора риска в развитии терминальной почечной недостаточности и ССЗ при ХБП. Эта градационная система основана на выработанных в большей мере эмпирически жёстких интервалах СКФ.

Самые доступные и распространённые методы определения СКФ основаны на измерении уровня эндогенного маркера креатинина в сыворотке крови с применением уравнения Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault), а также полного и сокращённого варианта уравнения MDRD с учётом пола, возраста и расы (Modification of Dietin Renal Disease). Для вычисления СКФ по полной формуле необходимо дополнительно вводить в формулу содержание альбумина и азота мочевины в сыворотке крови пациента. Эти методы названы расчётными (оцениваемыми) – рСКФ (eGFR – estimatedGFR). Сокращённая формула MDRD учитывает только возраст, пол и расу: рСКФ = 186 x (креатинин сыворотки, мг/дл)-1,154 х (возраст, годы)-0,203. Для женщин результат умножают на 0,742, для лиц негроидной расы результат умножают на 1,210. рСКФ, рассчитанная по формуле MDRD, хоть и допускает определённую неточность для оценки функции почек у пациентов с ССЗ, но является независимым предиктором летального исхода у больных с дисфункцией левого желудочка. Значения рСКФ< 60 мл/мин/1,73 м2, вычисленные по формуле MDRD, считаются патологическими. Применение формулы MDRD предполагает разброс значений рСКФ от 42 до 78 мл/мин/1,73 м2 при среднем значении 60 мл/мин/1,73 м2, что является показанием к повторению определения СКФ через 3 месяца.  Методы, использующие экзогенные маркеры, более точно оценивают СКФ в диапазоне >60 мл/мин/1,73 м2, чем рСКФ.  После снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 результаты рСКФ коррелируют с тяжестью ХБП.

При оценке рСКФ, рассчитанной по MDRD, следует учитывать следующее:

1) метод Яффе с пикриновой кислотой для определения креатинина сам по себе низкочувствителен и малоспецифичен и нуждается в стандартизации;

2) значения рСКФ могут быть завышены у пациентов с ХБП в 6% случаев;

3) обнаружено занижение рСКФ в 29% случаев у лиц без ХБП;

4) показатели рСКФ находятся в диапазоне ±30% от иСКФ у 90% пациентов;

5) более достоверные результаты рСКФ, вычисленной по формуле MDRD, получены у пациентов на 4 и 5 стадиях ХБП, у больных с подтверждённой 2-3 стадией метод даёт завышение стадии и должно оцениваться критически при мониторинге ХБП [9; 15].

Достаточно давно было установлено, что концентрация сывороточного креатинина при ХБП повышается только на 30-50% от его теоретического уровня, который соответствует измеряемым значениям иСКФ («золотой стандарт»), так как от 16 до 66% креатинина удаляется за счет внеклубочковых механизмов - канальцевой секреции креатинина и его элиминации в кишечнике, которые достигают максимума при снижении СКФ до 15 мл/мин/1,73 м2.

Использование цистатина С в качестве маркера ХБП. Сравнение сывороточных уровней белка цистатина С, идентифицированного в моче и спинно-мозговой жидкости в 1979 году,  с иСКФ («золотой стандарт») дали основания считать этот маркер достаточно точным для определения СКФ и предложить формулу расчёта рСКФ по уровню цисС[7].

Описание: M:BicMacDAET_2009_5152intdi-51-09-m849-Figure.gif

Ещё в 1995 году было показано, что по сравнению с креатинином повышение цисС происходит более быстро в диапазоне СКФ от 70 до 40 мл/мин/1,73м2[12].

В метаанализе продемонстрирована более высокая корреляция уровня цисС с СКФ (r=0,92), чем уровня креатинина (r=0,74), значения AUCROC для креатинина составили 0,84, а для цисС 0,93. Это позволило сделать вывод, что цисС более, чем креатинин, близок к значениям иСКФ, полученным при исследованиях с экзогенными маркерами («золотой стандарт»).Авторы считают, что уровень цисС является равным и даже превосходящим креатинин показателем для оценки рСКФ, особенно у детей, пожилых и пациентов с мышечным истощением[12]. В исследовании показана хорошая корреляция оценки рСКФ по цисС в сравнении с «золотым стандартом» по 51CrЭДТА, формулами Кокрофта-Голта и MDRD. Определение рСКФцисС в динамике более точно, чем рСКФ,полученные по формулам MDRD (91,6% против 84,1% соответственно) и Кокрофт-Голта (91,6% против 88,3%), предсказывали снижение СКФ. Те же авторы в более поздней работедобавили в сравнительное исследование уравнение CKD-EPI (ChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaborationequation) и две формулы для рСКФ с использованием сывороточного цисС – упрощённую рСКФцисС=100/цисС  и собственную рСКФцисС =90.63 × цисС(-1.192). Сделан вывод, что формулы рСКФцисС дают более надёжные результаты, чем СКФ, рассчитанная по креатинину. Результаты двух метаанализов показывают, что в так называемой слепой зоне креатинина, при СКФ 60-79 мл/мин/1,73 м2, определение цисС превосходит креатинин  для диагностики ренальных нарушений [13].

В проспективном исследовании представлены результаты наблюдения 4380 пожилых людей (средний возраст 72 +/- 5), которым определяли рСКФ по уровням креатинина и цистатина С в начале наблюдения, через 3 и 7 лет. Среднее ежегодное снижение рСКФцис составило 1,8 +/- 2,6 мл/мин/1,73м2 у 25% обследованных и было выше рСКФкр (0,4 +/- 3,6 мл/мин/1,73м2 у 16% лиц). Отсутствовавшая в начале исследования ХБП, на 7 году была обнаружена по результатам рСКФкр у 10% испытуемых (n = 263) и у 19% наблюдаемых (n = 544) при определении рСКФцис. Сделан вывод, что рСКФцис обнаруживает снижение функции почек в 4 раза и позволяет выявить  ХБП в 2 раза чаще, чем рСКФкр [16].

Полученные в соответствии с программой NHANESIII (Third Nationa lHealthand Nutrition Examination Survey) результаты определения цисС у 2990 участников старше 40 лет с нормальной рСКФ по MDRD дали возможность авторам сделать вывод, что цисС является альтернативным креатинину предиктором функции почек, достаточно тесно связанным с долгосрочным прогнозом летальности от ССЗ и даже в отсутствие таковых в общей популяции с нормальной функцией почек [23]. Авторы обследовали 32 ребёнка, перенёсших одностороннюю нефрэктомию по поводу нефробластомы (опухоль Вильмса) в сочетании с химио- и лучевой терапией. Показана более высокая корреляция уровня цистатина С (r=0.51), как показателя СКФ, с иСКФ по 99Tc-ДТПА (99Tc-диэтилентриаминпентауксусная кислота), против формулы Шварца, применяемой для оценки СКФ у детей[22].

Многочисленными исследованиями показано, что уровень сывороточного цисС коррелирует с тяжестью ССЗ и АГ, а рСКФцисС может применяться в качестве более чувствительного метода, чем клиренс креатинина, для прогнозирования микроальбуминурии (МАУ) и гиперфильтрации у больных с АГ[6]. Преклиническая болезнь почек (ПБП, preclinicalkidneydisease) - состояние  без клинических заболеваний почек, при котором скорость клубочковой фильтрации по креатинину> 60 мл/мин/1,73 м2, но уровень сывороточного цистатина С ≥ 1,0 мг/мл.  ПБП независимо от других факторов обуславливает: риск развития клинических заболеваний почек  и сердечно-сосудистых осложнений[17].

Всё большее признание получает факт, что раннее снижение СКФ является важным признаком ДН, а снижение СКФ обычно происходит раньше развития макроальбуминурии и даже наблюдается у пациентов с нормоальбуминурией. Авторы также делают вывод, что «наиболее оптимальный метод для точной оценки раннего снижения СКФ, от нормальных до субнормальных уровней, еще предстоит определить. Как и установить маркеры повышенного риска развития раннего снижения СКФ, помимо альбуминурии»[14; 15].

Отсутствие чёткой взаимосвязи между иСКФ и уровнями сывороточного креатинина и занижение рСКФ, рассчитанной по формуле MDRD у больных СД II в сравнении с истинной СКФ в диапазоне от 150 до 60 мл/мин/1,73м2 приводит к необходимости поиска более точных маркеров СКФ в диапазоне > 60 мл/мин/1,73м2. Определение раннего снижения рСКФ при СД 2 оказывается более точным при применении формулы CKD–EPI, чем MDRD, но есть данные, что при СД CKD–EPI менее применима, чем MDRD. Обе формулы занижают СКФ при гиперфильтрации (ГФ), когда СКФ >130 мл/мин/1,73м2. Достаточно давно были описаны ранние изменения клубочковой гемодинамики в начале развития ДН, сопровождающиеся ГФ с последующим ускоренным падением функции почек. Повышение СКФ было предложено рассматривать в качестве самого раннего маркера ХБП.А предположение о ГФ, как о возможном механизме последующего развития дисфункции почек и важном элементе в оценке этого процесса, было высказано ещё раньше.Состояние ГФ определяют при обнаружении уровней СКФ от 125 мл/мин/1,73м2 до 145 мл/мин/1,73м2 или показатели СКФ> 2 SD нормальной СКФ [18; 19].

Выводы и заключение. Таким образом, концепция кардиоренального континуума предусматривает мониторинг состояния почечных функций для своевременной диетической и лекарственной коррекции. Наиболее чувствительным и информативным методом, по мнению большинства исследователей, является подсчет СКФ. Наиболее часто в качествемаркера для расчетной СКФ в настоящее время используется креатинин. Однако, по мнению многих авторов, он не являетсябезусловно точным [21].В течение последних лет ведется активный поиск более чувствительных и специфичных маркеров. В качестве последнего несколькими исследователями независимо друг от друга был признан цистатин С, при этом наибольшая точность в оценке состояния клубочковых функций и прогностическая значимость достигается при одновременном изучении уровней креатинина и цистатина С.

Рецензенты:

Горемыкин В.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России, г.Саратов.

Болотова Н.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России, г.Саратов.