Введение. Среди пациентов первичного звена здравоохранения широко представлены пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), не менее часто встречаются и больные артериальной гипертензией (АГ). У определенной части больных регистрируется сочетанная патология. Частота артериальной гипертензии у больных ХОБЛ колеблется в довольно широком диапазоне - от 6,8 до 76,3 %, в среднем составляя 34,3 % [4]. Патогенетическая связь этих заболеваний определяется заинтересованностью малого круга кровообращения с формированием в конечном итоге легочной гипертензии, гипертрофии сердца и легочно-сердечной недостаточности [7]. Трудную задачу составляет на сегодняшний день ранняя диагностика АГ у больных ХОБЛ. Чрезвычайно широкая субъективная и объективная симптоматика ХОБЛ стушевывает симптоматику артериальной гипертензии, что влечет за собой позднюю диагностику заболевания и, соответственно, несвоевременное лечение [3].
Актуальность проблемы сочетания АГ и ХОБЛ указывает на необходимость изучения патогенетических особенностей возникновения и совершенствования диагностических мероприятий, в том числе на микрососудистом уровне.
Цель исследования. Оценить состояние сосудистого эндотелия у пациентов с коморбидной патологией (ХОБЛ+АГ), исследуя содержание биохимических маркеров вазорегулирующей функции (эндотелина-1 и натрийуретического пептида типа С) и типы реагирования микрососудистого эндотелия.
Материалы и методы исследования. Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых - кандидатов наук за проект «Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в развитии респираторно-кардиальной коморбидности» (МК-5572.2013.7). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 17.09.2012, протокол № 2). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было.
Для выполнения поставленной цели в общей сложности было обследовано 137 человек в возрасте от 50 до 65 лет. Динамическое наблюдение за пациентами и их комплексное лабораторное и инструментально-функциональное обследование осуществлялось в условиях объединения стационар-поликлиника ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 4 имени В. И. Ленина». Были выделены 4 группы пациентов: пациенты с ХОБЛ 2-3 стадии (35 человек), пациенты с АГ 2 стадии (35 человек), пациенты с сочетанием ХОБЛ+АГ (40 человек) и группа соматически здоровых лиц (27 человек).
Средний возраст обследованных больных составил 62,9±1,1 года. По половому признаку преобладали мужчины - 71,1 %; женщин было 28,9 %. Средний возраст мужчин составил 62,7±1,3 года, женщин - 60,2±2,2 года. У пациентов с сочетанием ХОБЛ+АГ артериальная гипертензия развилась на фоне уже диагностированной хронической обструктивной болезни легких. Длительность АГ составила 7,8±2,5 лет.
Диагноз ХОБЛ и стадии заболевания устанавливались по рекомендациям, представленным программой «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких» [1]. Диагноз АГ, определение стадии, расчет риска развития осложнений определялись на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований согласно национальным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (2001, 2005, 2008 гг.).
Критерии исключения: сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, пневмония), злокачественные новообразования любой локализации, системные заболевания соединительной ткани, эндокринная патология, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, острые и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения.
Определение натрийуретического пептида типа С (НУПС) в плазме крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем "NT-proCNP" ("Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG", Австрия). Определение эндотелина-1 (ЭТ-1) в образцах плазмы осуществлялось с помощью иммуноферментного набора для количественного определения («Biomedica», Германия).
Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия осуществлялось методом лазерной допплеровской флоуметрии, дополненной ионофоретической пробой с ацетилхолином. Пробник устанавливался на наружной поверхности левого предплечья в исследуемой точке. Электрод противоположной полярности фиксировался на запястье правой руки. В ходе ионофоретической пробы в течение первой минуты проводилась предварительная регистрация исходного уровня периферического кровотока, затем при силе тока 5 мкА в течение 3 минут осуществлялся локальный ионофорез препарата (5 %-ный раствор ацетилхолина). После прекращения действия тока запись продолжали до восстановления кровотока [5]. На основании данных ионофоретической пробы у каждого пациента нами делалось заключение о типе реагирования микрососудистого эндотелия. Для определения 1 из 9 возможных типов реагирования микрососудистого эндотелия на ионофоретическое введение 5 %-ного раствора ацетилхолина (эндотелий-зависимого вазодилататора) мы использовали классификацию, предложенную Л. П. Ворониной с соавторами [1]. Согласно этой классификации, в результате анализа вариантов подъема и восстановления допплерограммы выделяют девять типов реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий-зависимого вазодилататора: нормореактивно-стабильный (НРСТ), нормореактивно-инкрементный (НРИТ), нормореактивно-декрементный (НРДТ), гиперреактивно-стабильный (ГиперРСТ), гиперреактивно-инкрементный (ГиперРИТ), гиперреактивно-декрементный (ГиперРДТ), гипореактивно-стабильный (ГипоРСТ), гипореактивно-инкрементный (ГипоРИТ), гипореактивно-декрементный (ГипоРДТ).
Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc [6].
Результаты исследования и их обсуждение. Мы предприняли попытку оценить состояние сосудистого эндотелия у пациентов с респираторно-кардиальными коморбидными состояниями, а именно при сочетании хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии, исследуя в ЭДТА-плазме содержание эндотелина-1 (ЭТ-1) и натрийуретического пептида типа С (НУПС).
Уровень ЭТ-1 в плазме крови больных с мононозологией (АГ, ХОБЛ) статистически значимо (р<0,001) превышал уровень ЭТ-1 в плазме соматически здоровых лиц. У пациентов с сочетанием ХОБЛ+АГ уровень ЭТ-1 статистически значимо не отличался при сравнении как с группой больных ХОБЛ (р=0,051), так и с группой больных АГ (р=0,333). Сочетание ХОБЛ+АГ не оказывает значимого влияния на продукцию ЭТ-1, которая остается сопоставимой с таковой при мононозологии (ХОБЛ, АГ), что также подтверждалось при межгрупповом (АГ, ХОБЛ, ХОБЛ+АГ) сравнении данных (Kruskal-Wallis ANOVA test H (df=2; n=110) =4,03 p=0,1331).
Проведя исследование уровня натрийуретического пептида типа С (НУПС) у больных с респираторно-кардиальной коморбидностью, мы получили следующие результаты. Уровень НУПС при мононозологии (АГ, ХОБЛ) статистически значимо (р<0,001) превышал уровень НУПС в группе соматически здоровых лиц. Так, в группе больных АГ медиана, интерквартильные и интерпроцентильные [5; 95] размахи уровня НУПС составили 10,1 [7,9; 13,9], [7,5; 18,6] пг/мл, в группе больных ХОБЛ - 10,4 [8,2; 14,4], [6,9; 17,0] пг/мл. Известно, что синтез вазодилататора НУПС компенсаторно усиливается в условиях дефицита оксида азота (NO), что может служить диагностическим критерием недостаточной выработки NO и дисфункции эндотелия. Таким образом, повышение уровня НУПС в плазме больных АГ, ХОБЛ указывало на развитие у данных пациентов эндотелиальной дисфункции. Обращало на себя внимание, что у больных АГ и ХОБЛ уровни НУПС статистически значимо не различались между собой (р=0,916). В группе пациентов с сочетанием ХОБЛ+АГ медиана, интерквартильные и интерпроцентильные [5; 95] размахи уровня НУПС составили 14,2 [9,9; 19,2], [7,9; 27,8] пг/мл, что превышало уровень НУПС как в группе больных АГ (р=0,002), так и в группе больных ХОБЛ (р=0,005). Это указывало на увеличение выработки НУПС и нарастание дефицита NO при сочетании ХОБЛ+ГБ по сравнению с мононозологией (ХОБЛ, АГ), что также подтверждалось при межгрупповом сравнении данных (АГ, ХОБЛ, ХОБЛ+АГ) (Kruskal-Wallis ANOVA test H (df=2; n=110) =11,71 p=0,003).
Далее мы предприняли попытку оценить в исследуемых группах особенности реагирования микрососудов на ионофорез эндотелий-зависимого вазодилататора, с выделением типов реагирования, выражающихся в различном времени подъема и спада допплерограммы. Мы провели оценку частоты встречаемости различных типов реагирования микрососудистого эндотелия в группах пациентов с мононозологией (ХОБЛ, АГ) и коморбидным сосочетанием (ХОБЛ+АГ).
В группе пациентов с ХОБЛ частота выявления нормореактивно-стабильного типа (НРСТ) реагирования микрососудистого эндотелия, характеризующегося сохранной чувствительностью эндотелиальных рецепторов, стабильностью скорости, времени и объема продукции и депонирования вазодилататоров в микрососудистом эндотелии, составила 8 %. Частота выявления нормореактивно-декрементного типа (НРДТ) реагирования микрососудистого эндотелия, характеризующегося сохранной чувствительностью эндотелиальных рецепторов и уменьшением продолжительности вазодилатации, составила 46 %, что было сопоставимо с частотой выявления гипореактивно-декрементного типа (ГипоРДТ), характеризующегося снижением чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов и уменьшением продолжительности вазодилатации микрососудов и выявлявшегося у 46 % пациентов данной группы. Таким образом, для больных ХОБЛ характерна нормальная (54 %) или сниженная (46 %) чувствительность микрососудистых рецепторов, в сочетании с уменьшением продолжительности вазодилатации микрососудов (92 % пациентов).
В группе больных АГ у 31 % пациентов был выявлен НРДТ реагирования микрососудистого эндотелия, что не имело статистически значимых различий с группой больных ХОБЛ (c2=0,67; df=1; р=0,413). Гиперреактивно-декрементный тип (ГиперРДТ) реагирования микрососудистого эндотелия, характеризующийся повышенной чувствительностью рецепторов микрососудистого эндотелия в сочетании с более быстрым истощением эндотелиальных ферментных систем и меньшей продолжительностью вазодилатации, выявлялся у 69 % пациентов данной группы. Таким образом, для реагирования микрососудистого эндотелия при АГ характерно преобладание гиперреактивности эндотелиальных рецепторов (69 %) в сочетании с уменьшением продолжительности продукции и выделения вазодилататоров.
В группе больных с сочетанием ХОБЛ+АГ преобладающим типом реагирования микрососудистого эндотелия был НРДТ, выявлявшийся у 48 % пациентов данной группы, что было сопоставимо с частотой выявления данного типа реагирования в группе больных ХОБЛ (c2=0,01; р1=0,926). Вторым по частоте встречаемости в группе больных с сочетанием ХОБЛ+АГ был ГипоРДТ, выявленный у 30 % пациентов данной группы, что также не имело статистически значимых различий с частотой встречаемости ГипоРДТ реагирования в группе больных ХОБЛ. В то же время в группе больных ХОБЛ+АГ выявлялся ГиперРДТ реагирования микрососудистого эндотелия (22 %), не встречавшийся в группе больных ХОБЛ, но преобладающий в группе больных АГ.
Таким образом, при артериальной гипертензии характерной особенностью являлась повышенная чувствительность эндотелиальных рецепторов с развитием микрососудистой гиперреактивности в сочетании с уменьшением продолжительности выделения и действия эндогенных вазодилататоров. У пациентов с коморбидным сочетанием ХОБЛ+АГ сосудистый эндотелий имеет черты, свойственные обоим мононозологическим состояниям: нормальную (48 %) и сниженную (30 %) реактивность микрососудистого эндотелия, характерные для ХОБЛ, и гиперреактивность микрососудистого эндотелия (22 %), характерную для АГ. В то же время общим свойством микрососудистого эндотелия, характерным как для мононозологии (ХОБЛ, АГ), так и для коморбидного состояния (ХОБЛ+АГ) является уменьшение продолжительности вазодилатации (декрементные типы), указывающее на развитие дисфункции эндотелия.
Выводы. На основании исследования ЭТ-1 и НУПС в плазме больных с мононозологией (АГ, ХОБЛ) и коморбидным сочетанием ХОБЛ+АГ можно подтвердить наличие эндотелиальной дисфункции у пациентов этих групп, проявляющейся гиперпродукцией ЭТ-1 и НУПС. Причем, между группами больных АГ, ХОБЛ статистически значимых различий в значениях уровня ЭТ-1 и НУПС получено не было. В то же время отмечалось статистически значимое увеличение уровня НУПС в группе больных ХОБЛ+АГ, по сравнению с мононозологией (АГ, ХОБЛ), тогда как уровень ЭТ-1 при сочетании ХОБЛ+АГ остался сопоставим с уровнями в группах больных ХОБЛ и АГ. Это указывает на то, что НУПС является более тонким и чувствительным, хотя и косвенным, маркером эндотелиальной дисфункции, по сравнению с ЭТ-1, и на больший дефицит оксида азота при сочетании ХОБЛ+АГ, по сравнению с мононозологией (АГ, ХОБЛ).
Общим свойством микрососудистого эндотелия, характерным как для мононозологии (ХОБЛ, АГ), так и для коморбидного состояния (ХОБЛ+АГ), является уменьшение продолжительности вазодилатации (декрементные типы), указывающее на развитие эндотелиальной дисфункции. Сочетание артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких оказывает негативное влияние на состояние микрососудистого эндотелия. Кроме того, эндотелиальная дисфункция при коморбидной патологии выражена в большей степени, чем при монопатологии, а именно - при артериальной гипертензии. Значимого влияния на состояние микрососудистого эндотелия у больных ХОБЛ присоединение АГ не оказывает, но наличие эндотелиальной дисфункци у больных ХОБЛ может явиться предпосылкой для развития АГ.
Рецензенты:
Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Астрахань.
Демидов Алексей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Астрахань.