Введение
Болезни костно-мышечной системы занимают лидирующие позиции по распространённости в России, заболеваемости и по вкладу во временную нетрудоспособность и инвалидизацию трудоспособного населения. Остеоартрит (ОА) является самым частым представителем данной группы, формируя значительное медико-социальное бремя за счет хронического болевого синдрома и финансовых потерь для государства. В 2021 году, по данным международного регистра, среди случаев инвалидизации ОА составил 2,3% от всех причин, что составило около 21,3 млн человек в мире [1].
В России также наблюдается рост заболеваемости ОА: если в 2011 году статистика демонстрировала 32,2 на 1000 населения, то в 2016 году – уже 35,7 случая, а за 20 лет число больных ОА увеличилось на 260% [2]. В результате эпидемиологического анализа на примере Оренбургской области было выявлено, что ОА занимает 2 место после остеохондроза позвоночника в структуре ревматологической патологии, составляя почти четверть от всех диагнозов (22,7%), причем реальная распространённость значительно превышает таковую, полученную по обращаемости [3Ошибка! Источник ссылки не найден.].
Современные представления рассматривают ОА как гетерогенное и полигенное заболевание, возникающее в результате взаимодействия механических, метаболических, возрастных, воспалительных и наследственных факторов. Классические близнецовые исследования показали, что вклад генетического фактора составляет 39–65% для рентгенологического ОА кистей и коленных суставов у женщин, около 60% - для тазобедренного сустава и до 70% - для позвоночника [4]. По данным современных генетических обзоров и полногеномных исследований ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), для ОА уже описано более 100 связанных полиморфных вариантов, которые в совокупности объясняют значимую часть наследуемости заболевания [5; 6].
Одним из наиболее изученных генов-кандидатов является GDF-5 (growth differentiation factor 5, фактор дифференцировки и роста 5), кодирующий белок, который является членом суперсемейства сигнальных молекул и участвует в хондрогенезе, формировании синовиальных суставов, поддержании структуры связок и сухожилий, а также в поддержании гомеостаза хрящевой ткани во взрослом организме [7; 8]. Снижение экспрессии GDF-5 рассматривают как один из вероятных механизмов повышенной восприимчивости к ОА.
Аллели однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов унифицированы относительно референсной сборки генома GRCh38 (Genome Reference Consortium Human Build 38, 2013) и прямой геномной цепи (+). Ген GDF-5 расположен на обратной цепи (−). Технической точкой отсчёта считается референсный аллель - нуклеотид, указанный в выбранной референсной сборке генома человека в конкретной позиции и имеющий идентификационный номер. Референсный аллель не обязательно является самым распространенным, «нормальным», древним или защитным. Альтернативный аллель - любой другой нуклеотид, обнаруживаемый в той же позиции вместо референсного, он также не обязательно является патологическим, клиническое значение для каждого конкретного полиморфизма определяется в соответствующих научных исследованиях.
При анализе влияния того или иного полиморфизма важнейшей задачей представляется понять, какой аллель является эффекторным, то есть ассоциированным с изменением какого-либо количественного или качественного признака. В частном случае, когда признаком является заболевание или предрасположенность к нему, его называют аллелем риска. Эффекторный аллель определяется не по биологической функции, а по направлению ассоциации в статистической модели, один и тот же SNP может иметь разные эффекторные аллели в разных работах в зависимости от того, какой аллель выбран как референсный и какую цепь ДНК используют.
Ключевыми SNP-полиморфизмами гена GDF-5 являются rs143383 и rs143384, расположенные в 5'-нетранслируемой области (5'UTR). Установлено, что полиморфизм rs143384 имеет выраженный регуляторный потенциал, он находится в эволюционно консервативном участке ДНК и ассоциирован с уровнем экспрессии 21 гена [6]. Значимость полиморфизма Rs143383 также была подтверждена во многих исследованиях, он ассоциировался с ОА коленного и, в меньшей степени, тазобедренного сустава у азиатской и европейской популяции, коррелировал с уровнем боли и стадией заболевания [9; 10]. Отдельные работы даже предлагали данный полиморфизм в качестве маркера рентгенологического прогрессирования ОА [11; 12]. Тем не менее исследования представляют противоречивые данные о том, какой аллель гена следует считать «патологическим» и ассоциированным с поражением суставов и какой именно эффект оказывают эти мутации, так что структурирование данных о наиболее важных SNP полиморфизмах гена GDF-5 представляет значительный интерес.
Цель исследования: провести аналитический обзор научных работ, посвященных влиянию SNP-полиморфизмов rs143383 и rs143384 гена GDF-5 на риск развития, клинические проявления и фенотипические особенности ОА.
Материал и методы исследования
Был произведен поиск научных статей за 20 лет в базах данных PubMed/MEDLINE на английском языке и Google Scholar на русском и английском языках. Были представлены следующие поисковые запросы: «osteoarthritis GDF5», «rs143383 osteoarthritis», «rs143384 osteoarthritis», «GDF-5 остеоартрит», «rs143383 остеоартрит», «rs143384 остеоартрит». Главным критерием включения было наличие и доступ к данным о распространенности указанных выше SNP-полиморфизмов при ОА или их влиянии на особенности данного суставного заболевания. К рассмотрению было принято 45 работ, содержащих как оригинальные клинико-генетические исследования, так и экспериментальные работы, патенты на изобретения, метаанализы. Критериями исключения были препринты (n=2), дубликаты (n=1) и работы, не содержащие релевантную информацию или без возможности ее извлечения (n=5). Итого для проведения анализа было отобрано 38 публикаций, из них 28 для rs143383 и 9 для rs143384. Оценка качества исследований заключалась в идентификации статистически значимых различий между группами по исследуемым параметрам. В связи с разнородностью данных в публикациях (разные выборки пациентов и критерии ОА, разные методы исследования) метаанализ не представлялся возможным, но полученные данные были структурированы с формированием таблиц, содержащих информацию об особенностях каждого из полиморфизмов при ОА, в хронологическом порядке. Это позволило комплексно оценить состояние изучаемого вопроса, с учетом этнически разных популяций, предлагаемых эффекторных аллелей и моделей наследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ литературы показал, что и rs143383, и rs143384 многократно упоминаются в исследованиях как полиморфизмы, способные реально изменять уровень экспрессии GDF-5. Однако степень доказанности их вклада различается: для rs143383 связь с ОА наиболее последовательна и подтверждена (табл. 1); для rs143384 взаимосвязь более вариабельна (табл.2).
Вариант rs143383 является наиболее изученным SNP-полиморфизмом гена GDF-5 в контексте ОА. Для него референсным аллелем является аллель G, альтернативным - А на прямой цепи (+). Поскольку ген GDF-5 локализован на обратной цепи (-), геномным аллелям G/A соответствуют аллели C/T в транскриптной ориентации, поэтому в статьях, ориентированных на последовательность гена или транскрипта, аллели чаще обозначаются как C>T. Встречаются обозначения C/T или +104T/C. Большинство исследований демонстрирует, что аллель T в транскриптной ориентации, или аллель A в прямой ориентации цепи ДНК, связан со снижением экспрессии GDF-5 и повышенной предрасположенностью к ОА; а то время как аллель C (аллель G в прямой ориентации) рассматривается как защитный.
Клиническая значимость rs143383 была показана в работе Y. Miyamoto и соавт., где связь варианта с ОА была выявлена в японских и затем реплицирована в китайских выборках; одновременно была показана пониженная транскрипционная активность аллеля риска [13]. Активно изучали rs143383 на европейских выборках, где риск развития ОА в большинстве случаев ассоциировался с T-аллелем. В то же время некоторые исследования не выявляли достоверные различия частот полиморфизмов между группами пациентов с ОА и без него [14; 15].
Экспериментальные исследования показали, что rs143383 является cis-регуляторным вариантом: аллель T приводит к снижению транскрипции GDF-5, а аллельный дисбаланс экспрессии обнаруживается не только в хряще, но и в других тканях синовиального сустава: синовиальной оболочке, мениске, жировом теле и связках [16; 17]. Именно наличие не только статистической ассоциации, но и прямого функционального механизма объясняет, почему этот полиморфизм рассматривают как один из наиболее достоверных генетических маркеров ОА.
На уровне популяционных исследований rs143383 наиболее убедительно связан прежде всего с ОА коленного сустава, некоторые работы выявляют ассоциации с суставами кисти; ассоциации с тазобедренным суставом представляются неубедительными. Метаанализы 2014, 2020, 2021 и 2023 гг. последовательно подтверждали, что C-аллель и генотип CC обладают защитным действием, тогда как аллель T и генотип T/T увеличивают риск ОА. В отношении клинических особенностей ОА данные о влиянии данного полиморфизма на боль и тяжесть заболевания единичны и требуют дальнейших научных поисков.
Таблица 1
SNP-полиморфизм Rs143383 гена GDF-5 при остеоартрите
|
rsID |
Эффектор-ный аллель |
Модель наследо-вания |
Характеристика выборки |
Выявленные особенности ОА |
Литература |
||
|
1.
|
Rs143383
|
Т, цепь (-). Аллель C -условно защитный |
Аллельная; при унифи-кации - аддитивная по числу копий T |
Японцы, китайцы, 1716 пациентов с ОА и 1844 пациента контроля |
Ассоциация с ОА тазобедренного сустава в популяции Японии, с ОА коленного сустава у японцев и китайцев этнической группы Хань |
[13] |
|
|
2. |
Rs143383 |
Т, цепь (-) |
Доминантная TT + TC против CC. Аллельная: T против C |
2487 пациентов и 2018 контрольных лиц из Великобритании и Испании |
Т-аллель ассоциирован с ОА у азиатов и европейцев. Наличие Т-аллеля сопровождается снижением экспрессии GDF-5 до 27% |
[18] |
|
|
3. |
Rs143383
|
Т, цепь (-) |
Аллельная - T против C; доминантная - TT+TC против C |
Метаанализ более чем 11 000 человек, европейские и азиатские когорты |
Положительная ассоциация с ОА в европейских и азиатских популяциях в аллельной и доминантной моделях. |
[19] |
|
|
4. |
Rs143383
|
Не установлен.Т анализировался как предполагаемый аллель риска |
Генотипическая/кодоминантная модель - сравнение TT, TC и CC; аллельная модель T против C |
519 участников (251 пациент с идиопатическим ОА коленного сустава и 268 пациентов контрольной группы), греческая популяция |
Не было обнаружено значимых различий в частотах генотипов или аллелей между пациентами с ОА и контрольной группой. Не было обнаружено гендерных различий |
[14] |
|
|
5. |
Rs143383
|
T - аллель риска; C - защитный аллель. Цепь (-) |
Генотипическая, гомозиготная/кодоминантная модель, основной контраст CC против TT |
6365 мужчин и женщин с ОА кистей, коленных и тазобедренных суставов 2 рентгенологической стадии и выше |
У женщин с гомозиготным аллелем C риск развития ОА кистей рук был на 37% ниже, риск развития ОА коленного сустава - на 28% ниже. Взаимосвязей с ОА тазобедренного сустава, минеральной плотностью костей обнаружено не было. У мужчин ассоциаций не выявлено |
[20] |
|
|
6. |
Rs143383 |
Т (мажор-ный), цепь (-) |
Аллельная - T против C |
999 пациентов с ОА коленного сустава, 843 - с ОА тазобедренного сустава и 1166 – контроль. Когорта пациентов Великобритании, европеоидной этнической группы |
Мажорный аллель связан с повышенным риском развития ОА коленного сустава |
[21] |
|
|
7. |
Rs143383
|
Т, цепь (-) |
Аддитивная модель, оценка риска на каждую дополнительную копию T |
Метаанализ, европейские когорты - 6861 пациент с ОА, 10103 контрольных; азиатские когорты - 718 пациентов с ОА и 1844 контрольных |
17%-ное увеличение риска коленного ОА; геномно значимая ассоциация |
[9] |
|
|
8. |
Rs143383
|
Эффекторный аллель не установлен |
Аллельная модель T против C |
2462 человека старше 50 лет, из них 725 человек с рентгенологическим ОА коленного сустава. Корейская популяция |
Значимых различий в частоте генотипов между пациентами и здоровыми контрольными лицами не наблюдалось |
[15] |
|
|
9. |
Rs143383 |
Т, цепь (-) |
Аддитивная модель |
3474 пациента с ОА коленного сустава |
Ассоциирован с рентгенологической стадией тибиофеморального ОА коленного сустава |
[11] |
|
|
10. |
Rs143383 |
Аллель C и генотип CC, протективные, Т - рисковый аллель, цепь (-) |
Аллельная, кодоминантная, доминантная и рецессивная модели |
Метаанализ 20 исследований на 23995 участниках |
Аллель Т связан со снижением транскрипционной активности GDF-5, увеличивает риск развития ОА коленного сустава. Ассоциация более выражена в азиатских популяциях. Не выявлены гендерные различия |
[22] |
|
|
11. |
Rs143383 |
Аллель C, генотип СС эффекторные |
Многофакторная генотип-ическая модель. Од-нофакторная доминантная или рецессивная модель в статье не установлена |
333 женщины (92 с ОА и недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ), 66 – с ОА, 64 – с НДСТ, 111 – контроль). Русская, татарская, башкирская национальности |
Обнаружение генотипа С/C является частью модели диагностики ОА коленных суставов и генерализованного ОА
|
[23] |
|
|
12. |
Rs143383 |
Т, цепь (-) |
Аддитивная. Дозозависимое увели-чение вероят-ности развития ОА при увели-чении числа T-аллелей |
10-летнее наблюдение за пациентами со средним возрастом 40,6 ± 7,9 года, которые страдали от неострых болей в коленном суставе (36 человек с рентгенологическим ОА и 88 без него) |
Наличие Т-аллеля связано с развитием ОА в относительно молодой исследуемой популяции через 10 лет после появления жалоб на неострые боли в коленном суставе |
[24] |
|
|
13. |
Rs143383 |
Функциональное клеточное исследование. T-аллель приведен как патоге-нетическое обоснова-ние экспе-римента |
Статистическая модель наследования не применялась |
В культуру мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга 7 здоровых доноров и 21 пациента с ОА, вводили экзогенный белок гена GDF-5 |
Белок гена GDF5 с исследуемым полиморфизмом вызывал значительные изменения в экспрессии генов у здоровых доноров и у пациентов с ОА. Мезенхимальные стволовые клетки при ОА реагируют предсказуемым «анаболи-ческим» образом, что может обеспечить путь модуляции генетического дефицита, опосредованного rs143383 |
[25] |
|
|
14. |
Rs143383 |
С, цепь (-). Слабый эффекторный сигнал |
Генотипическая/кодоминантная модель TT–TC–CC без значимой ассоциации |
95 пациентов с идиопатическим ОА и 77 человек контрольной группы в популяции населения Восточной Турции |
Частота аллеля C оказалась выше в группе ОА, чем в контроле, слабая корреляция частоты аллелей данного SNP между группой ОА и контроля |
[26] |
|
|
15. |
Rs143383 |
Т, цепь (-). В таблицах GWAS аллель T обозначен как A1, а C - как A2 |
Аддитивная модель |
Метаанализ на основании GWAS-исследований, 3898 пациентов с рентгенологическим ОА коленного сустава и 3168 лиц группы контроля, население Северной Америки
|
Из ряда исследуемых полиморфизмов ни один не достиг общегеномной значимости. Выявлены номинально значимые ассоциации с исследуемым полиморфизмом, что подтверждает ранее опубликованные данные в целом |
[27] |
|
|
16. |
Rs143383 |
C-аллель и CC-генотип показали защитный эффект, цепь (-), следовательно, эффекторный аллель – Т |
Аллельная, гомозигот-ная, гетероз-иготная, доминантная и рецессивная модели |
Метаанализ 14 исследований, посвященных корреляции между исследуемым полиморфизмом и ОА различных локализаций |
Полиморфизм отрицательно коррелировал с предрасположенностью к ОА коленного сустава и кистей рук при генетических сравнениях CC против TT, CC + TC против TT, CC против TT + TC, C против T, TC против TT, а также TC против TT, CC против TT + TC, C против T. Полиморфизм снижал риск развития ОА тазобедренного сустава в азиатской группе |
[28] |
|
|
17. |
Rs143383 |
Эффектор-ный аллель не установ-лен для восприимчивости к ОА. Для тяжести ОА эффек-торный ге-нотип TT, цепь (-) |
Генотипическая, или кодоминантная, модель TT–CT–CC |
50 пациентов с первичным ОА коленного сустава и 50 здоровых контрольных субъектов. Популяция Египта |
Выявлена связь между генотипом ТТ и рентгенологической стадией ОА. Средний балл по шкале WOMAC был значительно выше у пациентов с генотипом ТТ. Не было обнаружено различий частот аллелей среди пациентов с ОА и контролем |
[29] |
|
|
18. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель T, эффек-торный генотип TT, цепь (-) |
Генотипическая / кодоминантная модель, основной контраст СС против ТТ |
Исследование «случай-контроль» с участием 500 пациентов с ОА коленного сустава и 500 контрольных лиц. Популяция Индии |
Обнаружен значительно сниженный уровень экспрессии мРНК и белков гена GDF-5 в лимфоцитах периферической крови пациентов с ОА. Частота генотипа TT оказалась значительно выше в группе с ОА |
[30] |
|
|
19. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель T, эффек-торный генотип TT, цепь (-) |
Рецессивная модель (CC+TC против TT) |
Пациенты с ОА (n=94) и пациенты без жалоб со стороны суставов (n=279). Турецкая популяция |
Генотип TT связан с более высоким риском развития ОА |
[31] |
|
|
20. |
Rs143383 |
Аллель С и генотип СС – протек-тивные, эффекторный аллель T, цепь (-) |
Аллельная, гомозигот-ная, гетеро-зиготная, доминантная и рецессивная модели |
Метаанализ 17 исследований типа «случай-контроль» с 7424 ОА и 11310 с контрольными участниками |
Достоверно связан с рентгенологическим ОА коленного сустава у европеоидных, азиатских этнических групп |
[12] |
|
|
21. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель T, эффек-торный генотип TT, цепь (-) |
Рецесивная модель ТТ против ТС + СС |
145 пациентов с ОА коленного сустава и 145 контрольных лиц. Популяция Северной Мексики |
Генотип TT повышает восприимчивость к ОА коленного сустава в соответствии с рецессивной моделью наследования |
[32] |
|
|
22. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель для воспри-имчивости к ОА не установлен. Для клини-ческой тяжести ОА - аллель T, цепь (-) |
Генотипическая, кодоминантная модель TT, CT и CC |
47 пациентов с первичным ОА коленного сустава и 40 контрольных субъектов. Популяция Египта |
Индекс WOMAC и оценка по шкале HAQ были значительно выше у пациентов с генотипом TT. Выявлена связь между различными генотипами и рентгенологической стадией. Не обнаружено различий между пациентами с ОА и контролем |
[33] |
|
|
23. |
Rs143383 |
Направление эффекта противоречиво: исход-ные частоты указывают на аллель C, текстовое заключение на Т, цепь (-) |
Аллельная: T против C; кодоминантная гомози-готная: TT против CC; кодоминантная гетеро-зиготная: TC против CC; доминантная: TT+TC против CC; рецессивная: TT против TC+CC |
288 пациентов с ОА коленного сустава и 397 добровольцев контроля. Популяция Китая этнической народности Хань |
Генотип TT повышает риск развития ОА коленного сустава. Лабораторные воспалительные биомаркеры не имели ассоциаций |
[34] |
|
|
24. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель T, эффек-торный генотип TT, цепь (-). |
Генотипическая, кодоминантная модель |
100 пациентов с ОА кистей и коленей, 100 здоровых лиц. Популяция курдов, Иран |
Частота аллеля TT была значительно выше в группе пациентов с ОА по сравнению с контрольной группой |
[35] |
|
|
25. |
Rs143383 |
Аллель C и генотип CC имели защитное направление эффекта. Эффекторный аллель риска – Т, цепь (-) |
Аллельная модель C против T; рецессивная по C модель CC против CT+TT; гомозиготная модель CC против TT |
Метаанализ 15 исследований, посвященных корреляции между исследуемым полиморфизмом и возникновением ОА коленного сустава |
При аллельной модели, рецессивной модели и гомозиготной модели полиморфизм снижал риск развития ОА у представителей европеоидной расы, азиатов и африканцев. Защитный эффект генотипа C (или CC) в азиатской группе был менее выражен |
[36] |
|
|
26. |
Rs143383 |
Т, цепь (-) |
Аллельная, кодоминантная гомози-готная, кодо-минантная гетерозиготная, доминан-тная и рецессивная модели |
Метаанализ 18 исследований, 12060 пациентов с ОА и 18401 - контрольная группа |
Наличие связи с ОА, особенно для европеоидной расы. Был выявлен как у мужчин, так и у женщин. Ассоциирован с ОА коленного, тазобедренного и суставов кисти. Статистическая значимость отдельных моделей зависела от локализации остеоартрита, пола и этнической группы |
[37] |
|
|
27. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель не установлен. Аллель Т называют «дикий», аллель С - полиморф-ный |
Генотипическая, кодоми-нантная модель
|
100 пациентов с гонартрозом, и 100 добровольцев с болью в колене без рентген признаков OA. Турецкая выборка |
Нет различий в распределении аллелей между группами. Полиморфный аллель встречался в обеих группах с большей частотой. Не выявлены гендерные различия. Возможная «полезность» в качестве раннего диагностического маркера |
[38] |
|
|
28. |
Rs143383 |
Эффекторный аллель T, эффек-торный генотип TT, цепь (-) |
Аллельная и генотипическая, кодоми-нантная |
72 пациента с ОА коленного сустава, 72 пациента контроля. Популяция Польши. |
У носителей аллеля Т и генотипа Т/Т частота идиопатического ОА коленного сустава значительно выше. Генотип С/С этого полиморфизма может оказывать «защитное» действие на суставной хрящ |
[39] |
|
Примечание: для данного полиморфизма референсным является аллель G на прямой цепи (+) или аллель С на обратной (-); альтернативным аллелем является А на прямой цепи (+) или аллель Т в транскриптной ориентации.
SNP-полиморфизм rs143384 расположен в той же 5′-регуляторной области гена GDF-5, что и rs143383 и, по-видимому, влияет на экспрессию гена как напрямую, так и через взаимодействие с соседними регуляторными элементами. Для него референсным аллелем является аллель G, альтернативным – А, в литературе анализируется преимущественно этот двухаллельный вариант, хотя зарегистрированы и редкие альтернативные варианты G>C и G>T. В последних источниках литературы он чаще записывается как G>A, в части более старых работ используется запись по другой цепи ДНК. В большинстве исследований именно аллель А рассматривается как предрасполагающий к ОА, однако выявляемые ассоциации могут зависеть от фенотипа, популяции и индекса массы тела, поэтому его корректнее называть эффекторным, а не безусловно «рисковым» аллелем.
Таблица 2
SNP-полиморфизм Rs143384 гена GDF-5 при остеоартрите
|
№ |
rsID |
Эффектор-ный аллель |
Модель наследо-вания |
Характеристика выборки |
Выявленные особенности ОА |
Литература |
|
1. |
Rs143384 |
А, цепь (+) |
Аддитивная GWAS-модель |
77 052 пациента с ОА (коленного, тазобедренного суставов и др.) и 378 169 пациентов контроля |
Аллельный вариант А имеет рисковое значение в развитии гонартроза |
[40] |
|
2. |
Rs143384 |
А, цепь (+) |
Аддитивная GWAS-модель |
Крупный мультипопуляционный GWAS-метаанализ, 826 690 человек, из них 177 517 с ОА. Смешанные выборки из Европы и Азии |
Ассоциирован с повышенным риском развития ОА любой локализации. Подтверждена высокая значимость локуса GDF-5 в генетике ОА |
[41] |
|
3. |
Rs143384 |
А, цепь (+) - аллель риска хронической послеоперационной боли |
Аллельная, аддитивная, доминантная и рецессивная |
1048 пациентов с хронической послеоперационной болью и 2062 хирургических пациента без боли. Китай, популяция Хань |
Достоверно связан с повышенной восприимчивостью к хронической послеоперационной боли в подгруппе в возрасте ≤ 61 года, с ИМТ ≤ 26, риск для носителей аллеля A увеличен в 1,35 раза |
[42] |
|
4. |
Rs143384 |
А, цепь (+) |
Собственная модель наследования отсутствует; обзор и in silico-анализ |
Метаанализ 15 GWAS- исследований ОА коленного сустава. Преимущественно европейская популяция |
Является одним из двух GWAS-значимых для ОА полиморфных локусов, реплицирован на полногеномном уровне значимости |
[6] |
|
5. |
Rs143384 |
Генотип GG, цепь (+), в комбинации с GG rs11177 GNL3 |
Двухлокусная эпистатическая модель |
Популяция населения русской национальности, Центральное Черноземье России
|
При выявлении комбинации генотипов G/G rs143384 гена GDF5 и G/G rs11177 гена GNL3 прогнозируют высокий риск развития ОА коленного сустава у женщин |
[43] |
|
6. |
Rs143384 |
Аллель G, цепь (+), направление эффек-та зависит от ожирения |
При ожирении - рецессивная; без ожирения - аллельная, аддитивная и доминантная |
1100 человек, из них ИМТ ≥ 30 (255 пациентов с ОА коленных суставов и 167 - контроль) и ИМТ < 30 (245 пациентов с ОА коленных суставов и 433 - контроль). Центральный регион России |
Продемонстрировано генно-средовое взаимодействие rs143384 с ожирением: аллель G снижает риск развития ОА коленного сустава у лиц с ожирением и повышает риск заболевания у лиц без ожирения |
[44] |
|
7. |
Rs143384 |
Генотип GG, цепь (+), в комбинации с rs3771501 GG и rs2820436 CC |
Трёхлокусная эпистатическая модель |
Популяция населения русской национальности, Центральное Черноземье России
|
При выявлении комбинации генотипов G/G rs143384 гена GDF5, G/G rs3771501 гена TGFA и C/C rs2820436 гена LYPLAL1 прогнозируют высокий риск развития ОА коленного сустава у мужчин |
[45] |
|
8. |
Rs143384 |
А, цепь (+) |
Доминантная по A, хотя авторы называют её кодоминантной |
224 пациента с ОА коленного сустава, Популяция Бразилии |
A-аллель связан с большей тяжестью ОА коленного сустава и более низким ростом у женщин |
[46] |
|
9. |
Rs143384 |
А, цепь (+) - ранее установленный аллель риска, проверяемый экспериментально |
Функциональное сравнение аллелей и локальная эпистатическая модель |
Экспериментальная работа in vivo/in vitro |
SNP сам по себе не менял экспрессию GDF-5 и фенотип OA у мышей; важны локальные эпистатические взаимодействия |
[47] |
Примечание: для данного полиморфизма референсным аллелем является аллель G на прямой цепи (+) или аллель С на обратной (-); альтернативным аллелем является А на прямой цепи (+) или аллель Т в транскриптной ориентации.
Особый интерес к rs143384 возник после крупных исследований по изучению взаимосвязи между полиморфизмом и клиническими особенностями ОА, в частности болевым синдромом [42]. Исследование Новакова В. с соавт. (2024) выявило принципиально важное генно-средовое взаимодействие с учётом ожирения [44]. Наиболее свежие клинические данные получены в бразильской когорте J. A. Perini и соавт. (2025), где частота A-аллеля возрастала по мере увеличения рентгенологической тяжести заболевания [46]. Новейшая экспериментальная работа C. R. Coveney и соавт. (2025) [47] показала, что моделирование rs143384 само по себе не воспроизводило изменения экспрессии GDF-5 или признаков ОА у мышей; патологический эффект проявлялся лишь в сочетании с другими локальными регуляторными вариантами. Вероятно, rs143384 в большей степени выступает как модификатор фенотипа, чем как самостоятельный генетический фактор риска ОА.
Таким образом, проведенное исследование позволило обобщить и систематизировать данные о SNP-полиморфизмах rs143383 и rs143384 гена GDF-5 при ОА, однако, ввиду разнородности представленной в научных статьях информации, данное исследование имеет ряд ограничений: этническая стратификация, малые выборки, публикационное смещение, различия фенотипов ОА, неодинаковые критерии диагностики, отсутствие клинической валидации SNP-тестов.
Заключение
Согласно современным источникам литературы, GDF-5 является одним из ключевых генов, определяющих рост и развитие опорно-двигательного аппарата, а его полиморфизмы представляются наиболее доказанными генетическими факторами риска развития остеоартрита.
SNP rs143383 наиболее исследован в европейских и восточноазиатских выборках, он достоверно чаще встречается у пациентов с ОА по сравнению с контрольными здоровыми добровольцами. Данный полиморфизм связан со снижением транскрипционной активности и уменьшением экспрессии GDF-5 в тканях сустава. Он чаще ассоциирован с ОА коленного сустава, реже - тазобедренного, суставов кисти, в отдельных исследованиях – с рентгенологической тяжестью заболевания. В качестве аллеля риска чаще упоминают T, аллель C рассматривают как протективный. Rs143383 обладает наиболее высоким уровнем доказательности как маркер восприимчивости к ОА.
SNP rs143384 более популяционно зависим с аллелем риска А, который может быть мажорным или минорным в разных исследованиях, в зависимости от выборки пациентов. Среди возможных механизмов рассматривают изменение связывания транскрипционных факторов, модуляцию эффектов других генов, вероятны генно-средовые взаимодействия (например, с ожирением). Данный полиморфизм более ассоциирован с клиническими проявлениями ОА, главным образом коленного сустава, а именно болью, тяжестью гонартроза.
Конфликт интересов
Финансирование
Библиографическая ссылка
Корочина К.В., Чернышева Т.В., Корочина И.Э., Аверьянов А.А., Полякова О.М. ОДНОНУКЛЕОТИДНЫЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА ФАКТОРА РОСТА И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ 5 ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ // Современные проблемы науки и образования. 2026. № 7. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=34688 (дата обращения: 16.08.2026).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.34688