Результаты дистанционной  гамматерапии  (ДГТ), проводимой как самостоятельный  основной метод, так и в сочетании с полихимиотерапией первично нерезектабельного  рака слизистой полости рта (РСПР) оказываются малоутешительны [1]. Среди причин низкой эффективности ДГТ указывают на высокое число случаев ранних лучевых реакций, не позволяющих провести облучение в должном ритме и достаточной канцерицидной дозе, что  может обусловливать и возрастание частоты рецидивов заболевания [2]. Общая частота лучевых реакций достигает до 91,2 % наблюдений. Катаральные эпителииты развиваются у 9,2 % больных, островковые пленчатые эпителииты - у 13,9 %, сливные пленчатые эпителииты,  в среднем,  - у 68 % [3].

На современном этапе развития онкологии ведутся поиски перспективных методик с привлечением нетрадиционных методов лечения. Установлено, что ультразвуковая терапия эффективна, безопасна и обладает многосторонним положительным биологическим действием [4;5]. Перспективной представляется сонодинамическая терапия (СДТ), используемая в качестве радио-модифицирующего агента [6;7]. Поскольку на сегодняшний день возможности использования УЗВ при химиолучевой терапии РСПР практически не изучены, целью исследования являлось изучение мониторинга клинической симптоматики при чередовании  ДГТ и СД-химиотерапии.

Материал и методы

Клинический материал, включающий 61 больного местно-распространенным РСПР Т_2-4N_0-2M₀, разделен по вариантам лечения на основную группу - 31 человек, и контрольную - 30 больных. Группы сопоставимы по основным клиническим параметрам. Средний возраст больных - 50,6±3,9 лет. С III стадией процесса - было 42 % больных в основной группе и 57 % в контрольной. IV стадия соответственно у 58 %, и 43 %. Распределение по классификационному признаку «N» было одинаковым. Морфологически в 95 % случаях - плоскоклеточный рак. Основным методом лечения для всех больных была методологически идентичная ДГТ на аппарате «Theratron» с традиционно расщепленным курсом. Для пациентов обеих групп за 7-10 дней перед каждым этапом расщепленного курса ДГТ проводилась стандартная ПХТ: таксотером и цисплатином. Разовая очаговая доза (РОД) в 2,4 Гр, подводилась двумя фракциями по 1,2 Гр с интервалом между ними 5 часов. Больным в контрольной группе проводилась только ДГТ. А 31 пациенту основной группы при ДГТ в середине интервала между отдельными фракциями РОД на первичный очаг опухоли через день осуществлялась локальная СД-химиотерапия с использованием среднечастотного ультразвукового воздействия (УЗВ) (частота 0,88 МГц, I=0,4-1,0 Вm/см², время экспозиции 5-10 мин). Использовался аппарат для УЗВ - УЗТ-1.03У (сертификат соответствия №РООС RU.ИМ 18.ВО1660). В качестве цитостатика применяли 5 мг сухого платидиама «ex tempore», смешанного с 0,25 см³ стоматологического солкосерил-геля. На первичный очаг на 1 этапе подводилась суммарная очаговая доза (СОД) 40 изоГр [8]. На шейные лимфоузлы ДГТ проводилась один раз в день РОД=2,4 Гр до СОД=42±2 изоГр. Затем проводился плановый 3-недельный перерыв в ДГТ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Оценку значимости различий средних значений показателя осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Статистические гипотезы считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Регистрация характера и частоты, лучевых эпителиитов осуществлялась приемами стандартного клинического осмотра и контролировалась при необходимости на основе обследования с использованием фиброларингоскопии. Данные представлены в таблице 1.

Необходимо указать, что всем больным обеих групп обязательно проводились профилактические мероприятия, направленные на сдерживание развития лучевых реакций. Прежде всего, это было адекватное топометрическое планирование курса ДГТ с выбором оптимального распределения полей облучения. Обязательны были гигиенические мероприятия для санации полости рта, исключение из рациона питания высокотемпературных и раздражающих слизистую оболочку продуктов, запрет курения. Использовали антигистаминные, противовоспалительные, антибактериальные и противоотечные лекарственные препараты.

Как видно из данных таблицы 1, степень и тяжесть лучевых реакций в исследуемых группах больных существенно отличались друг от друга. Так, катаральный эпителиит 1 степени зарегистрирован в 2,3 раза чаще - у 17 из 31 больных основной группы по сравнению с контрольной группой, где такой характер реакции имелся только у 7 из 30 человек. Островковый эпителиит развивался с одинаковой частотой в обеих сравниваемых группах - у 10 больных в основной и у 12 человек в контрольной группе.

Таблица 1

Характер лучевых реакций у больных РСПР после ДГТ 40 Гр, абс. ч. (%)

Характер и степень лучевых эпителиитов	Группы наблюдения
	основная, n= 31		контрольная, n=30
	абс.ч	%	абс.ч.	%
Катаральный  - 1 степень	17	54,8*	7	23,3*
Островковый  - 2 степень	10	32,3	12	40,0
Пленчатый  - 3 степень	4	12,9*	11	36,7*
Язва  - 4 степень	0	0	0	0

Примечание. * - достоверно при р<0,05 между группами.

У больных основной группы пленчатый эпителиит сформировался только у 4 человек. Вместе с тем эта тяжелая лучевая реакция имела место у каждого третьего больного контроля - у 11 из 30, что определяло необходимость для пациентов контрольной группы делать незапланированные перерывы в ДГТ. Очаговые дозы, на которых лечение было прервано, варьировали от 24 до 30 Гр. Стихание лучевой реакции на фоне симптоматического лечения происходило на 4-7 сутки, что позволяло возобновить проведение лучевой терапии. В основной группе нарушений ритма облучения, от которого зависит в определенной степени эффект лечения, не имело места, поскольку пленчатый эпителиит у этих больных развивался практически в конце этапа лечения.

Язвенное поражение и некроз - 4 степень повреждения - не зафиксирован ни у одного пациента в обеих группах больных. Это косвенно свидетельствует в отсутствии раздражающего действия платидиама, локально подведенного к патологическому очагу с помощью УЗВ.

Сроки купирования явлений лучевых реакций отличались у больных в основной и контрольной группах (таблица 2). Так, через одну неделю после I этапа ДГТ в контрольной группе явления реактивных изменений сохранялись у всех больных, тогда как в основной группе, получавших СДТ на этапах облучения, быстрое нивелирование лучевых реакций отмечено у 10 из 31 пациента. Этим больным допускалось продолжать курс облучения.

Таблица 2

Сроки купирования явлений мукозита, абс. ч. (%)

Длительность, недели	Основная группа, n= 31		Контрольная группа, n=30
	абс. ч	%	абс. ч.	%
I  неделя	10	32,2*	0	0*
II  неделя	19	61,2	19	63,3
III  неделя	2	6,5*	11	36,6*

Примечание: * - достоверно при р<0,05 между группами.

Достаточно полное купирование проявлений ранних лучевых реакций имело место у равного числа у 61,2 и 63,3 % больных в группах через 2 недели запланированного перерыва.

И лишь только в конце третьей недели перерыва смогли «восстановиться» слизистые оболочки полости рта у 11 человек в контрольной группе и у 2 пациентов в основной группе.

Наглядным свидетельством радиопротекторного влияния СД-химиотерапии является и динамика субъективных жалоб больных, которую  оценивали до лечения, в процессе и после завершении I этапа ДГТ. К этому сроку все пациенты получали на первичный очаг СОД 42±2 изоГр, а больные основной группы - дополнительно 9 сеансов СДТ с подведением к первичному очагу суммарно 45 мг платидиама. Результаты изменения характера жалоб больных 1 этапа лечения представлены в таблице 3.

Таблица 3

Динамика клинической симптоматики больных РСПР после первого этапа химиолучевого лечения, абс. ч. (%)

Характер клинических  симптомов	Группа наблюдения
	основная, n=31		контрольная, n=30
	До лечения абс. ч. (%)	После 40 Гр абс. ч. (%)	До лечения абс. ч. (%)	После 40 Гр абс. ч. (%)
Боль в горле	28 (90,3)	21 (67,7)	29 (96,6)	25 (83,3)
Ограничение подвижности языка	19 (61,3)*	9 (29,6)*	14 (46,7)	8 (26,7)
Ощущение  образования во рту	11 (35,5)*	4 (12,9)*	9 (30,0)	6 (20,0)
Затруднение открывания рта	9 (29,0)*	3 (9,6)*	4 (13,3)	2 (6,7)
Изменение речи	13 (41,9)*	4 (12,9)*	12(40,0)	7 (23,3)
Кровоточивость	6 (19,3)	2 (6,4)	5 (16,6)	2 (6,6)
Потеря в весе	15 (48,3)	9 (29,0)	10 (33,3)	9 (30,0)
Запах изо рта	8 (25,8)	5(16,1)	7 (23,3)	6 (20,0)

Примечание. * - достоверно при р<0,05 внутри группы.

Как видно из данных таблицы 3, после I этапа лечения характерный субъективный симптом - «ощущение постороннего образования во рту» перестал беспокоить в 2,8 раз меньшее число больных из основной группы. Если такую жалобу до лечения предъявляли 11 из 31 больных основной группы, то после I этапа 4 из 31 человек. В контрольной группе число больных с подобным характером жалоб уменьшилось только на 10 %. В основной группе до ДГТ на ограничение подвижности языка жаловались больше больных, чем в контроле (61,3 против 46,7 %). После одинаковой дозы ДГТ, но с применением дополнительно УЗ-ХТ их число сравнялось. Произошло это за счет того, что в основной группе существенно, практически в 2 раза, уменьшилось число больных с такой жалобой, которую можно было регистрировать и объективно, предлагая больным самостоятельно продемонстрировать подвижность языка или проводя стандартный контрольный осмотр.

Так, в основной группе заметное ограничение подвижности зыка  имело место до лечения у 61,3 % больных, а к концу 1 этапа лечения этот симптом отмечался в 9 из 31 (29,6 %, р<0,05) случая наблюдения. В контрольной группе ограничение подвижности языка также уменьшилось, но статистически незначимо - на 20 % (у 6 из 30).

Существенное, в 3 раза,  сократилось число больных основной группы, отмечавших затруднения при открывании рта - 9,6 % против 29,0 (р<0,05) до лечения. В контрольной группе число пациентов с такой симптоматикой также уменьшилось, но незначительно - с 13,3 до 6,7 %. Вместе с тем  пациентов с локализацией процесса в ретромолярной области, при которой характерна такая жалоба, в основной группе было 13, а в контрольной - 7 больных. Заметная нормализация речи наступила на анализируемом периоде лечения у 9 из 31 (29 %, р<0,05) больных основной группы и у 5 из 30 (16,7 %) - в контрольной.

Примерно в равной степени в обеих группах была выявлена положительная динамика в виде уменьшения контактной кровоточивости первичной опухоли в 2,5 раза и в основной, и контрольной группах, соответственно. Потеря в весе у больных основной и контрольной группы прекратилась примерно в равной степени. Еще одним субъективным симптомом у пациентов обеих групп являлись жалобы на гнилостный запах изо рта, которые после лечения в основной группе уменьшились в 1,6 раза (25,8 и 16,1 %), а в контрольной группе всего на 3,3 %.

Дополнительное подведение к очагу поражения 45 мг платидиама с помощью УЗ воздействия не усиливало степень угнетения показателей периферической крови. В процессе ДГТ в СОД 40 Гр лейкопения I и II степени возникла соответственно у 35,4 и 12,9 % больных основной группы и у 33,3 и 10 % в контрольной. Число проявлений анемии I степени было одинаковым в обеих группах. Можно предположить, что в целом частота возникновений гематологических реакций в обеих группах больных была связана, в том числе и с проведенным всем больным индукционного курса полихимиотерапии.

Выводы

Подводя итоги проведенному нами анализу важного аспекта лечения больных - характеру и частоты ранних лучевых и общетоксических реакций, необходимо отметить явные преимущества использования на этапах облучения УЗВ, обеспечивающего выраженное радиопротекторное влияние на нормальные ткани органа мишени. Многие положительные, а именно - противовоспалительные, регенерационные, противоотечные свойства применения самостоятельной СДТ ранее изучены. Эта способность УЗВ оказывать радиопротекторное влияние на биологические ткани в процессе облучения является новой, не изученной и открывает новые перспективы ее использования при проведении облучения злокачественных новообразований.

Рецензенты:

Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета,  г. Ростов-на-Дону;

Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач отделения гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону.