Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ В СТАВРОПОЛЬСКОМ КРАЕ

Марченко Я.М. 1 Нередько Ю.С. 2 Мурзабекова М.А. 2 Лесечко И.В. 1 Оганисян Е.Ю. 2
1 ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер»
Хронический миелолейкоз отличается наличием специфической хромосомной аномалии опухолевых клеток с образованием химерного гена BCR-ABL, кодирующего белок р210 с высокой тирозинкиназной активностью. При хроническом миелолейкозе разработан специфический таргетный подход к лечению с использованием препаратов, ингибирующих активность тирозинкиназ. Проанализированы результаты лечения 123 больных хроническим миелолейкозом в Ставропольском крае в период с 2014 по 2016 год. Препаратом первой линии был иматиниб, препаратами второй линии – нилотиниб или дазатиниб. Оценивались эффективность терапии по частоте гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов, показатели выживаемости, безопасность и переносимость препаратов. Из 74 пациентов, получавших иматиниб более 12 месяцев, полный цитогенетический ответ достигнут у 35 пациентов, у 30 – полный молекулярный ответ. 8 пациентов принимали ингибиторы тирозинкиназ второго поколения. При терапии нилотинибом полный цитогенетический ответ достигнут у 2 пациентов, частичный цитогенетический ответ у 2 пациентов. Трое пациентов в настоящее время продолжают терапию нилотинибом. Из 4 пациентов, получавших дазатиниб, полный цитогенетический ответ достигнут у 1 пациента, частичный цитогенетический ответ у 2 пациентов. Двое пациентов в настоящее время продолжают терапию дазатинибом. Общая выживаемость составила 97,5%. Все умершие больные погибли в фазу бластного криза, из них у одного из пациентов имелась мутация гена ВСR-ABL Т315I. Выживаемость без прогрессии зарегистрирована у 65% больных. Бессобытийная выживаемость составила 40%. Из нежелательных явлений на терапии иматинибом встречались периферические отеки, тошнота, диарея, тромбоцитопения; нилотинибом – нейтропения, гипергликемия; дазатинибом – нейтропения, плевральный выпот. Степень токсичности препаратов не превышала второй и не требовала отмены или снижения их дозировки.
хронический миелолейкоз
ингибиторы тирозинкиназ
иматиниб
нилотиниб
дазатиниб
1. Ломаиа Е.Г. Хронический миелолейкоз – до и после применения иматиниба / Е.Г. Ломаиа, Д.В. Моторин, Е.Г. Романова, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2009. - № 2. – С. 4-16.
2. Lugo T.G. Tyrosin kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products / T.G. Lugo, A.M. Pendergast, A.J. Muller, O.N. Witte // Science. – 1990. – V. 247. - P. 1079–1082.
3. Рукавицын О.А. Гематология. Национальные рекомендации / под ред. проф. О.А. Рукавицына. - М: ГЕОТАР-Медиа, 2015. – 776 с.
4. Cortes J.E. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era / J.E. Cortes, M. Talpaz, S. O`Brien et al. // Cancer. – 2006. – V. 106 (6). – P. 1306–1315.
5. Stone R.M. Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase chronic myelogenous leukemia with resis-tance or intilerance to imatinib / R.M. Stone, H.M. Kantarjian, M. Baccarani et al. // Blood 2007. – V. 110. – Abstr. 734.
6. Hochhaus A. IRIS 6-year follow-up: susteined survival and deelin annual rate of transformation in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with Imatinib / A. Hochhaus, B. Druker, R. Larson et al. // Blood. – 2007. – V. 110. – Abstract N 25.
7. Hochhaus A. Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance / A. Hochhaus, P. La Rosee // Leukemia. – 2004. – V. 18. – P. 1321-1331.
8. Kantarjian H.M. Nilotinib is highly active and save in chronic phase chronic myelogenous leukemia patients with imatinib-resistance or intolerance / H.M. Kantarjian, A. Hochhaus, J. Cortes et al. // Blood. – 2007. – V. 110. – Abstr 735.
9. Давыдкин И.Л. Опыт применения ингибиторов тирозинкиназы у больных хроническим миелолейкозом в Самарской области / И.Л. Давыдкин, И.И. Сиротко, Г.А. Егорова и др. // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. - 2013. - № 4. 46 – С. 14-19.
10. Волкова М.А. Терапия хронических лейкозов в XXI веке // Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии. - 2009. - № 2. – С. 2-7.
11. Rudoltz M. Evaluation of imatinib dose escalation in study STI571 0106 / M. Rudoltz, N. Kranhnke, M. Mone // Novartis Pharmacfeuticals, Internal Report. – 2007.
12. Кузнецова Е.Ю. Опыт применения ингибитора тирозинкиназы первого поколения (гливек) у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания по данным городского гематологического отделения Красноярска / Е.Ю. Кузнецова, Т.И. Ольховик, А.В. Шульмин и др. // Медицинские науки. - 2011. – № 10. - С. 95–98.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся реципрокной хромосомной транслокацией t(9;22) (q34;q11.2), в результате которой образуется филадельфийская хромосома (Ph) и химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок p210BCR-ABL с высокой тирозинкиназной активностью [1]. Белок p210BCR-ABL отличается способностью к аутофосфорилированию, что приводит к полной автономности клетки и ее независимости от внешних механизмов регуляции [2]. По мере прогрессирования болезни в процесс вовлекаются и другие хромосомные абберации и мутации генов. Снижение чувствительности к апоптозу приводит к усиленной пролиферации и быстрому накоплению лейкемических клеток, повышенной миграции из костного мозга в периферическую кровь, а прогрессирующая геномная нестабильность многократно усиливает их онкогенный потенциал и является фактором прогрессии ХМЛ [3].

В своем развитии ХМЛ имеет 3 фазы: хроническую, фазу акселерации и бластного криза. В хронической фазе медиана выживаемости больных в среднем составляет 35-65 месяцев, в фазе акселерации - 12-24, а в фазе бластного криза – всего несколько месяцев [4]. Клиническая картина болезни от малосимптомной в хронической фазе резко ухудшается по мере прогрессии ХМЛ и в фазе акселерации и бластного криза характеризуется глубокой тромбоцитопенией с геморрагическими осложнениями, опухолевой интоксикацией. Основными причинами гибели пациентов в фазе бластного криза ХМЛ являются инфекционные, геморрагические осложнения, а также полиорганная недостаточность вследствие появления экстрамедуллярных очагов гемопоэза или прогрессирующей опухолевой интоксикации [5].

Хронический миелолейкоз – идеальная модель для изучения эффективности патогенетически направленной терапии. Именно при ХМЛ разработан специфический таргетный подход к лечению – воздействие на функционирование белка-тирозинкиназы p210BCR-ABL препаратом ингибитором тирозинкиназы (ИТК) - иматиниб-мезилат [1]. В основе его действия лежит блокирование участков тирозинкиназы, ответственных за связывание с АТФ, что приводит к нарушению передачи сигнала и остановке пролиферации или индукции апоптоза в клетках, экспрессирующих тирозинкиназу BCR-ABL. Применяемые ранее терапевтические средства (интерферон-a, гидроксимочевина, миелосан) значительно уступают эффективности иматиниба. Терапия иматинибом обеспечивает высокую общую пятилетнюю выживаемость больных в поздней хронической фазе (90,6%), при этом долгосрочная выживаемость объясняется высоким процентом достижения цитогенетического ответа (большого, малого, минимального в 93,7%). У пациентов, переживших 5-летний период, в 93% случаев не было зафиксировано прогрессирования в фазу акселерации или бластного криза [6]. В настоящее время во всем мире для подавляющего большинства больных ХМЛ иматиниб является препаратом 1-й линии терапии [1].

С появлением иматиниба появилась надежда полного излечения всех пациентов с ХМЛ. Однако долгосрочное исследование IRIS показало, что среди пациентов в хронической фазе ХМЛ, получивших лечение иматинибом без предшествующей терапии, у 4% после 3 месяцев лечения полная гематологическая ремиссия достигнута не была, а у 23% не удалось получить большой цитогенетический ответ, т.е. обнаружение не более 35% Ph-позитивных клеток, даже после 18 месяцев непрерывного приема иматиниба [6; 7]. Эти показатели расцениваются как признаки резистентности к препарату. Попытки восстановить химиочувствительность посредством увеличения дозы не всегда дают результат, а, напротив, нередко приводят к появлению признаков токсичности. В результате поисков путей преодоления резистентности к терапии иматинибом были созданы два препарата, ИТК второго поколения – нилотиниб и дазатиниб. ИТК второй линии подавляют активность клеток – носительниц мутантных форм ВCR-ABL-тирозинкиназы. При развитии резистентности к иматинибу применение ИТК второго поколения – нилотиниба и дазатиниба – позволяет снова получить полные гематологические ремиссии у 77-91% больных, а полные цитогенетические – у 41-53% больных [5; 8].

Целью настоящей работы явился анализ результатов терапии больных ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первой и второй линии в Ставропольском крае для дальнейшей оптимизации лечения данных пациентов.

Материалы и методы. В период с 2014 по 2016 г. изучены результаты обследования и лечения 123 пациентов с ХМЛ в возрасте от 21 до 84 лет (медиана 53 лет) в разных фазах заболевания, состоящих на учете в ГБУЗ СК «СККОД». Анализ результатов выполнен по текущим данным на август 2016 года. Диагноз и фаза ХМЛ устанавливались в соответствии с критериями ELN-2010 (European Leukemia Net) [4]. Пациентам после постановки диагноза ХМЛ назначался иматиниб в дозе 400 мг. При неудаче в лечении доза иматиниба повышалась до 600–800 мг в сутки. Динамику ответа на терапию определяли на основании клинических данных, показателей общего и биохимического анализов крови (1 раз в неделю в течение первого месяца, далее ежемесячно), цитогенетического исследования костного мозга (через первые 3 месяца, далее каждые 6 месяцев) и уровня экспрессии гена BCR-ABL по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) через первые 3 месяца после констатации полного цитогенетического ответа (ПЦО) и далее каждые 6 месяцев [9]. Эффективность терапии оценивали по частоте гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов, их стабильности и показателям выживаемости. Полный гематологический ответ (ГО) определяли по следующим критериям: отсутствие клинических симптомов заболевания, стабилизации показателей периферической крови (лейкоциты <9х109/л, тромбоциты >100х109/л), нормализации размеров селезенки [3]. Цитогенетический ответ (ЦО) устанавливали по числу Ph-позитивных клеток костного мозга: полный – 0%, частичный – 1–34%, малый – 36–65%, минимальный – 66–95%. Полный молекулярно-генетический ответ (МО) достигался в отсутствие транскрипта BCR-ABL, большой – при снижении уровня в 1000 раз по сравнению уровнем экспрессии BCR-ABL до начала терапии. Безопасность и переносимость препаратов оценивались согласно шкале токсичности Common Toxicity Criteria NCIC. В случаях недостижения полного гематологического ответа, при потере полного цитогенетического ответа, при непереносимости иматиниба или при трансформации болезни в фазу акселерации больные по возможности переводились на ИТК 2-го поколения: нилотиниб 600/800 мг в сутки или дазатиниб 100/140 мг в сутки. Перед назначением ИТК 2-го поколения исследовались мутации гена ВСR-ABL, при выявлении которых отдавалось предпочтение в назначении препарата.

Результаты. На август 2016 г. в Ставропольском крае зарегистрировано 123 пациента с ХМЛ, из них мужчин – 69, женщин – 54 человека. В Ставрополе проживает 40 пациентов с ХМЛ (32,5%), в городах и селах края 83 пациента (67,5%). У мужчин средний возраст составил 51,5 ± 2,3 года, женщин – 53,7 ± 2,7 года. Хроническую фазу заболевания на момент постановки диагноза имели 85 пациентов (69%), фазу акселерации – 38 больных ХМЛ (39%). Продолжительность заболевания от начала таргетной терапии до момента наблюдения была от 6 до 120 месяцев (медиана 62 месяцев).

ИТК 1-го поколения – иматиниб - назначался в дозе 400 мг при хронической фазе заболевания, в дозе 600 мг – в фазе акселерации. Гематологический ответ на терапию развивался в среднем через 1 месяц. После достижения гематологического ответа у 25 пациентов доза иматиниба был снижена до средней терапевтической (400 мг). Медиана достижения цитогенетического ответа на ИТК-1 составила 20 месяцев, молекулярного ответа – 30 месяцев. Мы проанализировали эффективность терапии у 74 пациентов, получавших иматиниб более 12 месяцев. Среди них полный цитогенетический ответ имелся у 35 пациентов (47,3%), а у 30 (40,5%) – полный молекулярный ответ. Доза иматиниба была эскалирована до 800 мг 20 больным, при этом у 6 (30%) пациентов имеется большой цитогенетический эффект, и только у 3 (15%) пациентов получен большой молекулярный ответ.

Иматиниб хорошо переносился пациентами. Из нежелательных явлений встречались периферические отеки (26%), тошнота (23%), диарея (12%), тромбоцитопения (1,6%). Побочные реакции наблюдались в первые 1,5 года терапии, степень токсичности не превышала II и не требовала отмены или снижения дозировки препарата.

К моменту исследования 8 пациентов принимали ИТК 2-го поколения. Основными причинами для перевода на ИТК 2-го поколения стали: отсутствие гематологического ответа (25%), потеря цитогенетического ответа (75%), бластный криз (25%), мутации в гене ВСR-ABL (50%). Ниже представлены данные пациентов, находившихся на терапии ИТК 2-го поколения (таблица).

Терапия ингибиторами тирозинкиназ второго поколения у пациентов с хроническим миелолейкозом в Ставропольском крае

1

2

3

4

5

6

7

8

Пол

ж

м

ж

м

м

м

м

ж

возраст

56

68

38

50

55

51

58

36

начало ХМЛ

2013

2011

2011

2005

2008

2009

2014

2014

ИТК-1, мес.

6

43

36

60

78

64

14

6

причина перехода на ИТК-2

отсутст-вие ЦО

потеря ГО, мутация F317L

потеря ГО мутация V299L

потеря ГО

потеря ГО, БК

потеря ГО, БК

потеря ЦО, мутация Y253H

потеря ГО, мутация Y253H

ИТК-2, мес.

нило-тиниб, 30

нило-тиниб, 24

нило-тиниб, 20

нило-тиниб, 36

даза-тиниб, 12

даза-тиниб,

8

даза-тиниб, 15

даза-тиниб, 12

ответ на терапию, мес.

ГО, 1

ПЦО, 13

БМО, 15

ГО, 1

ЧЦО, 16

ГО, 1

ПЦО, 13

БМО, 19

ГО, 1

ЧЦО, 15

ГО, 2

ПЦО, 6

БМО, 8

ГО, 2

БК, 6

ГО, 1

ЧЦО, 14

ГО, 1

ЧЦО, 11

причина перехода на ИТК-2

     

потеря ЦО

потеря ЦО, мутация F317L

     

ИТК-2, мес.

     

даза-тиниб, 30

нило-тиниб, 2

     

ответ на терапию, мес.

     

БК,

мутация Т315I

ГО, 1

БК, 3

     

Примечание: ИТК-1 – ингибиторы тирозинкиназ 1-го поколения, ИТК-2 – ингибиторы тирозинкиназ 2-го поколения, БК – бластный криз, ГО – гематологический ответ, ЦО – цитогенетический ответ, ПЦО – полный цитогенетический ответ, ЧЦО – частичный цитогенетический ответ, БМО – большой молекулярный ответ.

Средний возраст пациентов составил 52,8 года. Длительность заболевания ХМЛ колебалась от 1,5 до 12 лет. Пациенты находились на лечении иматинибом от 6 до 78 месяцев. Суточная дозировка препаратов варьировала от 400 до 800 мг. Всем пациентам ИТК-2 поколения были назначены в фазу акселерации или бластного криза. По возможности при переходе или смене ИТК 2-го поколения оценивался мутационный статус.

Через 1-2 месяца от начала лечения ИТК 2-го поколения у всех больных ХМЛ зарегистрирован гематологический ответ.

При назначении нилотиниба полный цитогенетический ответ достигнут через 13 месяцев у 2 пациентов, частичный цитогенетический ответ через 16 месяцев 2 пациентов. Трое пациентов в настоящее время продолжают терапию нилотинибом. У одного пациента с длительной предлеченностью (более 8 лет) на фоне терапии нилотинибом цитогенетический ответ был утерян. Пациент переведен на терапию дазатинибом, был получен гематологический ответ. Однако через 2,5 года терапии у больного развился бластный криз. При оценке мутационного статуса выявлена мутация T315I, свидетельствующая о резистентности к ИТК 2-го поколения.

Все пациенты отмечали хорошую переносимость препарата. Из побочных явлений отмечались нейтропения I степени у одной пациентки, транзиторное повышение уровня глюкозы у 2 пациентов, не потребовавшее медикаментозной коррекции.

Из 4 пациентов, получавших дазатиниб, полный цитогенетический ответ достигнут через 6 месяцев у 1 пациента, частичный цитогенетический ответ у 2 пациентов через 14 и 11 месяцев соответственно. Двое пациентов в настоящее время продолжают терапию дазатинибом. Двое пациентов были переведены на дазатиниб в фазе бластного криза на фоне лечения ИТК 1-го поколения. Из них у одного пациента гематологический ответ был достигнут через 2 месяца, однако через 6 месяцев от начала терапии зарегистрирован повторный бластный криз. У второго пациента на фоне терапии дазатинибом достигнут полный цитогенетический ответ через 6 месяцев от начала терапии, большой молекулярный ответ через 8 месяцев. Однако через год от начала лечения цитогенетический ответ был утерян, выявлена мутация F317L, пациент переведен на нилотиниб. Несмотря на смену терапии через 3 месяца развился бластный криз.

При лечении нилотинибом у 2 пациентов развилась нейтропения II степени. Учитывая длительный период предлеченности этих пациентов, нельзя исключить, что цитопения была обусловлена прогрессированием заболевания. У одного пациента через год от начала лечения дазатинибом в дозе 140 мг развился плевральный выпот, потребовавший проведения пункции плевральной полости и медикаментозной коррекции (мочегонные препараты, глюкокортикоиды). Возникновение плеврального выпота было, скорее всего, связано с высокой дозой препарата [1].

На момент исследования выживаемость у больных с ХМЛ, принимающих ингибиторы тирозинкиназ, составила 96% (рисунок). Все умершие больные погибли в фазу бластного криза, из них у одного пациентов имелась мутация гена ВСR-ABL Т315I. Выживаемость без прогрессии зарегистрирована у 68% больных с ХМЛ. Чаще трансформация в фазу акселерации и бластного криза происходила в первые три года, а у двух пациентов – на шестом году заболевания. Бессобытийная выживаемость (потеря полного гематологического, полного цитогенетического, полного и большого молекулярного ответов, смерть) составила 45%.

Показатели выживаемости пациентов с хроническим миелолейкозом

Обсуждение. Заболеваемость ХМЛ в Ставропольском крае составляет 0,9-1,1 случая на 100 000 населения, с небольшим преобладанием мужчин 1,3:1, более половины пациентов заболевают в возрасте 45-55 лет. Эпидемиологические данные совпадают с данными по России и несколько меньше по сравнению с мировой статистикой [3; 9]. Большинству пациентов диагноз устанавливался в хроническую фазу. При лечении иматинибом полные клинико-гематологические ремиссии в ранние сроки (1 месяц) наблюдались у всех ранее не леченых пациентов, что подтверждается литературными данными [10] и свидетельствует о высокой эффективности ИТК 1 поколения в хронической фазе заболевания.

При оценке сроков и частоты достижения цитогенетического и молекулярного ответов выяснилось, что полученные нами данные значительно уступают результатам мировых исследований. Так, согласно исследованиям IRIS частота молекулярных ремиссий в течение первого года лечения иматинибом составляла 40%, а после 54 месяцев наблюдения у 93% больных не было признаков цитогенетического рецидива [6]. Нами было установлено, что молекулярно-генетическое исследование в первый год лечения ИТК проводилось в среднем 2 раза, во второй и последующие годы – в среднем 1 раз в год, причем в структуре пациентов преобладали жители края. Оценивая комплаентность пациентов, т.е. неукоснительное соблюдение режима лечения, мы выяснили, что после достижения гематологического ответа 93% пациентов продолжали принимать иматиниб в рекомендуемых дозировках, а через 1 год от начала терапии – 84%. Несоблюдение рекомендуемых сроков регулярного мониторинга, а также приверженности пациентов к лечению, возможно, повлияли на более поздние сроки наступления и снижение частоты достижения ответов у пациентов с ХМЛ.

Увеличение дозы препарата, как и ожидалось [10; 11], не привело к значимому увеличению цитогенетического и молекулярного ответа. Эскалацию дозы ИТК 1-го поколения следует считать фактором риска прогрессирования процесса, поэтому пациенты, принимающие иматиниб 600–800 мг в сутки, могут рассматриваться как кандидаты перевода на ИТК 2-го поколения [9].

Согласно рекомендациям ELN-2010 по лечению ХМЛ 35% больным показано назначение препаратов 2-й линии. К моменту исследования лишь 8 пациентов принимали ИТК 2-го поколения. Как правило, назначение препаратов было обусловлено либо неудачей длительного лечения высокими дозами иматиниба, либо трансформацией заболевания в фазу бластного криза. У 5 из 8 пациентов были достигнуты цитогенетические ремиссии (62,5%). Трое пациентов погибло, причем у 2 пациентов переключение на ИТК 2-й линии произошло в фазу бластного криза, а у одного пациента выявлена мутация Т315I, определяющая резистентность к любым ингибиторам тирозинкиназ. Результаты лечения наших пациентов ИТК 2-го поколения по частоте достижения полного гематологического ответа и двухлетней выживаемости пациентов сопоставимы с данными международных рандомизированных исследований [7; 10]. Достижение полного цитогенетического и полного молекулярного ответов гораздо ниже, и мы расцениваем это как результат позднего назначения ИТК 2-го поколения.

Ингибиторы тирозинкиназ хорошо переносятся пациентами. Все зарегистрированные нами случаи нежелательных явлений не превышали II степени и не требовали отмены препаратов.

Согласно литературным данным, семилетняя выживаемость пациентов, находящихся на таргетной терапии, превышает 90%, при этом у 93% больных, переживших 7-летний рубеж, не наблюдается прогрессирования в фазу акселерации или бластный криз [6]. Бессобытийная выживаемость составляет 75% [12]. В нашем исследовании общая двухлетняя выживаемость оказалась сопоставимой, однако выживаемость без прогрессии оказалась ниже, что, вероятно, связано с недостаточным мониторингом пациентов с ХМЛ, и как следствие, несвоевременным назначением ИТК 2-го поколения.

Заключение. Современная терапия ингибиторами тирозинкиназ первой и второй линии дает возможность подавляющему числу больных ХМЛ прожить не менее чем 7-летний период, сохраняя высокое качество жизни. С целью оптимизации результатов лечения необходим четкий цитогенетический и молекулярный мониторинг пациентов в установленные сроки, своевременное переключение больных на ИТК 2-го поколения, а также повышение комплаентности пациентов к длительному лечению путем актуализации школ для пациентов с ХМЛ.


Библиографическая ссылка

Марченко Я.М., Нередько Ю.С., Мурзабекова М.А., Лесечко И.В., Оганисян Е.Ю. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ В СТАВРОПОЛЬСКОМ КРАЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27279 (дата обращения: 24.02.2020).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074