На сегодняшний день неврологические нарушения являются не только наиболее частыми осложнениями сахарного диабета (СД), но и ведущей причиной летальности и смертности в данной группе больных во всем мире. Ранняя диагностика и своевременное лечение неврологических осложнений СД могут позволить уменьшить риск летальности и смертности. Нарушение нервной системы при СД принято называть диабетическими нейропатиями, включая диабетическую периферическую полинейропатию. Впервые термин «диабетическая нейропатия» появился в 1933 г. в работе I. Wechsler и касался поражения только периферической нервной системы у больных сахарным диабетом [Прихожан В.М., 1981]. В 1962 г. G. Holt предложил термин «диабетическая полинейропатия», включающий в себя поражение центральной и/или периферической нервной системы. Напротив, С.В. Котов и соавт. (2000) считают, что разделение на центральную и периферическую диабетическую нейропатию носит условный характер, так как поражения центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом часто развиваются одновременно.
Диабетическая нейропатия является следствием распространенного поражения нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Патогенез диабетической нейропатии в настоящее время рассматривается как гетерогенный патологический процесс [1, 3]. Основным пусковым фактором диабетической нейропатии при СД является гипергликемия и вызванный ей каскад метаболических нарушений с последующими формированием структурных изменений в ЦНС. В основе такого поражения лежат активация альтернативных путей распада глюкозы (пентозофосфатного цикла), окислительный стресс и угнетение процессов обмена энергии в нервных тканях.
Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последнее десятилетие, показал необходимость рассмотрения патогенеза диабетической энцефалопатии как многостадийного процесса [4, 5], одним из механизмов которого является нарушение нейроплатичности. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростковые факторы. На сегодняшний день наиболее изученным является мозговой нейротрофический фактор brain-derivedneurotrophicfactor) (BDNF).
BDNF относится к семейству нейротрофических факторов - семейству растворимых высокомолекулярных полипептидов, состоит из 119 негликозилированных аминокислотных остатков, зрелая молекула имеет молекулярную массу 13кДальтон. Зрелая молекула BDNF на 52% идентична фактору роста нервной ткани (NGF) на уровне аминокислот. BDNF экспрессируется на фибробластах, астроцитах, нейронах различного фенотипа и локализации, мегакариоцитах/тромбоцита, шванновских клетках (в очагах повреждения[17].
BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обусловливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. На сегодняшний день известно 2 типа рецепторов к BDNF: первые - низкоафинные рецепторы к NGF с молекулярной массой 75кДальтон (LNGFR), вторые - высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В с молекулярной массой 145 кДальтон (TrkB) [14]. Эти рецепторы определяют специфичность действия BDNF. Функциональная активность BDNF довольно велика. В период развития нервной системы они участвует в дифференцировке, созревании нейронов и формировании синапсов. Во взрослом организме играют нейропротекторную роль, осуществляют защиту нейронов головного мозга от ишемии [13].
Также было показано, что BDNF способствует росту спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [7], а также дофаминергических нейронов черной субстанции, холинергических и ГАМКергических нейронов головного мозга [13]. Максимальная концентрация BDNF в головном мозге наблюдается в молодом возрасте, относительно постоянные уровни определяются в зрелом возрасте, и снижение уровня отмечается в пожилом и старческом возрасте [24].
Наиболее значимые эффекты BDNF осуществляются посредством активации рецептора TrkB, при этом происходит аутофосфолирирование тирозинкиназы В [15, 16, 18].
Учитывая предположения о роли BDNF в формировании когнитивных нарушений при СД, представляет интерес тот факт, что рецепторы инсулина также известны как рецепторные тирозинкиназы [6]. В результате проведенного эксперимента D.Navaratna удалось установить, что при сахарном диабете повышается активность фермента металлопротеиназа-9 (ММР9). Это происходит в первую очередь из-за накопления в крови гликированных (гликозилированных) эндопродуктов. Металлопротеиназа в свою очередь начинает разрушать рецептор TrkB, в итоге возникает дефицит BDNF и происходит стабильное ухудшение состояния нейропластичности нейронов головного мозга, а как следствие - снижение когнитивных функций.
За последние годы в экспериментальных работах четко прослеживаются попытки найти взаимосвязь между метаболическими нарушениями при СД и экспрессией BDNF. Исследователи A. Tsuchida, T. Nakagawa оценивали эффекты BDNF на активность инсулина в периферических нервных волокнах у мышей с СД [23]. В данном исследовании проводилось однократное подкожное или внутрижелудочное введение мозгового нейротрофического фактора мышам с стрептозоцининдуцированным сахарным диабетом. В результате авторы установили, что введение мозгового нейротрофического фактора быстро увеличивает стимулированное инсулином фосфорилирование тирозина инсулиновых рецепторов, а также активность фосфатидилино-зитол-3-киназы в печени и периферических волокнах скелетных мышц [19].
T. Nakagawa, M. Ono-Kishino выдвинули новую гипотезу о том, что BDNF обладает эндокринными функциями, а именно уменьшает уровень глюкозы в крови у экспериментальных тучных моделей грызунов. Также авторы установили, что гипогликемический эффект BDNF был более выражен у молодых особей мышей с гиперинсулинемией и BDNF усиливал гипогликемический эффект инсулина у мышей со стрептозоцининдуцированным диабетом. В результате данного исследования авторы предположили, что для реализации гипогликемической активности BDNF необходимо участие эндогенного или экзогенного инсулина [19].
О роли BDNF в нормализации гипергликемии также свидетельствуют результаты исследований J.R. Tonra, M. Ono [22], в которых было показано, что оптимизация углеводного обмена связана со снижением уровня гликогена в печени, что подтверждает влияние BDNF на уровень глюкозы при СД.
Дальнейшие экспериментальные исследования подтверждают, что BDNF является необходимым белком для поддержания нейропластичности. Это было показано в работе с крысами со стрептозотоцининдуцированным диабетом, у которых было выявлено значимое снижение нейротрофина и уровня BDNF. Эти данные позволяют предполагать, что нарушение синтеза BDNF при СД приводит к синаптической дисфункции и как следствие - к когнитивным нарушениям [20].
Установлено, что BDNF обладает нейрозащитными свойствами, угнетает клеточный апоптоз [9, 12] и препятствует гибели нейронов [8, 10, 11]. Нейротрофические факторы регулируют структурную, синаптическую и морфологическую пластичность нейронов. Таким образом, патологические изменения системы нейротрофического фактора могут приводить не только к дефектам нервной регенерации, но и к структурным изменениям в головном мозге, снижать нейронную пластичность и как следствие - приводить к снижению когнитивных функций.
Кратко основные звенья патогенеза нейропатии были сформулированы в работе Leinninger и соавт. Они предложили 3 звена, подтверждающих роль BDNF в патогенезе нейропатии:
1) BDNFобеспечивает выживание и нормальное функционирование нейронов;
2) происходит снижение уровня BDNF при диабетической нейропатии;
3) нейротрофические факторы вызывают регенерацию нейронов у экспериментальных моделей с индуцированным диабетом [14].
На сегодняшний день существуют экспериментальные и клинические работы, свидетельствующие о положительных результатах лечения рекомбинантными препаратами нейротрофических факторов. Большое практическое значение имеют работы по изучению применения генно-инженерного BDNF при диабетических осложнениях. Так, экзогенное введение BDNFпри ранней ангиопатии сетчатки у крыс со стрептозотоцининдуцированным диабетом приводит к значительному улучшению [21].
Таким образом, учитывая в основном результаты экспериментальных работ, свидетельствующих о вовлечении мозгового нейротрофического фактора в патогенез нейроэндокринных заболеваний, целесообразно дальнейшее изучение BDNF как маркера формирования и прогрессирования нейропатии у пациентов с СД, а также изучение уровня мозгового нейротрофического фактора как маркера эффективности фармакотерапии неврологических осложнений у пациентов с СД и для уточнения фармакологического действия препаратов, используемых для лечения данных осложнений.
Рецензенты:Зайцева О.И., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-Исследовательский Институт Медицинских Проблем Севера» , г. Красноярск;
Новицкий И.А., д.м.н., профессор кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск.
Библиографическая ссылка
Гацких И.В., Веселова О.Ф., Брикман И.Н., Шалда Т.П., Адамян Р.А., Варыгина Е.Л., Петрова М.М. РОЛЬ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА (BDNF) В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21018 (дата обращения: 26.04.2024).