Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

РОЛЬ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА (BDNF) В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Гацких И.В. 1 Веселова О.Ф. 1 Брикман И.Н. 1 Шалда Т.П. 1 Адамян Р.А. 1 Варыгина Е.Л. 2 Петрова М.М. 1
1 ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст.Красноярск ОАО "РЖД"
Сегодня актуальной проблемой эндокринологии остаются профилактика и лечение осложнений сахарного диабета. В настоящее время неврологические осложнения сахарного диабета являются основной причиной инвалидизации и летальности пациентов данной группы. В данном научном обзоре изложены современные представления о роли нейротрофического фактора (BDNF) в патогенезе неврологических расстройств у больных с сахарным диабетом. В статье представлена характеристика BDNF и его рецепторов, а также влияние уровня фермента металлопротеиназы (MMP9) на активность рецепторов TrkB у пациентов с сахарным диабетом. Рассмотрены результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о роли BDNF в нормализации гипергликемии, поддержании нейропластичности и угнетении клеточного апоптоза у пациентов с сахарным диабетом.
неврологические расстройства
мозговой нейротрофический фактор
сахарный диабет
1. Балаболкин М.И., Креминская В.М. //Журн. неврол. и психиатр. – 2000. — № 10. — С. 57–64.
2. Гомазков О.А. // Биомедицинская химия — 2004. — Т. 50, Вып. 4. — С. 321–343.
3. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В. / Диабетическая периферическая сенсорно-моторная нейропатия. Патогенез, клиника, диагностика. / Методические рекомендации для эндокринологов, терапевтов, хирургов, невропатологов // Центр «Диабетическая стопа» международной программы «Диабет». М., 2002 г. – С. 2–22.
4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. / Диабетическая нейропатия. — М. / / Медицина. – 2000– С. 45–46.
5. Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П. / Диабетическая периферическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика. Пособие для врачей. М., – 2002. – С. 1–24.
6. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. / Гистология. Введение в патологию.// Гэотар. — М. – 1997. — С. 28–34.
7. Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. New neurotrophic factors. AnnuRevPhysiol 1985; 45: 601–612.
8. Endres M. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus / M. Endreset. al. // J. Cereb. BloodFlowMetab. – 2003. – Vol. 23. – P. 150–153.
9. Garrido R. Nicotine upregulates expression of neurotrophic factors and attenuates apoptosis of spinal cord neurons / R. Garrido, M. Toborek // J. Neurochem. – 2003. – Vol. 85. – P. 26.
10. Hock C. Region-specifi c neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas / C. Hock et. al. // Arch. Neurol. – 2000. – Vol. 57. – P. 846–851.
11. Ikeda O. Effects of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on compression-induced spinal cord injury: BDNF attenuates down regulation of superoxide dismutase expression and promotes up-regulation of myelin basic protein expression / O. Ikeda et. al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 2002. – Vol. 61. – P. 142–153.
12. Koda M. Brain-derived neurotrophic factor suppresses delayed apoptosis of oligodendrocytes after spinal cord injury in rats / M. Kodaet. al. // J. Neurotrauma. – 2002. – Vol. 19. – P. 777–785.
13. Kuipers S.D., Bramham C.R. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. CurrOpin Drug DiscovDevel 2006; 9: 580—586.
14. Leinninger, Gina M. Vincent, Andrea M. / / Journal of the Peripheral Nervous System- 2004 Mar. — Vol. 9 Issue 1 — Р .26.
15. Lewin G.R., Mendell L.M. / / J Neurophysiol. — 1994 — Vol. 71. — Р. 941–949.
16. Liebl D.J., Klesse L.J., Tessarollo L., Wohlman T., Parada L.F. / / Proc Natl AcadSci U S A — 2000 — Vol. 97. — Р. 2297–2302.
17. Martinowich K., Manji H., Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety. Nat Neurosci 2007; 10: 1089–1093.
18. Molliver D.C., Wright D.E., Leitner M.L., Parsadanian A.S., Doster K., Wen D., Yan Q., Snider W.D. / / Neuron . — 1997 — Vol. 19. – Р. 849–861.
19. Nakagawa T., Ono-Kishino M., Sugaru E., Yamanaka M., Taiji M., Noguchi H. / / Diabetes Metab Res Rev. — 2002 May-Jun. — Vol. 18(3). — Р. 185–91.
20. Nitta A, Murai R, Suzuki N, Ito H, Nomoto H, Katoh G, Furukawa Y, Furukawa/ / NeurotoxicolTeratol. — 2002 Sep-Oct. — Vol. 24(5). — Р. 695–70.
21. Seki M., Tanaka T., Nawa H., Usui T., Fukuchi T., Ikeda K., Abe H., Takei / / Diabetes. — 2004 Sep. — Vol. 53 (9), Р. 2412–19.
22. Tonra J.R., Curtis R., Wong V./ / Neurusci. — 1998. — Vol. 18. — Р. 4374–4383.
23. Tsuchida A., Nakagawa T., Itakura Y., Ichihara J., Ogawa W., Kasuga M., Taiji M., Noguchi H. // Diabetologia. — 2001 May. — Vol. 44(5). — Р. 555–66.
24. Waterhouse E.G., Xu B. New insights into the role of brain-derived neurotrophic factor in synaptic plasticity. Mol Cell Neurosci 2009; 42: 81–89.

На сегодняшний день неврологические нарушения являются не только наиболее частыми осложнениями сахарного диабета (СД), но и ведущей причиной летальности и смертности в данной группе больных во всем мире. Ранняя диагностика и своевременное лечение неврологических осложнений СД могут позволить уменьшить риск летальности и смертности. Нарушение нервной системы при СД принято называть диабетическими нейропатиями, включая диабетическую периферическую полинейропатию. Впервые термин «диабетическая нейропатия» появился в 1933 г. в работе  I. Wechsler  и касался поражения только периферической нервной системы у больных сахарным диабетом [Прихожан В.М., 1981]. В 1962 г. G. Holt предложил термин «диабетическая полинейропатия», включающий в себя поражение центральной и/или периферической нервной системы. Напротив, С.В. Котов и соавт. (2000) считают, что разделение на центральную и периферическую диабетическую нейропатию носит условный характер, так как поражения центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом часто развиваются одновременно.

Диабетическая нейропатия является следствием распространенного поражения  нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Патогенез диабетической нейропатии в настоящее время рассматривается как гетерогенный патологический процесс [1, 3]. Основным пусковым фактором диабетической нейропатии при СД является гипергликемия и вызванный ей каскад метаболических нарушений с последующими формированием структурных  изменений в ЦНС. В основе такого поражения лежат активация альтернативных путей распада глюкозы (пентозофосфатного цикла), окислительный стресс и угнетение процессов обмена энергии в нервных тканях.

 Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последнее десятилетие, показал необходимость рассмотрения патогенеза диабетической энцефалопатии как многостадийного  процесса [4, 5], одним из механизмов которого является нарушение нейроплатичности. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростковые факторы. На сегодняшний день наиболее изученным  является мозговой нейротрофический фактор  brain-derivedneurotrophicfactor) (BDNF).

BDNF относится к семейству нейротрофических факторов - семейству растворимых высокомолекулярных полипептидов, состоит из 119 негликозилированных аминокислотных остатков, зрелая молекула имеет молекулярную массу 13кДальтон. Зрелая молекула BDNF на 52% идентична фактору роста нервной  ткани (NGF) на уровне аминокислот. BDNF экспрессируется на фибробластах, астроцитах, нейронах различного фенотипа и локализации, мегакариоцитах/тромбоцита, шванновских клетках (в очагах повреждения[17].

BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обусловливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. На сегодняшний день известно 2 типа рецепторов  к BDNF: первые - низкоафинные рецепторы к NGF с молекулярной массой 75кДальтон (LNGFR), вторые - высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В с молекулярной массой 145 кДальтон (TrkB) [14]. Эти рецепторы определяют специфичность действия BDNF.  Функциональная активность BDNF довольно велика. В период развития нервной системы они участвует в дифференцировке, созревании нейронов  и формировании синапсов. Во взрослом организме играют нейропротекторную роль, осуществляют защиту нейронов головного мозга от ишемии [13].

Также было показано, что BDNF способствует росту спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [7], а также дофаминергических нейронов  черной субстанции, холинергических и ГАМКергических нейронов головного мозга [13].  Максимальная концентрация BDNF в головном мозге наблюдается в молодом возрасте, относительно постоянные уровни определяются в зрелом возрасте, и снижение уровня отмечается в пожилом и старческом возрасте [24].

Наиболее значимые эффекты BDNF осуществляются посредством активации рецептора TrkB, при этом  происходит аутофосфолирирование тирозинкиназы В [15, 16, 18].

Учитывая  предположения о роли BDNF в формировании когнитивных нарушений при СД, представляет интерес тот факт, что рецепторы инсулина также известны как рецепторные тирозинкиназы [6].  В результате проведенного эксперимента D.Navaratna удалось установить, что при сахарном диабете повышается активность фермента металлопротеиназа-9 (ММР9). Это происходит в первую очередь из-за накопления в крови гликированных (гликозилированных) эндопродуктов. Металлопротеиназа в свою очередь начинает разрушать рецептор TrkB, в итоге возникает дефицит BDNF и происходит стабильное ухудшение состояния нейропластичности нейронов головного мозга, а как следствие - снижение когнитивных функций.

За последние годы в экспериментальных работах  четко прослеживаются попытки найти взаимосвязь между метаболическими нарушениями при СД  и экспрессией BDNF.  Исследователи A. Tsuchida, T. Nakagawa оценивали эффекты BDNF на активность инсулина в периферических нервных волокнах  у мышей с СД [23]. В данном исследовании  проводилось однократное подкожное или внутрижелудочное введение мозгового нейротрофического фактора мышам с стрептозоцининдуцированным сахарным диабетом. В результате авторы установили, что введение мозгового нейротрофического фактора быстро увеличивает стимулированное инсулином фосфорилирование тирозина инсулиновых рецепторов, а также активность фосфатидилино-зитол-3-киназы в печени и периферических волокнах скелетных мышц [19].

T. Nakagawa, M. Ono-Kishino выдвинули новую гипотезу о том, что BDNF обладает эндокринными функциями, а именно уменьшает уровень глюкозы в крови у экспериментальных тучных моделей грызунов. Также авторы установили, что гипогликемический эффект  BDNF был более выражен у молодых особей мышей с гиперинсулинемией и BDNF усиливал гипогликемический эффект инсулина у мышей со стрептозоцининдуцированным диабетом. В результате данного исследования авторы предположили, что для реализации гипогликемической активности BDNF необходимо участие эндогенного или экзогенного инсулина [19].

О роли BDNF в нормализации гипергликемии также свидетельствуют результаты исследований  J.R. Tonra, M. Ono [22], в которых было показано, что оптимизация углеводного обмена связана со снижением уровня гликогена в печени, что подтверждает влияние BDNF на уровень глюкозы при СД.

Дальнейшие экспериментальные исследования подтверждают, что BDNF является необходимым белком для поддержания нейропластичности.  Это было показано в работе  с крысами  со стрептозотоцининдуцированным диабетом, у которых было выявлено  значимое снижение нейротрофина и уровня BDNF. Эти данные позволяют предполагать, что нарушение синтеза BDNF при СД  приводит к синаптической дисфункции и как следствие - к когнитивным нарушениям [20].

Установлено, что BDNF обладает нейрозащитными свойствами, угнетает клеточный апоптоз [9, 12] и  препятствует гибели нейронов [8, 10, 11].  Нейротрофические факторы регулируют  структурную, синаптическую и морфологическую пластичность  нейронов. Таким образом, патологические изменения системы нейротрофического фактора могут приводить не только к дефектам нервной регенерации, но и к структурным изменениям в головном мозге, снижать нейронную пластичность  и как следствие - приводить к снижению когнитивных функций.

Кратко основные звенья патогенеза нейропатии  были сформулированы в работе Leinninger и соавт. Они предложили 3 звена, подтверждающих роль BDNF в патогенезе нейропатии:

1) BDNFобеспечивает выживание  и нормальное функционирование нейронов;

2) происходит  снижение уровня BDNF при диабетической нейропатии;

3) нейротрофические факторы вызывают регенерацию нейронов у экспериментальных моделей с индуцированным диабетом [14].

На сегодняшний день существуют экспериментальные и клинические работы, свидетельствующие о положительных результатах лечения рекомбинантными препаратами нейротрофических факторов.  Большое практическое значение имеют работы по изучению применения генно-инженерного BDNF  при диабетических осложнениях. Так, экзогенное введение BDNFпри ранней ангиопатии сетчатки у крыс  со стрептозотоцининдуцированным  диабетом приводит к значительному  улучшению [21].

Таким образом, учитывая в основном результаты экспериментальных работ, свидетельствующих  о вовлечении мозгового нейротрофического фактора в патогенез нейроэндокринных заболеваний, целесообразно дальнейшее изучение BDNF как маркера формирования и прогрессирования нейропатии у пациентов с СД, а также изучение уровня  мозгового нейротрофического фактора как маркера эффективности фармакотерапии  неврологических осложнений у пациентов с СД и для уточнения фармакологического действия препаратов, используемых для лечения данных осложнений.

Рецензенты:

Зайцева О.И., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-Исследовательский Институт Медицинских Проблем Севера» , г. Красноярск;

Новицкий И.А., д.м.н., профессор кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск.


Библиографическая ссылка

Гацких И.В., Веселова О.Ф., Брикман И.Н., Шалда Т.П., Адамян Р.А., Варыгина Е.Л., Петрова М.М. РОЛЬ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА (BDNF) В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=21018 (дата обращения: 25.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074