На сегодняшний день неврологические нарушения являются не только наиболее частыми осложнениями сахарного диабета (СД), но и ведущей причиной летальности и смертности в данной группе больных во всем мире. Ранняя диагностика и своевременное лечение неврологических осложнений СД могут позволить уменьшить риск летальности и смертности. Нарушение нервной системы при СД принято называть диабетическими нейропатиями, включая диабетическую периферическую полинейропатию. Впервые термин «диабетическая нейропатия» появился в 1933 г. в работе  I. Wechsler  и касался поражения только периферической нервной системы у больных сахарным диабетом [Прихожан В.М., 1981]. В 1962 г. G. Holt предложил термин «диабетическая полинейропатия», включающий в себя поражение центральной и/или периферической нервной системы. Напротив, С.В. Котов и соавт. (2000) считают, что разделение на центральную и периферическую диабетическую нейропатию носит условный характер, так как поражения центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом часто развиваются одновременно.

Диабетическая нейропатия является следствием распространенного поражения  нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Патогенез диабетической нейропатии в настоящее время рассматривается как гетерогенный патологический процесс [1, 3]. Основным пусковым фактором диабетической нейропатии при СД является гипергликемия и вызванный ей каскад метаболических нарушений с последующими формированием структурных  изменений в ЦНС. В основе такого поражения лежат активация альтернативных путей распада глюкозы (пентозофосфатного цикла), окислительный стресс и угнетение процессов обмена энергии в нервных тканях.

 Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последнее десятилетие, показал необходимость рассмотрения патогенеза диабетической энцефалопатии как многостадийного  процесса [4, 5], одним из механизмов которого является нарушение нейроплатичности. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростковые факторы. На сегодняшний день наиболее изученным  является мозговой нейротрофический фактор  brain-derivedneurotrophicfactor) (BDNF).

BDNF относится к семейству нейротрофических факторов - семейству растворимых высокомолекулярных полипептидов, состоит из 119 негликозилированных аминокислотных остатков, зрелая молекула имеет молекулярную массу 13кДальтон. Зрелая молекула BDNF на 52% идентична фактору роста нервной  ткани (NGF) на уровне аминокислот. BDNF экспрессируется на фибробластах, астроцитах, нейронах различного фенотипа и локализации, мегакариоцитах/тромбоцита, шванновских клетках (в очагах повреждения[17].

BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обусловливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. На сегодняшний день известно 2 типа рецепторов  к BDNF: первые - низкоафинные рецепторы к NGF с молекулярной массой 75кДальтон (LNGFR), вторые - высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В с молекулярной массой 145 кДальтон (TrkB) [14]. Эти рецепторы определяют специфичность действия BDNF.  Функциональная активность BDNF довольно велика. В период развития нервной системы они участвует в дифференцировке, созревании нейронов  и формировании синапсов. Во взрослом организме играют нейропротекторную роль, осуществляют защиту нейронов головного мозга от ишемии [13].

Также было показано, что BDNF способствует росту спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [7], а также дофаминергических нейронов  черной субстанции, холинергических и ГАМКергических нейронов головного мозга [13].  Максимальная концентрация BDNF в головном мозге наблюдается в молодом возрасте, относительно постоянные уровни определяются в зрелом возрасте, и снижение уровня отмечается в пожилом и старческом возрасте [24].

Наиболее значимые эффекты BDNF осуществляются посредством активации рецептора TrkB, при этом  происходит аутофосфолирирование тирозинкиназы В [15, 16, 18].

Учитывая  предположения о роли BDNF в формировании когнитивных нарушений при СД, представляет интерес тот факт, что рецепторы инсулина также известны как рецепторные тирозинкиназы [6].  В результате проведенного эксперимента D.Navaratna удалось установить, что при сахарном диабете повышается активность фермента металлопротеиназа-9 (ММР9). Это происходит в первую очередь из-за накопления в крови гликированных (гликозилированных) эндопродуктов. Металлопротеиназа в свою очередь начинает разрушать рецептор TrkB, в итоге возникает дефицит BDNF и происходит стабильное ухудшение состояния нейропластичности нейронов головного мозга, а как следствие - снижение когнитивных функций.

За последние годы в экспериментальных работах  четко прослеживаются попытки найти взаимосвязь между метаболическими нарушениями при СД  и экспрессией BDNF.  Исследователи A. Tsuchida, T. Nakagawa оценивали эффекты BDNF на активность инсулина в периферических нервных волокнах  у мышей с СД [23]. В данном исследовании  проводилось однократное подкожное или внутрижелудочное введение мозгового нейротрофического фактора мышам с стрептозоцининдуцированным сахарным диабетом. В результате авторы установили, что введение мозгового нейротрофического фактора быстро увеличивает стимулированное инсулином фосфорилирование тирозина инсулиновых рецепторов, а также активность фосфатидилино-зитол-3-киназы в печени и периферических волокнах скелетных мышц [19].

T. Nakagawa, M. Ono-Kishino выдвинули новую гипотезу о том, что BDNF обладает эндокринными функциями, а именно уменьшает уровень глюкозы в крови у экспериментальных тучных моделей грызунов. Также авторы установили, что гипогликемический эффект  BDNF был более выражен у молодых особей мышей с гиперинсулинемией и BDNF усиливал гипогликемический эффект инсулина у мышей со стрептозоцининдуцированным диабетом. В результате данного исследования авторы предположили, что для реализации гипогликемической активности BDNF необходимо участие эндогенного или экзогенного инсулина [19].

О роли BDNF в нормализации гипергликемии также свидетельствуют результаты исследований  J.R. Tonra, M. Ono [22], в которых было показано, что оптимизация углеводного обмена связана со снижением уровня гликогена в печени, что подтверждает влияние BDNF на уровень глюкозы при СД.

Дальнейшие экспериментальные исследования подтверждают, что BDNF является необходимым белком для поддержания нейропластичности.  Это было показано в работе  с крысами  со стрептозотоцининдуцированным диабетом, у которых было выявлено  значимое снижение нейротрофина и уровня BDNF. Эти данные позволяют предполагать, что нарушение синтеза BDNF при СД  приводит к синаптической дисфункции и как следствие - к когнитивным нарушениям [20].

Установлено, что BDNF обладает нейрозащитными свойствами, угнетает клеточный апоптоз [9, 12] и  препятствует гибели нейронов [8, 10, 11].  Нейротрофические факторы регулируют  структурную, синаптическую и морфологическую пластичность  нейронов. Таким образом, патологические изменения системы нейротрофического фактора могут приводить не только к дефектам нервной регенерации, но и к структурным изменениям в головном мозге, снижать нейронную пластичность  и как следствие - приводить к снижению когнитивных функций.

Кратко основные звенья патогенеза нейропатии  были сформулированы в работе Leinninger и соавт. Они предложили 3 звена, подтверждающих роль BDNF в патогенезе нейропатии:

1) BDNFобеспечивает выживание  и нормальное функционирование нейронов;

2) происходит  снижение уровня BDNF при диабетической нейропатии;

3) нейротрофические факторы вызывают регенерацию нейронов у экспериментальных моделей с индуцированным диабетом [14].

На сегодняшний день существуют экспериментальные и клинические работы, свидетельствующие о положительных результатах лечения рекомбинантными препаратами нейротрофических факторов.  Большое практическое значение имеют работы по изучению применения генно-инженерного BDNF  при диабетических осложнениях. Так, экзогенное введение BDNFпри ранней ангиопатии сетчатки у крыс  со стрептозотоцининдуцированным  диабетом приводит к значительному  улучшению [21].

Таким образом, учитывая в основном результаты экспериментальных работ, свидетельствующих  о вовлечении мозгового нейротрофического фактора в патогенез нейроэндокринных заболеваний, целесообразно дальнейшее изучение BDNF как маркера формирования и прогрессирования нейропатии у пациентов с СД, а также изучение уровня  мозгового нейротрофического фактора как маркера эффективности фармакотерапии  неврологических осложнений у пациентов с СД и для уточнения фармакологического действия препаратов, используемых для лечения данных осложнений.

Зайцева О.И., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории клинической патофизиологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-Исследовательский Институт Медицинских Проблем Севера» , г. Красноярск;

Новицкий И.А., д.м.н., профессор кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск.