Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, СВЯЗЬ С СИСТЕМНЫМ ВОСПАЛЕНИЕМ

Гайнитдинова В.В. 1 Авдеев С.Н. 2 Шарафутдинова Л.А. 3 Аллабердина Д.У. 1
1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России
3 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»
Цель исследования. Изучить особенности течения хронической обструктивной болезни легких в зависимости от наличия и тяжести легочной гипертензии, определить содержание биомаркеров воспаления (СРБ, фибриногена) и их диагностическую значимость для прогнозирования ЛГ при ХОБЛ. В исследование были включены 288 пациента с ХОБЛ (II, III, IV степени тяжести, GOLD 2013, мужчин 276, женщин 12, средний возраст 59,49 ±0,63 лет, индекс курения 23,09±0,93, ИМТ 27,22±9,06). В зависимости от наличия и степени повышения систолического давления в легочной артерии (СДЛА) пациенты были разделены на три группы: 1-я - без легочной гипертензии (СДЛА <40 мм.рт.ст., n 21 ), 2-я -с нетяжелой легочной гипертензией (СДЛА 40- 55 мм.рт.ст, n 16), 3-я группа - с тяжелой легочной гипертензией (СДЛА > 55 мм.рт.ст, n 10). Легочная гипертензия у больных ХОБЛ усиливает выраженность одышки, снижение толерантности к физической нагрузке. Определение СРБ и фибриногена обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ЛГ, отражает степень выраженности повышения давления в ЛА и может быть использовано как маркеры для прогнозирования нетяжелой (площадь под кривой для СРБ была равна 0, 884 (p<0,05; 95% ДИ 0,839 - -0,930), для фибриногена 0, 870 (p<0,05; 95% ДИ 0,814 ¬- 0,925) и тяжелой (площадь под кривой для СРБ была равна 0, 991 (p<0,05; 95% ДИ 0,976- 1,0), для фибриногена 0, 998 (p<0,05; 95% ДИ 0,998-1,00) ЛГ при ХОБЛ.
хроническая обструктивная болезнь легких
легочная гипертензия
особенности течения
СРБ
фибриноген
1. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях. В кн.: Чучалин А.Г.(ред.). Пульмонология. Национальное руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 960с.
2. Авдеев С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких/ Авдеев С.Н. // Пульмонология. – 2009. - № 1. – С. 90-101.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc. (revised 2013).
4. Joppa P. Systemic Inflammation in Patients with COPD and Pulmonary Hypertension/ Joppa P., Petrasova D., Stancak B. // CHEST 2006.- Vol. 130(2). – P. 326-333.
5. Kent Brian D. Hypoxemia in patients with COPD: cause, effects, and disease progression/ Kent Brian D, Mitchell, Patrick D, McNicholas Walter T. // International Journal of COPD. – 2011. - №6. – P. 199-208.
6. Kessler R. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease/ Kessler R., Faller M., Fourgaut G. et al. // Am. J.Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol.159 (1). – P. 158–164.
7. MacNee W. State of the art: Pathophysiology of corpulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Part 1)/ MacNee W.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1994. – Vol. 150. – P. 833–852.
8. MacNee W. State of the art: Pathophysiology of corpulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Part 2) / MacNee W. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1994. – Vol. 150. – P. 1158–1168.
9. Seeger W. Pulmonary Hypertension in Chronic Lung Diseases/ Seeger W, Adir Y, Barberà JA. et al.// Journal of the American College of Cardiology. – 2013. - №. 62 (25, Suppl D). – P. 110-116.
10. Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A. et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease/ Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A. et al. // Thorax 1981. – Vol. 36. –P. 752–758.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и диффузные заболевания паренхимы легких (ДЗЛ) связаны с высокой вероятностью развития легочной гипертензии (ЛГ) [1], которая уменьшает переносимость физической нагрузки, увеличивает выраженность одышки, частоту госпитализаций [2, 3] и снижает выживаемость больных [4–6]. Основной причиной развития ЛГ является артериальная гипоксемия, в последние годы обсуждается дисфункция эндотелия легочных сосудов, в том числе связанная с воспалением [7]. Рядом исследований продемонстрировано увеличение содержания системных воспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) у больных ХОБЛ с ЛГ [8] по сравнению с пациентами с ХОБЛ без ЛГ. Несмотря на проведенные исследования, потенциальная роль системного воспаления в процессе ремоделирования легочных сосудов у больных ХОБЛ до конца не установлена [9].

Цель настоящей работы: изучить особенности течения хронической обструктивной болезни легких в зависимости от наличия и тяжести легочной гипертензии, определить содержание биомаркеров воспаления (СРБ, фибриногена) и их диагностическую значимость для прогнозирования ЛГ при ХОБЛ.

Материалы и методы. В исследование было включено 288 пациента с ХОБЛ (II, III, IV степени тяжести, GOLD 2013 [10], мужчин 276, женщин 12, средний возраст 59,49 ±0,63 лет, индекс курения 23,09±0,93, ИМТ 27,22±9,06). В зависимости от наличия и степени повышения систолического давления в легочной артерии (СДЛА) пациенты были разделены на три группы: 1-я - без легочной гипертензии (СДЛА <40 мм. рт. ст., n168 ), 2-я – с нетяжелой легочной гипертензией (СДЛА 40- 55 мм. рт. ст, n101 ), 3-я группа - с тяжелой легочной гипертензией (СДЛА > 55 мм. рт. ст, n19). Критерием легочной гипертензии с учетом параметров доплер-эхокардиографии было увеличение СДЛА > 40мм.рт.ст. в покое [1]. Критериями исключения из исследования были: хроническая сердечная недостаточность (с ФВ левого желудочка < 50%), портальная гипертензия, ТЭЛА, заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекция, прием анорексигенных препаратов.

Спирометрию по показателям: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), модифицированный индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) проводили на оборудовании Master Screen Body (Erich Jaeger, Германия). Полученные данные сопоставляли с должными величинами (ЕРО, 1993г). Эхокардиографическое исследование сердца проводилось на аппарате Fillips Inviser CHD, изучались стандартные параметры гемодинамики, СДЛА определяли с помощью непрерывно-волновой доплерографии. Статистическую обработку данных производили в пакете прикладных программ STATISTICA V.7.0 ("StatsoftInc", США). Сравнительный анализ групп проводился с помощью непараметрических методов, использовался ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису. В случае если нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась, проводили парное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Количественные данные представлены в виде М ± m, где М – выборочное среднее, m – стандартная ошибка средней. Для анализа чувствительности диагностического теста использовали ROC-анализ при помощи пакета прикладных программ SPSS for Windows, Release 22. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты. Группы пациентов не различались по возрасту, половой принадлежности, длительности заболевания. Однако ИК и частота обострений заболевания в течение года были значительно выше у пациентов с тяжелой легочной гипертензией по сравнению с пациентами без ЛГ (p< 0,05) и нетяжелой ЛГ (p< 0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ХОБЛ

Показатель

СДЛА <40мм.рт.ст.

n 168

СДЛА 40-55

мм.рт.ст

n 101

СДЛА

>55 мм.рт.ст

n19

p

1-2

1-3

2-3

Возраст, годы

61,1±0,83

59,5±1,15

61,8±1,27

0,14

0,79

0,45

Пол, м/ж

160/8

98/3

18/1

 

 

 

ДлитХОБЛ, лет

13,7±0,63

12,8±0,86

12,02±0,78

0,28

0,11

0,56

Частота обострений/год

1,5±0,07

1,7±0,08

3,05±0,14

0,03

0,001

0,001

ИК, пачек/лет

26,6±0,89

30,1±1,45

37,7±3,42

0,02

0,002

0,03

ИМТ,кг/м2

23,8±0,46

32,5±4,52

29,3±1,23

0,04

0,001

0,12

ФЖЕЛ, %

66,5±1,93

61,6±2,31

49,7±2,44

0,07

<0,001

<0,001

ОФВ1, %

38,7±1,58

32,9±2,11

27,2±2,16

0,02

0,002

0,05

ОФВ1/ФЖЕЛ

44,3±1,1

42,6±1,75

46,2±2,55

0,16

0,87

0,23

mMRC, баллы

3,1±0,03

3,32±0,06

3,9±0,45

0,06

0,001

0,001

СAT, баллы

27,1±0,56

29,5±0,79

33,3±0,59

0,01

0,001

0,001

6МШП, м

238,8±3,56

227,32±5,03

174,2±5,81

0,04

0,001

0,001

Borg, баллы

5,36±0,07

5,62±0,12

6,7±0,09

0,07

0,001

0,001

SaO2, %

 

94,03±0,34

89,2±0,84

85,4±0,96

0,005

0,001

0,001

Примечание: статистически значимые различия при p<0,05.

Повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) отмечалось у 120 (41,7%) человек: нетяжелая ЛГ (СДЛА 40 – 55 мм.рт.ст.) регистрировалась у 101 (35,1%), тяжелая ЛГ (СДЛА > 55 мм.рт.ст) – у 19 (6,6%) человек. В зависимости от спирометрического класса ХОБЛ (GOLD 2013г) уровень СДЛА у исследуемых больных распределился следующим образом: у пациентов со II степенью тяжести средние цифры СДЛА составляли 33,5 ±10,37 мм. рт. ст., с III степенью тяжести – 35,8 ± 10,23 мм. рт. ст., с IV степенью тяжести – 45,7± 9,48 мм. рт. ст. При этом нетяжелая ЛГ и тяжелая ЛГ наблюдались у 5 (4,9%) и 2 (10,5%) пациентов со II степенью тяжести ХОБЛ (GOLD 2013), у 46 (45,5%) и 3 (15,8%) пациентов с III степенью тяжести, у 50 (49,5%) и 14 (73,7%) пациентов с IV степенью тяжести соответственно. Средние спирометрические показатели согласно классификации (GOLD 2013г) в группах больных без ЛГ и нетяжелой ЛГ соответствовали III (тяжелой) степени тяжести: форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) составила 66,5±1,93% и 61,6±2,31% от должных величин; объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – 38,7±1,58% и 32,9±2,11% от должных величин, модифицированный индекс Тиффно составил 44,3±1,09 % и 42,6±1,75% соответственно. Бронхиальная обструкция в группе больных с нетяжелой ЛГ была сильнее по сравнению с группой больных без ЛГ (p1-2). В то же время у пациентов с тяжелой ЛГ отмечались более значимые нарушения функции внешнего дыхания по сравнению с пациентами без ЛГ и нетяжелой ЛГ. Так, значительно ниже был показатель ФЖЕЛ, в среднем он составлял 49,7±2,44% от должных величин (p2-3 <0,001, p1-3 <0,001), ОФВ1 соответствовал IV степени тяжести, в среднем составлял 27,2±2,16% от должных величин (p2-3 <0,05, p1-3 <0,001), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ - 44,2±2,54 (p2-3 0,23, p1-3 <0,87).

Выраженность одышки по результатам mMRS и оценочного теста CAT у больных без ЛГ составила 3,1±0,03 баллов и 27,1±0,56 баллов, у больных с нетяжелой ЛГ – 3,3±0,06 баллов и 29,5±0,79 баллов, у больных с тяжелой ЛГ – 3,9±0,45 баллов и 33,3±0,59 баллов соответственно. Отмечалось статистически значимое усиление выраженности одышки по мере появления и усиления ЛГ (p<0,05). Выявлены корреляционные взаимосвязи уровня СДЛА с выраженностью одышки по mMRC (r=061, p<0,05), CAT (r=045, p<0,05) и частотой обострений (r=-0,41, p<0,05). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой до 227,32±5,03 м и 174,2±5,81м; увеличение одышки по Боргу 5,6±0,12 баллов и 6,7±0,09 баллов; снижение сатурации крови кислородом после физической нагрузки на 10,2% % и 12,9 % отмечено в группе больных с нетяжелой и тяжелой ЛГ соответственно. В группе больных ХОБЛ без ЛГ пройденное расстояние за 6 минут составило 238,8±3,56 м, одышка по Боргу – 5,36±0,07 баллов, снижение сатурации крови кислородом после физической нагрузки составило 3,8% (табл. 1).

В периферической крови у пациентов исследуемых групп был выявлен умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. В группе больных с ЛГ уровень лейкоцитов составлял 11,1±0,52 109/л и статистически значимо превышал таковые больных без ЛГ – 9,2±0,33 х 109/л и больных с нетяжелой ЛГ - 9,9±0,36 х 109/л (p1-2 0,21, p2-3 0,13, p1-3 <0,04). В группе пациентов с тяжелой ЛГ также отмечалось статистически значимое увеличение количества тромбоцитов (p1-2 0,2, p2-3 0,05, p1-3 <0,04) по сравнению с больными без ЛГ и нетяжелой ЛГ (табл. 2). Определение уровня биомаркеров воспаления показало увеличение уровня сывороточного СРБ и фибриногена у пациентов всех групп. При межгрупповом сравнении этих показателей были выявлены статистически значимые различия (p1-2 <0,001, p2-3 <0,001, p1-3 0,001 по СРБ и p1-2 0,05, p2-3 0,001, p1-3 0,006 по фибриногену).

Таблица 2

Биомаркеры воспаления у больных ХОБЛ в зависимости и наличия и степени легочной гипертензии

Показатель

СДЛА <40 мм.рт.ст.

n 168

СДЛА 40-55

мм.рт.ст.

n 101

СДЛА

>55 мм.рт.ст.

n 19

p

1-2

1-3

2-3

Лейкоциты крови, х 109/л

9,6±4,08

9,9±0,36

11,1±0,52

0,21

0,04

0,13

Тромбоциты, х 109/л

252,9±3,65

251,5±5,19

273,5±6,3

0,20

0,44

0,04

СРБ, мг/л

19,1±0,38

24,4±0,56

32,3±0,34

<0,001

0,001

<0,001

фибриноген, г/л

4,3±0,20

4,8±0,23

5,5±0,23

0,05

0,006

0,001

Примечание: статистически значимые различия при p<0,05

Так, уровень сывороточного СРБ и фибриногена в группе больных без ЛГ составили 19,1±0,38 мг/л и 4,3±0,20 г/л, у больных с нетяжелой ЛГ – 24,4±0,56 мг/л и 4,8±0,23 г/л, и у больных с тяжелой ЛГ – 32,3±0,34 /л и 5,5±0,23 г/л. Изучение корреляционных взаимоотношений выявило тесную прямую взаимосвязь между СДЛА и уровнем СРБ (r = 0,74, p<0,05), СДЛА и уровнем фибриногена (r = 0, 84, p<0,05); уровнем СРБ и фибриногена (r = 0,73, p<0,05) (рис. 1 а, б).

Анализ ROC-кривых для прогнозирования ЛГ показал, что уровень СРБ и фибриногена оказались достоверными признаками нетяжелой и тяжелой ЛГ при ХОБЛ. Площадь под кривой ROC при ХОБЛ с нетяжелой ЛГ для СРБ была равна 0, 884 (p<0,05;95% ДИ 0,839 - ­0,930), для фибриногена – 0, 870 (p<0,05;95% ДИ 0,814 ­- 0,925). При ХОБЛ с тяжелой ЛГ площадь под кривой ROC для СРБ была равна 0, 991 (p<0,05;95% ДИ 0,976- 1,0), для фибриногена 0, 998 (p<0,05;95% ДИ 0,998-1,00) (рис. 2 а, б).

а) б)

Рис. 1 (а, б). Взаимосвязь между СДЛА и уровнем СРБ, СДЛА и уровнем фибриногена, СРБ и фибриногена

Чувствительность определения СРБ и фибриногена для прогнозирования нетяжелой ЛГ составляла 88% и 80%, а специфичность 80% и 92% соответственно; для прогнозирования тяжелой ЛГ чувствительность определения СРБ и фибриногена составляла по 98%, а специфичность 89% и 98% соответственно.

а) б)

Рис. 2. ROC –кривые определения диагностической ценности определения уровня СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ с нетяжелой ЛГ (а) и тяжелой ЛГ (б)

Т.е. диагностическая значимость положительных результатов означала, что в 88 % и 80% случаев уровень СРБ и фибриногена у больных с нетяжелой ЛГ превышал 21,5 мг/л и 4,05 г/л соответственно и в 98 % случаев уровень СРБ и фибриногена у больных с тяжелой ЛГ превышал 23,5 мг/л и 5,2 г/мл.

Обсуждение. По данным литературы частота выявления легочной гипертензии у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ колеблется от 25% до 50% [1], при находится в прямой зависимости от степени тяжести ХОБЛ и используемых методов диагностики повышения давления в легочной артерии [1]. Настоящее исследования продемонстрировало повышение СДЛА у 120 (41,7%) пациентов. У большинства больных регистрировалась нетяжелая ЛГ, тяжелая ЛГ встречалась у 6,6% пациентов, полученные результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований [1]. Ремоделирование ЛА, сопровождающее развитие ЛГ, встречается не только при поздних стадиях ХОБЛ, но и у больных на ранних этапах заболевания [3]. Так, несмотря на то что тяжелая ЛГ в настоящем исследовании регистрировалась в основном у пациентов с IV спирометрическим классом, в 10,5% случаях она наблюдалась у пациентов со II спирометрическим классом и 15,8% пациентов с III спирометрическим классом ХОБЛ. Нетяжелая ЛГ наблюдалась в половине случаев у пациентов как с III, так и с IV спирометрическим классом ХОБЛ, у пациентов со II спирометрическим классом нетяжелая ЛГ наблюдалась в 4,9% случаев. Наличие ЛГ при ХОБЛ ухудшает газообмен, усиливает одышку, ведет к развитию дисфункции правого желудочка (ПЖ) и периферических отеков [4]. В настоящем исследовании клинические симптомы и признаки, указывающие на наличие легочной гипертензии, выраженность одышки по результатам mMRS, оценочного теста CAT, шкалы Борга, снижение толерантности к физической нагрузке (по результатам функциональных нагрузочных проб), снижение сатурации крови кислородом после физической нагрузки (более 10%) усиливались по мере появления и нарастания тяжести ЛГ. Системное воспаление при ХОБЛ, вероятно, является ключевым фактором, определяющим для развития легочной и системной эндотелиальной дисфункции, хотя точные патофизиологические механизмы неизвестны. Маркерами системного воспаления, которые обычно используются для мониторинга заболевания у пациентов ХОБЛ, являются С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты и тромбоциты [2]. В исследованиях показано, что увеличение СрДЛА у пациентов с ХОБЛ, связано с более высоким уровнем сывороточных СРБ и ФНО – α, что увеличивает возможность патогенетической роли системного воспаления в патогенезе легочной гипертензии при ХОБЛ [8].

В настоящем исследовании у пациентов исследуемых групп был выявлен умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. У больных с тяжелой ЛГ уровень лейкоцитов статистически значимо превышал таковые у больных без ЛГ и больных с нетяжелой ЛГ. У пациентов с тяжелой ЛГ также отмечалось статистически значимое увеличение количества тромбоцитов по сравнению с больными без ЛГ и нетяжелой ЛГ. Определение биомаркеров воспаления показало увеличение уровня сывороточного СРБ и фибриногена у пациентов всех групп. Наибольший уровень сывороточного СРБ и фибриногена отмечался у больных ХОБЛ с ЛГ, выявлена тесная прямая взаимосвязь СДЛА с содержанием СРБ и фибриногена. Анализ ROC-кривых показал высокую диагностическую ценность определения содержания СБР и фибриногена для прогнозирования нетяжелой и тяжелой ЛГ.

Таким образом, легочная гипертензия у больных ХОБЛ способствует увеличению частоты обострений в течение года, усиливает выраженность одышки, снижает толерантность к физической нагрузке. Определение СРБ и фибриногена обладает высокой чувствительностью и специфичностью при прогнозировании как тяжелой, так и нетяжелой ЛГ у больных ХОБЛ.

Рецензенты:

Фаизова Л.П., д.м.н., профессор кафедры терапии и общей практики с курсом гериатрии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа;

Фархутдинова Л.М., д.м.н., профессор кафедры терапии и общей практики с курсом гериатрии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа.


Библиографическая ссылка

Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н., Шарафутдинова Л.А., Аллабердина Д.У. ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ, СВЯЗЬ С СИСТЕМНЫМ ВОСПАЛЕНИЕМ // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2-1.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=17920 (дата обращения: 19.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074