Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

НАРУШЕНИЕ СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Муравлёва Л.Е. 1 Молотов-Лучанский В.Б. 1 Клюев Д.А. 1 Колесникова Е.А. 1 Бобырев С.С. 1 Нургалиева А.С. 1
1 Карагандинский государственный медицинский университет
Проведен анализ литературы, посвященный нарушению системы гемостаза при хронической болезни почек. У больных с хронической болезнью почек установлено наличие двух тенденций изменения гемостаза: протромботической и геморрагической. Особое внимание уделено обсуждению представлений о механизмах дисфункции тромбоцитов. Обсуждаются вероятные факторы повреждения тромбоцитов. Указывается наличие альтернативных точек зрения на роль эндотелиальных клеток в индукции нарушения коагуляции и тромбофилии. Проанализированы альтернативные данные о роли микрочастиц, ведущих свое происхождение от эндотелия и клеток крови, в механизмах нарушения агрегатного состояния крови и гемостаза у больных хронической болезнью почек.
тромбоциты
микрочастицы
гемостаз
хроническая болезнь почек
1.Муравлева Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А. Гемостаз при хронической болезни почек: миниобзор // Современные проблемы науки и образования. – 2010. – № 4. – С. 36-42. URL: www.science-education.ru/92-4498 (дата обращения: 27.10.2014).
2.Boccardo P., Remuzzi G., Galbusera M. Platelet dysfunction in renal failure // Semin. Thromb. Hemost. – 2004. - 30(5). – P. 579-589.
3.Chronic kidney disease is associated with increased platelet activation and poor response to antiplatelet therapy / Thomas Gremmel, Markus Müller, Sabine Steiner et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2013. doi: 10.1093/ndt/gft103.
4.Chu A.J. Tissue factor mediates inflammation // Arch. Biochem. Biophys. – 2005. – 440. – P. 123-132.
5.Chronic renal failure is accompanied by endothelial activation and a large increase in microparticle numbers with reduced procoagulant capacity / M.C. Trappenburg, M. van Schilfgaarde, C.P. Frerichs et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - 27(4). – P. 1446-1453.
6.Elevated fibrinogen fragment levels in uremic plasma inhibit platelet function and expression of glycoprotein IIb – IIIa / U.R. Thekkedath, T. Chirananthavat, J.K. Leypoldt et al. // Am. J. Hematol. – 2006. – 81. – P. 915-926.
7.Escolar G., Díaz-Ricart M., Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present // Curr. Hematol. Rep. – 2005. - 4(5). – P. 359-367.
8.Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency / M.G. Shlipak, L.F. Fried, C. Crump et al. // Circulation. – 2003. – 107. – P. 87-92.
9.Elevation of circulating endothelial microparticles in patients with chronic renal failure / V. Faure, L. Dou, F. Sabatier et al. // J. Thromb. Haemost. – 2006. – 4. – P. 566-573.
10.Fibrinokinetic Deficit in Chronic Kidney Disease and End Stage Renal Disease Patients Contributes to the Hemostatic Abnormalities / C. Adiguzal, V. Bansal, J. Cunanan et al. // FASEB J. - 2009. - 23 (Meeting Abstract Supplement). – P. 569-574
11.Freyssinet J.M., Toti F. Formation of procoagulant microparticles and properties // Thromb. Res. – 2010. – 125. – P. 46-48.
12.Galbusera M., Remuzzi G., Boccardo P. Treatment of bleeding in dialysis patients // Semin. Dial. – 2009. – 22. – P. 279-286.
13.Haemostasis in Chronic Kidney Disease / J. Lutz, J. Menke, D. Sollinger, H. Schinzel, K. Thürmel // Nephrol. Dial. Transplant. – 2014. - 29(1). – P. 29-40.
14.Hemostasis in chronic renal failure / J. Małyszko, J.S. Małyszko, M. Myśliwiec, W. Buczko // Roczniki Akademii Medycznej w Białymstoku. – 2005. - Vol. 50. – P. 126-131.
15.Hundert J.S., Singh A.K. Anemia and Disorders of Hemostasis in Chronic Kidney Disease // In Management of Chronic Kidney Disease. – 2014. – P. 205-221.
16.Huang Y., Noble N.A. PAI-1 as a target in kidney disease // Curr. Drug. Targets. – 2007. – 8. – P. 1007-1015
17.Hypercoagulability in chronic kidney disease is associated with coagulation activation but not endothelial function / M.J. Adams, A.B. Irish, G.F. Watts, R. Oostryck and G.K. Dogra // Thrombosis Research. – 2008. – Vol. 123, Is. 2. - P. 374-380.
18.Impaired expression of glycoproteins on resting and stimulated platelets in uraemic patients / V. Moal, P. Brunet, L. Dou et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2003. – 18. – P. 1834-1841.
19.Increased plasma phenylacetic acid in patients with end-stage renal failure inhibits iNOS expression / J. Jankowski, M. van der Giet, V. Jankowski et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – 112. – P. 256-264.
20.Increased platelet phosphatidylserine exposure and caspase activation in chronic uremia / M. Bonomini, S. Dottori, L. Amoroso et al. // J. Thromb. Haemost. – 2004. – 2. – P. 1275-1281.
21.Increase of circulating neutrophil and platelet microparticles during acute vasculitis and hemodialysis / L. Daniel, F. Fakhouri, D. Joly et al. // Kidney Int. – 2006. – 69. – P. 1416-1423.
22.Jalal D.I., Chonchol M., Targher G. Disorders of hemostasis associated with chronic kidney disease // Semin. Thromb. Hemost. – 2010. - 36(1). – P. 34-40.
23.Kaw D., Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease // Semin. Dial. – 2006. - 19(4). – P. 317-322.
24.Key N.S. Analysis of tissue factor positive microparticles // Thromb. Res. – 2010. – 125. – P. 42-45.
25.Liberato B.B. Hemostasis in Chronic Renal Failure (Part I - Pathogenesis) // Thrombosis Research. - 2008. – Vol. 123, Is. 2. – P. 374-380.
26.Microalbuminuria and risk of venous thromboembolism / B.K. Mahmoodi, R.T. Gansevoort, N.J. Veeger et al. // JAMA. – 2009. – 301. – P. 1790-1797.
27.Opatrný K.Jr. Hemostasis disorders in chronic renal failure // Kidney Int. Suppl. – 1997. – 62. – P. 87-89.
28.Platelet nitric oxide synthesis in uremia and malnutrition: a role for L-arginine supplementation in vascular protection? / T.M. Brunini, A.C. Mendes-Ribeiro, J.C. Ellory et al. // Cardiovasc Res. – 2007. – 73. – P. 359-367.
29.Prevalence, incidence, and risk factors for venous thromboembolism in medical-surgical intensive care unit patients / D.J. Cook, M.A. Crowther, M.O. Meade et al. // J. Crit. Care. – 2005. – 20. – P. 309-313.
30.Red blood cells may contribute to hypercoagulability in uraemia via enhanced surface exposure of phosphatidylserine / Mario Bonomini, Vittorio Sirolli, Gabriele Merciaro, Teresa Antidormi et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – 1. doi:10.1093/ndt/gfh622.
31.Subhan-ud-Din Shahida A.R. Shah haemostatic Defects in chronic Kidney Disease // J. Med. Sci. – 2013. - Vol. 21, N. 3. – P. 149-152.
32.Tay K.H., Lip G.Y. What ‘drives’ the link between the renin-angiotensin-aldosterone system and the prothrombotic state in hypertension? // Am. J. Hypertens. – 2008. – 21. – P. 1278-1279.
33.Tissue factorits pathway inhibitor system and kynurenines in chronic kidney disease patients on conservative treatment / K. Pawlak, J. Tankiewicz, M. Mysliwiec et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. – 2009. – 20. – P. 590-594.
34.Tissue factor coagulation pathway and blood cells activation state in renal insufficiency / E. Mercier, B. Branger, F. Vecina et al. // Hematol. J. – 2001. – 2. – P. 18-25.
35.Venous thromboembolism in patients with reduced estimated GFR: a population-based perspective / A.M. Parikh, F.A. Spencer, D. Lessard et al. // Am. J. Kidney Dis. – 2011. – 58. – P. 746-755.
36.Venous thromboembolism in patients with symptomatic atherosclerosis / G. Piazza, S.Z. Goldhaber, D.M. Lessard et al. // Thromb. Haemost. – 2011. – 106. – P. 1095-1102.
Одним из актуальных направлений исследования при хронической болезни почек является изучение системы гемостаза. Jalal D.I. et al. указывают на наличие у больных с ХБП двух тенденций: протромботической и геморрагической, но причины сосуществования этих конфликтных гемостатических нарушений не ясны [22].

Согласно клиническим наблюдениям, эпизоды кровотечения зафиксированы у 40-50% больных с ХПН или получавших гемодиализ [18]. Согласно другим исследованиям риск эпизодов кровотечения возрастает более чем в 2 раза у больных с патологией почек [35]. Клинически увеличение кровотечения у больных с почечной патологией проявляется разнообразными формами (гастроинтестинальные кровотечения, кровотечение из мест каннюлирования, ретинальная геморрагия, субдуральная гематома, эпитаксическая гематурия, экхимоз, пурпура, кровотечение из десен, гингивальное кровотечение, генитальное кровотечение и др.).

Это ставит задачу: оценить причины нарушения свертывающей системы крови, и в первую очередь, тромбоцитов. Функция тромбоцитов у больных с патологией почек существенно изменена. Эти изменения касаются распределения α-гранул. У здоровых людей α-гранулы содержат тромбоцитарный фактор 4, трансформирующий фактор роста β1, фибронектин, фактор фон Виллебранда, фибриноген, серотонин, V и XIII факторы коагуляции и т.д. У уремических больных α-гранулы характеризуются увеличенным соотношением ATP/ADP и сниженным содержанием серотонина [13].

Одна из причин нарушения гемостаза у больных терминальной ХБП связана с развитием дисфункции тромбоцитов. Дисфункция тромбоцитов развивается как результат нарушения самих тромбоцитов. Другой причиной выступает нарушение взаимодействия тромбоцитов с эндотелием сосудов и затрагивает активацию тромбоцитов, их рекрутирование, адгезию и агрегацию. У гемодиализных больных контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями приводит к активации клеток и повышению риска тромбообразования [23, 14, 3].

Развитие тромбоцитарной дисфункции и кровотечения у уремических больных связывают с высвобождением АТФ и увеличением внутриклеточного содержания кальция. Кроме того в тромбоцитах больных наблюдается нарушение синтеза и/или высвобождения тромбоксана А2, что приводит к снижению адгезии и активации клеток. Высказана точка зрения, что дисфункцию эндотелия вызывают уремические токсины [2]. По мнению авторов исследования, тромбоциты непосредственно участвуют в развитии гломерулярных поражений посредством разных механизмов, включая высвобождение активных молекул, изменение гломерулярной проницаемости. В тоже время высказывается иная точка зрения по поводу влияния диализа на тромбоциты. В результате диализа число нефункциональных тромбоцитов снижается, но риск кровоизлияний не устраняется, так как при гемодиализе контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями является причиной активации тромбоцитов.

Другие исследователи полагают, что циркулирующие фрагменты фибриногена способны связываться с IIb/IIIa рецептором тромбоцитов, вызывая снижение адгезии и агрегации [6]. Opatrný K Jr. полагает, что основной причиной нарушений гемостаза у больных ХПН являются дефекты фибринолиза. Нарушение фибринолиза связано с развитием тромбоза, атеросклероза и других осложнений. В тоже время не ясна взаимосвязь между нарушением фибринолиза и протромботическими расстройствами [27]. Также высказываются мнения о влиянии окислительного стресса и воспаления на функцию тромбоцитов крови больных с ХБП [28].

B. B. Liberato были обобщены представления механизмах уремического кровотечения при ХПН [25]. По мнению этого автора, первичным механизмом является изменение взаимодействия тромбоцитов и сосудистой стенки, а также нарушения взаимодействия тромбоцитов друг с другом. У больных с уремией в тромбоцитах снижается количество гранул, что приводит к уменьшению пула ADP и серотонина. В тоже время у уремических больных возрастает содержание кальция; увеличение кальция в крови вызывает нарушение мобилизации кальция в ответ на действие паратиреоидного гормона. Это наблюдение, в сочетании с установленным фактом, что паратиреоидный гормон ингибирует функцию тромбоцитов, привело к некорректной интерпретации роли этого гормона в генезисе нарушений со стороны тромбоцитарного звена при ХПН. При ХПН тромбоциты утрачивают способность продуцировать адекватные количества тромбоксана А2 в ответ на действие тромбоцит-активирующего фактора. При уремии на поверхности тромбоцитов нарушается функция gpIIb-IIIa рецепторного комплекса, что приводит к снижению связывания фибриногена и фактора vWF. В тоже время связывающая активность рецептора gpIb не нарушена. Предположено, что gpIIb-IIIa рецептор может связываться с уремическими токсинами, присутствующими в плазме крови больных. Это предположение подтверждает ранее существующие представления о том, что увеличение в крови уремических токсинов больных является основной причиной нарушения функции тромбоцитов. В качестве таких токсинов рассматриваются мочевина, фенол, креатинин, фенольная кислота и гуанидиноянтарная кислота. В тоже время не обнаружено корреляции между этими веществами в плазме крови и временем кровотечения или адгезией тромбоцитов у уремических больных. Было предположено, что основной причиной дефекта тромбоцитов при уремии является нарушение связывания тромбоцитов с vWF. B. B. Liberato также указывает, что и сам гемодиализ приводит к дисфункции в системе коагуляции, в основном, из-за применения гепарина. Высокий риск тромбоза артериовенозной фистулы у уремических больных, по мнению автора, детерминирован агрегаций тромбоцитов, хотя следует искать и другие причины [25].

Кроме того высказана точка зрения, что возросшие концентрации простациклина и метаболитов оксида азота в плазме крови уремических больных ингибируют агрегацию тромбоцитов, повышая тем самым риск кровотечения [12].

Помимо уремических токсинов, другой причиной дисфункции тромбоцитов выступает анемия. Считается, что анемия влияет на тромбоциты путем уменьшения взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, снижения высвобождения ADP и за cчет перехвата оксида азота [7]. Высказано мнение, что причиной нарушения гемостаза у больных с ХБП является снижение уровня железа [15]. При снижении скорости гломерулярной фильтрации ниже <75 mL/min/1.73 m2 прогнозируется увеличение риска венозного тромбообразования [29]. У больных с ХБП повышен уровень фибриногена и плазматического тканевого фактора наряду с ростом С-реактивного белка и интерлейкина 6 [8, 33]. Тканевой фактор, помимо участия в процессе коагуляции, вносит вклад в процесс воспаления, так как индуцирует транскрипцию провоспалительного фактора Nf-κB и активируемого протеазой рецептора 1 [4]. Также было показано, что содержание факторов XIIa и VIIa, а также комплекса активированного протеина С и комплекса тромбин-антитромбин возрастало в крови больных с ХБП [13]. Кроме того большое значение придается системе ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, активация которой ассоциирована с увеличением в плазме крови больных фибриногена, Д-димеров и ингибитора активатора плазминогена 1 [32]. Ингибитор активатора плазминогена 1 взаимосвязан со стимуляцией макрофагов и инфильтрацией миофибробластов, с регуляцией TGF-β (который связан с развитием фиброза при прогрессировании ХБП), с ингибированием активации фибринолитической системы посредством подавления тканевого активатора плазминогеа и урокиназы [16].

Немаловажное значение придается оксиду азота. Показано, что у уремических больных снижение уровня L-аргинина и NO ассоциировано с повышенной агрегируемостью тромбоцитов. Высказано мнение, что накопление одного из уремических токсинов - фенилуксусной кислоты ингибирует индуцибельную NO-синтазу, что результируется в уменьшении синтеза NO [19].

У пациентов с ХПН на мембранах тромбоцитов экспонируется фосфатидилсерин, который активирует фактор V. Активный фактор V связывается с X фактором и активирует его, что в конечном итоге ведет к образованию тромбина [20].

Тромбоциты крови уремических больных содержат высокий уровень P-селектина и рецептор фибриногена PAC-1, что приводит к образованию агрегатов тромбоцитов с лейкоцитами. Эти агрегаты способствуют генерации активных форм кислорода, что приводит к образованию тромба у больных ХБП [13].

Проведено исследование ряда показателей системы свертывания крови у больных ХБП III и IV стадий. Установлено существенное увеличение D- димеров более чем у 90% больных обеих групп. Протромбиновое время и АЧТВ у больных ХБП было в пределах контроля. Удлинение времени кровотечения наблюдалось только у 5 больных с ХБП IV стадии. У 5 больных с ХБП III стадии и 9 больных с ХБП IV стадии отмечена тромбоцитопения. Эти результаты позволили сделать заключение о нарушении коагуляционного гемостаза у больных ХБП III и IV стадий [31].

У больных с терминальной ХПН повреждение эндотелиальных клеток ведет к нарушениям коагуляции и тромбофилии. Это документируется увеличением концентрации в крови больных фибриногена, d-димеров, комплекса тромбин-антитромбин, фактора VII и vWF, PAI-1, тромбомодулина. Гомоцистеин рассматривается как посредник между ренальной дисфункцией и повреждением клеток эндотелия. Он может ингибировать тромбомодулин-зависимую активацию комплекса протеина С, результатом чего является перманентная активация тромбина с последующим образованием фибрина. Он также влияет на эндотелиальное высвобождение t-PA, что индуцирует предрасположенность к гипофибринолизу. Гипергомоцистеинемия влияет на субэндотелиальную пролиферацию через активацию транскрипции металлопротеиназы 9 [13].

В тоже время выдвигается и альтернативная точка зрения на роль повреждения эндотелия при ХБП. В крови больных ХБП проведено определение содержания тканевого фактора, факторов VIIc и X, фрагмента протромбина 1+2, ингибитора тканевого фактора, протеинов С и S, антитромбина III), а также маркеров активации коагуляции, васкулярных маркеров (растворимый Е-селектин и тромбомодулин) и интерлейкина 6 как медиатора воспаления. Было обнаружено увеличение содержания тканевого фактора и фактора VIIc, фрагмента протромбина 1+2 при значительном снижении антитромбина III и отношения свободного протеина S к общему протеину S. Коррелятивная связь между уровнем тканевого фактора, креатинина и интерлейкина 6 позволила авторам исследования сделать заключение о том, что изменения в системе коагуляции/антикоагуляции не зависели от функции эндотелия, но были взаимосвязаны с процессом воспаления [17].

Другой вероятной причиной риска развития венозного тромбоза у пациентов с патологией почек является атеросклероз. У пациентов с ХБП тромбоциты и система коагуляции активированы в атеросклеротических сосудах, что вносит вклад в формирование венозного тромбоза [36]. С развитием венозного тромбоза также ассоциируется микроальбуминурия [26].

Большое внимание уделяется изучению роли микрочастиц, циркулирующих в крови уремических больных. Описаны два механизма образования микрочастиц. Первый связан с высокой концентрацией в крови больных уремических токсинов, которые и индуцируют высвобождение микрочастиц из эндотелия. В тоже время не обнаружена корреляция между содержанием мочевины и числом циркулирующих микрочастиц в крови уремических больных. При уремии высокий риск развития кардиоваскулярной патологии, которая, сама по себе, приводит к высвобождению микрочастиц [9, 34]. Наконец, при гемодиализе напряжение сдвига и контакт с чужеродной поверхностью может также индуцировать образование микрочастиц из циркулирующих тромбоцитов и нейтрофилов [21]. В тоже время другими исследованиями не установлено увеличение образования микрочастиц тромбоцитарного происхождения до и после диализа, что, по мнению авторов, связано с материалом, из которого изготовлены диализные мембраны [5]. Пациенты с ХПН и активированным эндотелиальным статусом имели повышенный уровень активированных тромбоцитов и микрочастиц, берущих происхождение от эндотелия, вне зависимости от модальности диализа. Эти микрочастицы рассматривались как прокоагулянты. Кроме уремии, хронической васкулярной дисфункции и атеросклероза причиной увеличения уровня микрочастиц может быть и нарушение регуляции метаболизма. Обнаружено, что при ХПН микрочастицы несут маркеры активации тромбоцитов (CD62P и CD63), что увеличивает риск развития васкулярной патологии. CD62P или P-селектин обладает высоким прокоагулянтным потенциалом [5].

Нет единого мнения о патогенетической роли микрочастиц. M. C. Trappenburg et al. в большей степени позиционируют микрочастицы в крови больных ХПН как один и факторов развития атеросклероза [5]. В исследовании [13] предположено, что прокоагулянтные свойства микрочастиц у больных с ХБП связано с содержанием в них microРНК, что может ингибировать функцию тромбоцитов. Показано, что микрочастицы могут нести на поверхности фосфатидилсерин, который облегчает превращение протромбина в тромбин [11, 24]. У достаточно большого количества гемодиализных больных в крови определяются антифосфолипидные антитела. Их значение пока не ясно. Вполне вероятно, что антифосфолипидные антитела можно рассматривать как факторы риска тромбоза [13]. Проведена оценка фибринокинетического профиля у больных терминальной ХПН, получающих гемодиализ, и у больных с ХБП. Показано снижение плотности образующегося тромба и изменение времени его лизиса. Эти результаты противоречат ранее существующим представлениям о том, что у больных терминальной ХБПН и ХБП вследствие высокой плотности образующийся тромб устойчив к фибринолизу [10].

Анализ проведенных исследований показал, что изучению состояния гемостаза при болезнях почек уделяется очень большое внимание. Следует отметить, что коагуляционные изменения происходят еще до формирования собственно ХБП [1].

Механизмы нарушения гемостаза и пути вовлечения компонентов гемостаза в прогрессирование патологии почек до сих пор не ясны. Это требует проведения дальнейших исследований гемостазиологических феноменов ХБП. В этом плане особый интерес представляет изучение эритроцитов, тем более что есть данные, что у уремических больных эритроциты демонстрируют повышенную прокоагулянтную активность [30].

Рецензенты:

Койчубеков Б.К., д.б.н., профессор, зав. кафедрой медицинской биофизики и информатики Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда;

Койгельдинова Ш.С., д.м.н., профессор, начальник клинического отдела Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда.


Библиографическая ссылка

Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А., Колесникова Е.А., Бобырев С.С., Нургалиева А.С. НАРУШЕНИЕ СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=15922 (дата обращения: 24.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252