Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

DISORDER OF THE REGULATION OF BLOOD AGGREGATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

Muravleva L.E. 1 Molotov-luchanskiy V.B. 1 Klyuev D.A. 1 Kolesnikova E.A. 1 Bobyrev S.S. 1 Nurgalieva A.S. 1
1 Karaganda State Medical University
Проведен анализ литературы, посвященный нарушению системы гемостаза при хронической болезни почек. У больных с хронической болезнью почек установлено наличие двух тенденций изменения гемостаза: протромботической и геморрагической. Особое внимание уделено обсуждению представлений о механизмах дисфункции тромбоцитов. Обсуждаются вероятные факторы повреждения тромбоцитов. Указывается наличие альтернативных точек зрения на роль эндотелиальных клеток в индукции нарушения коагуляции и тромбофилии. Проанализированы альтернативные данные о роли микрочастиц, ведущих свое происхождение от эндотелия и клеток крови, в механизмах нарушения агрегатного состояния крови и гемостаза у больных хронической болезнью почек.
The analysis of the scientific date devoted to the disorder of hemostasis in patients with chronic kidney disease was made. In patients with chronic kidney disease there were two trends in hemostasis infringement: prothrombotic and hemorrhagic. Particular attention was focused on the mechanisms of platelet dysfunction. The possible factors of the platelet damage were discussed. The presence of alternative points of view on the role of endothelial cells in the induction of coagulation disorders and thrombophilia were showed. Alternative data devoted to the role of platelet-derived microparticles and endothelium-derived microparticles in mechanisms of infringement of blood aggregation and hemostasis in patients with chronic kidney disease were discussed.
platelets
microparticles
hemostasis
chronic kidney disease
Одним из актуальных направлений исследования при хронической болезни почек является изучение системы гемостаза. Jalal D.I. et al. указывают на наличие у больных с ХБП двух тенденций: протромботической и геморрагической, но причины сосуществования этих конфликтных гемостатических нарушений не ясны [22].

Согласно клиническим наблюдениям, эпизоды кровотечения зафиксированы у 40-50% больных с ХПН или получавших гемодиализ [18]. Согласно другим исследованиям риск эпизодов кровотечения возрастает более чем в 2 раза у больных с патологией почек [35]. Клинически увеличение кровотечения у больных с почечной патологией проявляется разнообразными формами (гастроинтестинальные кровотечения, кровотечение из мест каннюлирования, ретинальная геморрагия, субдуральная гематома, эпитаксическая гематурия, экхимоз, пурпура, кровотечение из десен, гингивальное кровотечение, генитальное кровотечение и др.).

Это ставит задачу: оценить причины нарушения свертывающей системы крови, и в первую очередь, тромбоцитов. Функция тромбоцитов у больных с патологией почек существенно изменена. Эти изменения касаются распределения α-гранул. У здоровых людей α-гранулы содержат тромбоцитарный фактор 4, трансформирующий фактор роста β1, фибронектин, фактор фон Виллебранда, фибриноген, серотонин, V и XIII факторы коагуляции и т.д. У уремических больных α-гранулы характеризуются увеличенным соотношением ATP/ADP и сниженным содержанием серотонина [13].

Одна из причин нарушения гемостаза у больных терминальной ХБП связана с развитием дисфункции тромбоцитов. Дисфункция тромбоцитов развивается как результат нарушения самих тромбоцитов. Другой причиной выступает нарушение взаимодействия тромбоцитов с эндотелием сосудов и затрагивает активацию тромбоцитов, их рекрутирование, адгезию и агрегацию. У гемодиализных больных контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями приводит к активации клеток и повышению риска тромбообразования [23, 14, 3].

Развитие тромбоцитарной дисфункции и кровотечения у уремических больных связывают с высвобождением АТФ и увеличением внутриклеточного содержания кальция. Кроме того в тромбоцитах больных наблюдается нарушение синтеза и/или высвобождения тромбоксана А2, что приводит к снижению адгезии и активации клеток. Высказана точка зрения, что дисфункцию эндотелия вызывают уремические токсины [2]. По мнению авторов исследования, тромбоциты непосредственно участвуют в развитии гломерулярных поражений посредством разных механизмов, включая высвобождение активных молекул, изменение гломерулярной проницаемости. В тоже время высказывается иная точка зрения по поводу влияния диализа на тромбоциты. В результате диализа число нефункциональных тромбоцитов снижается, но риск кровоизлияний не устраняется, так как при гемодиализе контакт тромбоцитов с искусственными поверхностями является причиной активации тромбоцитов.

Другие исследователи полагают, что циркулирующие фрагменты фибриногена способны связываться с IIb/IIIa рецептором тромбоцитов, вызывая снижение адгезии и агрегации [6]. Opatrný K Jr. полагает, что основной причиной нарушений гемостаза у больных ХПН являются дефекты фибринолиза. Нарушение фибринолиза связано с развитием тромбоза, атеросклероза и других осложнений. В тоже время не ясна взаимосвязь между нарушением фибринолиза и протромботическими расстройствами [27]. Также высказываются мнения о влиянии окислительного стресса и воспаления на функцию тромбоцитов крови больных с ХБП [28].

B. B. Liberato были обобщены представления механизмах уремического кровотечения при ХПН [25]. По мнению этого автора, первичным механизмом является изменение взаимодействия тромбоцитов и сосудистой стенки, а также нарушения взаимодействия тромбоцитов друг с другом. У больных с уремией в тромбоцитах снижается количество гранул, что приводит к уменьшению пула ADP и серотонина. В тоже время у уремических больных возрастает содержание кальция; увеличение кальция в крови вызывает нарушение мобилизации кальция в ответ на действие паратиреоидного гормона. Это наблюдение, в сочетании с установленным фактом, что паратиреоидный гормон ингибирует функцию тромбоцитов, привело к некорректной интерпретации роли этого гормона в генезисе нарушений со стороны тромбоцитарного звена при ХПН. При ХПН тромбоциты утрачивают способность продуцировать адекватные количества тромбоксана А2 в ответ на действие тромбоцит-активирующего фактора. При уремии на поверхности тромбоцитов нарушается функция gpIIb-IIIa рецепторного комплекса, что приводит к снижению связывания фибриногена и фактора vWF. В тоже время связывающая активность рецептора gpIb не нарушена. Предположено, что gpIIb-IIIa рецептор может связываться с уремическими токсинами, присутствующими в плазме крови больных. Это предположение подтверждает ранее существующие представления о том, что увеличение в крови уремических токсинов больных является основной причиной нарушения функции тромбоцитов. В качестве таких токсинов рассматриваются мочевина, фенол, креатинин, фенольная кислота и гуанидиноянтарная кислота. В тоже время не обнаружено корреляции между этими веществами в плазме крови и временем кровотечения или адгезией тромбоцитов у уремических больных. Было предположено, что основной причиной дефекта тромбоцитов при уремии является нарушение связывания тромбоцитов с vWF. B. B. Liberato также указывает, что и сам гемодиализ приводит к дисфункции в системе коагуляции, в основном, из-за применения гепарина. Высокий риск тромбоза артериовенозной фистулы у уремических больных, по мнению автора, детерминирован агрегаций тромбоцитов, хотя следует искать и другие причины [25].

Кроме того высказана точка зрения, что возросшие концентрации простациклина и метаболитов оксида азота в плазме крови уремических больных ингибируют агрегацию тромбоцитов, повышая тем самым риск кровотечения [12].

Помимо уремических токсинов, другой причиной дисфункции тромбоцитов выступает анемия. Считается, что анемия влияет на тромбоциты путем уменьшения взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, снижения высвобождения ADP и за cчет перехвата оксида азота [7]. Высказано мнение, что причиной нарушения гемостаза у больных с ХБП является снижение уровня железа [15]. При снижении скорости гломерулярной фильтрации ниже <75 mL/min/1.73 m2 прогнозируется увеличение риска венозного тромбообразования [29]. У больных с ХБП повышен уровень фибриногена и плазматического тканевого фактора наряду с ростом С-реактивного белка и интерлейкина 6 [8, 33]. Тканевой фактор, помимо участия в процессе коагуляции, вносит вклад в процесс воспаления, так как индуцирует транскрипцию провоспалительного фактора Nf-κB и активируемого протеазой рецептора 1 [4]. Также было показано, что содержание факторов XIIa и VIIa, а также комплекса активированного протеина С и комплекса тромбин-антитромбин возрастало в крови больных с ХБП [13]. Кроме того большое значение придается системе ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, активация которой ассоциирована с увеличением в плазме крови больных фибриногена, Д-димеров и ингибитора активатора плазминогена 1 [32]. Ингибитор активатора плазминогена 1 взаимосвязан со стимуляцией макрофагов и инфильтрацией миофибробластов, с регуляцией TGF-β (который связан с развитием фиброза при прогрессировании ХБП), с ингибированием активации фибринолитической системы посредством подавления тканевого активатора плазминогеа и урокиназы [16].

Немаловажное значение придается оксиду азота. Показано, что у уремических больных снижение уровня L-аргинина и NO ассоциировано с повышенной агрегируемостью тромбоцитов. Высказано мнение, что накопление одного из уремических токсинов - фенилуксусной кислоты ингибирует индуцибельную NO-синтазу, что результируется в уменьшении синтеза NO [19].

У пациентов с ХПН на мембранах тромбоцитов экспонируется фосфатидилсерин, который активирует фактор V. Активный фактор V связывается с X фактором и активирует его, что в конечном итоге ведет к образованию тромбина [20].

Тромбоциты крови уремических больных содержат высокий уровень P-селектина и рецептор фибриногена PAC-1, что приводит к образованию агрегатов тромбоцитов с лейкоцитами. Эти агрегаты способствуют генерации активных форм кислорода, что приводит к образованию тромба у больных ХБП [13].

Проведено исследование ряда показателей системы свертывания крови у больных ХБП III и IV стадий. Установлено существенное увеличение D- димеров более чем у 90% больных обеих групп. Протромбиновое время и АЧТВ у больных ХБП было в пределах контроля. Удлинение времени кровотечения наблюдалось только у 5 больных с ХБП IV стадии. У 5 больных с ХБП III стадии и 9 больных с ХБП IV стадии отмечена тромбоцитопения. Эти результаты позволили сделать заключение о нарушении коагуляционного гемостаза у больных ХБП III и IV стадий [31].

У больных с терминальной ХПН повреждение эндотелиальных клеток ведет к нарушениям коагуляции и тромбофилии. Это документируется увеличением концентрации в крови больных фибриногена, d-димеров, комплекса тромбин-антитромбин, фактора VII и vWF, PAI-1, тромбомодулина. Гомоцистеин рассматривается как посредник между ренальной дисфункцией и повреждением клеток эндотелия. Он может ингибировать тромбомодулин-зависимую активацию комплекса протеина С, результатом чего является перманентная активация тромбина с последующим образованием фибрина. Он также влияет на эндотелиальное высвобождение t-PA, что индуцирует предрасположенность к гипофибринолизу. Гипергомоцистеинемия влияет на субэндотелиальную пролиферацию через активацию транскрипции металлопротеиназы 9 [13].

В тоже время выдвигается и альтернативная точка зрения на роль повреждения эндотелия при ХБП. В крови больных ХБП проведено определение содержания тканевого фактора, факторов VIIc и X, фрагмента протромбина 1+2, ингибитора тканевого фактора, протеинов С и S, антитромбина III), а также маркеров активации коагуляции, васкулярных маркеров (растворимый Е-селектин и тромбомодулин) и интерлейкина 6 как медиатора воспаления. Было обнаружено увеличение содержания тканевого фактора и фактора VIIc, фрагмента протромбина 1+2 при значительном снижении антитромбина III и отношения свободного протеина S к общему протеину S. Коррелятивная связь между уровнем тканевого фактора, креатинина и интерлейкина 6 позволила авторам исследования сделать заключение о том, что изменения в системе коагуляции/антикоагуляции не зависели от функции эндотелия, но были взаимосвязаны с процессом воспаления [17].

Другой вероятной причиной риска развития венозного тромбоза у пациентов с патологией почек является атеросклероз. У пациентов с ХБП тромбоциты и система коагуляции активированы в атеросклеротических сосудах, что вносит вклад в формирование венозного тромбоза [36]. С развитием венозного тромбоза также ассоциируется микроальбуминурия [26].

Большое внимание уделяется изучению роли микрочастиц, циркулирующих в крови уремических больных. Описаны два механизма образования микрочастиц. Первый связан с высокой концентрацией в крови больных уремических токсинов, которые и индуцируют высвобождение микрочастиц из эндотелия. В тоже время не обнаружена корреляция между содержанием мочевины и числом циркулирующих микрочастиц в крови уремических больных. При уремии высокий риск развития кардиоваскулярной патологии, которая, сама по себе, приводит к высвобождению микрочастиц [9, 34]. Наконец, при гемодиализе напряжение сдвига и контакт с чужеродной поверхностью может также индуцировать образование микрочастиц из циркулирующих тромбоцитов и нейтрофилов [21]. В тоже время другими исследованиями не установлено увеличение образования микрочастиц тромбоцитарного происхождения до и после диализа, что, по мнению авторов, связано с материалом, из которого изготовлены диализные мембраны [5]. Пациенты с ХПН и активированным эндотелиальным статусом имели повышенный уровень активированных тромбоцитов и микрочастиц, берущих происхождение от эндотелия, вне зависимости от модальности диализа. Эти микрочастицы рассматривались как прокоагулянты. Кроме уремии, хронической васкулярной дисфункции и атеросклероза причиной увеличения уровня микрочастиц может быть и нарушение регуляции метаболизма. Обнаружено, что при ХПН микрочастицы несут маркеры активации тромбоцитов (CD62P и CD63), что увеличивает риск развития васкулярной патологии. CD62P или P-селектин обладает высоким прокоагулянтным потенциалом [5].

Нет единого мнения о патогенетической роли микрочастиц. M. C. Trappenburg et al. в большей степени позиционируют микрочастицы в крови больных ХПН как один и факторов развития атеросклероза [5]. В исследовании [13] предположено, что прокоагулянтные свойства микрочастиц у больных с ХБП связано с содержанием в них microРНК, что может ингибировать функцию тромбоцитов. Показано, что микрочастицы могут нести на поверхности фосфатидилсерин, который облегчает превращение протромбина в тромбин [11, 24]. У достаточно большого количества гемодиализных больных в крови определяются антифосфолипидные антитела. Их значение пока не ясно. Вполне вероятно, что антифосфолипидные антитела можно рассматривать как факторы риска тромбоза [13]. Проведена оценка фибринокинетического профиля у больных терминальной ХПН, получающих гемодиализ, и у больных с ХБП. Показано снижение плотности образующегося тромба и изменение времени его лизиса. Эти результаты противоречат ранее существующим представлениям о том, что у больных терминальной ХБПН и ХБП вследствие высокой плотности образующийся тромб устойчив к фибринолизу [10].

Анализ проведенных исследований показал, что изучению состояния гемостаза при болезнях почек уделяется очень большое внимание. Следует отметить, что коагуляционные изменения происходят еще до формирования собственно ХБП [1].

Механизмы нарушения гемостаза и пути вовлечения компонентов гемостаза в прогрессирование патологии почек до сих пор не ясны. Это требует проведения дальнейших исследований гемостазиологических феноменов ХБП. В этом плане особый интерес представляет изучение эритроцитов, тем более что есть данные, что у уремических больных эритроциты демонстрируют повышенную прокоагулянтную активность [30].

Рецензенты:

Койчубеков Б.К., д.б.н., профессор, зав. кафедрой медицинской биофизики и информатики Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда;

Койгельдинова Ш.С., д.м.н., профессор, начальник клинического отдела Карагандинского государственного медицинского университета, г. Караганда.