Пациенты с метаболическим синдромом ведут гиподинамичный образ жизни, переедают.Данные факторы, изолированно или в совокупности, могут привести к развитию преждевременного старения. Если человек стареет преждевременно, то он является поставщиком возрастзависимой патологии у пациентов молодых и средних лет. При этом наличие данных болезней будет способствовать ещё большему ускорению темпа старения и замыканию порочного круга [3].В проведенных ранее исследованиях был установлен факт развития преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом [6].Диагностика преждевременного старения была основана на определении биологического возраста (БВ). Если БВ опережал календарный, то старение развивалось преждевременно [4].
Руководящие силы любого государства своей первоочередной задачей ставят достижение максимальной продолжительности полноценной и активной жизни каждого человека. В связи с этим, в последнее время, особое внимание уделяетсяпроведению ранней диагностики преждевременного старения и поискугеропротекторов, которые способны увеличивать продолжительность жизни [1].
В исследованиях, проводимых ранее, мы выявили диагностически значимое повышение уровня адипокина - висфатина именно у пациентов с преждевременным старением, что позволило предложить данный адипокин в качестве одного из маркеров преждевременного старения [7]. К сожалению, и по сей день, нет ни одного геропротектора, доказательная база которого была бы неоспорима. Бигуанид (метформин), применяемый для лечения пациентов с СД 2-го типа, так же является одним из представителей геропротекторов. Применение его у пациентов с МС весьма перспективно, так как он воздействует на основное звено патогенеза – ИР.Кроме этого, положительное влияние на ИР оказывает достаточная физическая активность и правильное питание[5].В ранее проводимых нами исследованиях, была установлена связь между ИР и процессом преждевременного старения [7]. На основании вышеизложенных данных сформулирована цель исследования - изучение влияния комплексного лечения с использованием метформина на основные маркеры и показатели процесса преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.
Материал и методы исследования
Проведение данного исследования было одобрено Этическим комитетом (протокол заседания №5 от 2 февраля 2012 года). Диагностика МС была основана на критериях предложенных экспертами Всероссийского общества кардиологов в2009г. Критериями исключения из исследования являлись: возраст старше 60 и моложе 30 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация сахарного диабета 2-го типа, сахарный диабет 1- го типа, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства менее 6 месяцев.
В исследование на условиях добровольного информированного согласия первоначально нами было включено 43 человека с СД 2-го типа и МС. До конца исследования (через 12 месяцев) не изменил своим принципам приема препарата 41 пациент в возрасте -50,0 (39,0; 55,0) лет, из них 29 мужчин (70,7%) и 12 женщин (29,3%).
Протокол исследования включал антропометрическое обследование (измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии и окружности бедер (см); индекса массы тела (ИМТ) = вес/рост² и биохимическое исследование крови, взятой утром натощак после 12 часов голодания. В исследование углеводного обмена входило определение глюкозы (ммоль/л), гликозилированного гемоглобина (HbA1c - %), уровня инсулина сыворотки крови (мкЕд/мл) с помощью набора «InsulinAccuBindElisa» методом ИФА, рассчитывали индекс инсулинорезистентности (HOMA- IR) по формуле = глюкоза (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/ 22,5. Повышение данного показателя более 2,77 свидетельствует о наличии ИР. Выявление артериальной гипертонии осуществлялось путем офисного измерения артериального давления по методу Короткова с соблюдением соответствующих рекомендаций ВНОК (мм.рт.ст.). Липидный спектр сыворотки оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС) (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л). Холестерин липопротеиды очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПОНП = ОХС – ХС ЛПНП – ХС ЛПВП. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛНВП.
В таблице 1 представлена характеристика пациентов, вошедших в данное исследование.
Таблица 1
Характеристика клинико – лабораторных показателей пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом
|
Показатели, единицы измерения |
Больные с СД 2-го типа и МС (n=41) |
Показатели, единицы измерения |
Больные с СД 2-го типа и МС (n=41) |
|
Возраст (года) |
50,0 (39,0; 55,0) |
Инсулин (мкЕд/мл) |
42,6 (33,5; 51,1) |
|
Индекс массы тела, кг/м² |
36,0 (33,5; 41,6) |
HOMA- IR |
13,0 (8,6; 17,2) |
|
Окружность талии, см |
134,0 (125,0; 140,0) |
Общий холестерин (ммоль/л) |
6,7 (6,1; 7,2) |
|
Окружность бедер, см |
125,5 (110,0; 137,5) |
Триглицериды (ммоль/л) |
3,3 (2,4; 3,6) |
|
Систолическое АД, мм.рт.ст. |
152,0 (144,5; 157,0) |
ХС ЛПНП (ммоль/л) |
4,2 (3,8; 4,7) |
|
Диастолическое АД, мм.рт.ст. |
96,0 (92,0; 99,0) |
ХС ЛПВП (ммоль/л) |
1,05 (1,0; 1,5) |
|
Глюкоза (ммоль/л) |
7,0 (6,3; 8,2) |
ХС ЛПОНП (ммоль/л) |
1,4 (1,0; 1,6) |
|
HbA1c (%) |
6,6 (6,0; 7,0) |
Коэффициент атерогенности |
4,2 (3,5; 5,1) |
Содержание висфатина в сыворотке крови (нг/мл) определяли методом ИФА с помощью набора RayBio® VisfatinEnzyme (Германия). Диагностика преждевременного старения была основана на определении БВ и коэффициент скорости старения (КСС), которые вычисляли по формулам Горелкина А.Г. и Пинхасова Б.Б. При КСС от 0,95 до 1,05 делают заключение о соответствии скорости старения норме, если КСС менее 0,95 – о замедлении старения, при КСС более 1,05 – об ускорении старения [2].
Всем пациентам были даны рекомендации по коррекции питания и физической активности.Прием метформинома начинали с 425 мг в сутки в течение недели (для минимизации проявления побочных эффектов со стороны желудочно – кишечного тракта), с последующим доведением дозы до 1700 (850 мг два раза в день) мг в сутки. Прием препарата продолжался на протяжении года с контролем всех показателей через 3, 6, 9 и 12 месяцев.
Статистический анализ результатов проводили на IBM с помощью пакета программ STATISTICA 7,0 (StatSoft, версия 7, USA). Распределение показателей отличается от нормального, поэтому данные представлены в виде Me (LQ;UQ). Межгрупповые отличия оценивали непараметрическим критерием Манна – Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р< 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В таблице 2 представлена динамика основных клинико – лабораторных показателей при использовании комплексного лечения с применением метформина у пациентов с СД 2-го типа и МС.
Таблица 2
Динамика клинико – лабораторных показателей на фоне комплексного лечения с применением метформина
|
Исслед. пок-ли |
Период наблюдения |
||||
|
до лечения |
3 месяца |
6 месяцев |
9 месяцев |
12 месяцев |
|
|
Вес (кг) |
114,5 (106,4;122) |
103,9 (96,0;115,2)* |
98,5 (92,0;109,1) *,** |
95,0 (89,8;107,0) *,**, |
93,6 (86,5; 104,0) *,**, ∆ |
|
ОТ (см) |
134,0 (125,0; 140) |
126,5 (119,0;132,5) * |
120,5 (112,0;127,0) *,** |
115,0 (107,0; 124,5) *,** |
111,0 (103,5; 118,5) *,**,∆ |
|
ОБ (см) |
125,5 (110;137,5) |
122,0 (107,5;131,0)* |
117,5 (107,0;127,5)* |
116,0 (106,0; 125,0) *,** |
114,5 (104,0; 122,5) *,**, ∆ |
|
Инсулин (мкЕд/мл) |
42,6 (33,5;51,1) |
35,9 (31,8; 49,0) * |
33,7 (28,5; 44,1) * |
30,5 (25,0; 37,6) *,**, ∆ |
28,0 (24,5; 34,0) *,**,∆ |
|
Глюкоза (ммоль/л) |
7,0 (6,3; 8,2) |
6,5 (6,0; 7,1) * |
6,0 (5,8; 6,6) * |
5,6 (5,7; 6,4) * |
5,9 (5,5;6,1) * |
|
HOMA - IR |
13.2 (8,6; 17,2) |
9,9 (8,1; 18,8) * |
8,7 (7,2; 12,5) * |
7,9 (6,8; 11,0) *, **, ∆ |
7,0 (6,1; 8,9) *, **, ∆ |
|
ОХС (ммоль/л) |
6,7 (6,1; 7,2) |
6,8 (6,2; 7,3) |
6,4 (6,0; 6,9) * |
6,1 (5,9; 6,6) *,**, ∆ |
5,9 (5,6; 6,5) *,**, ∆ |
|
ХС ЛПНП (ммоль/л) |
4,2 (3,8; 4,7) |
4,0 (3,9; 4,6) |
3,7 (3,5; 4,3) * |
3,5 (3,2; 4,0) *,**, ∆ |
3,1 (2,9; 3,5) *,**, ∆, ◊ |
|
ХС ЛПВН (ммоль/л) |
1,05 (1,0; 1,5) |
1,16 (0,9; 1,49) |
1,2 (1,0; 1,5) |
1,35 (1,1; 1,6) *,** |
1,5 (1,3;1,65) *,**,∆ |
|
ТГ(ммоль/л) |
3,3 (2,4; 3,6) |
3,0 (2,6; 3,4) * |
2,5 (2,2; 3,0) *,** |
2,0 (1,8; 2,6) *,** |
1,7 (2,0; 2,2) *,**,∆ |
|
САД (мм.рт.ст.) |
152,0 (145,5; 155) |
150,0 (143,0; 155) |
145,0 (140,0;150,0) * |
140,0 (137,0; 147,0) *,** |
137,0 (134,5; 145,0) *, **,∆,◊ |
|
ДАД (мм.рт.ст.) |
95,0 (94,5;100) |
93,0 (91,5; 97,0) |
91,0 (89,5;95,0)* |
87,0 (84,5;92,0) *,** |
85,0 (84,0;89,0) *,**, ∆ |
Примечание:
* - р< 0,05 достоверность различий показателей всех временных интервалов по сравнению с параметрами до лечения,
** - через 3 месяца лечения и остальными временными интервалами,
∆ - через 6 месяцев и 9; 12 месяцев, ◊ - через 9 месяцев и 12 месяцев.
Статистически значимые изменения выявлены уже через 3 месяца по весу, окружности талии, окружности бедер, инсулину, триглицеридам, (р˂0,05). Через 6 месяцев все показатели относятся к статистически значимым.
В результате комплексного подхода с использованием метформина у пациентов через 12 месяцев вес уменьшился на 18,3% (20,9 кг), окружность талии на 17,2% (23см), окружность бедер на 8,9% (11,0 см); концентрация инсулина на 34,3% (14,6 мкЕд/мл), глюкозы на 15,7% (1,1 ммоль/л); HOMA - IR на 46%; общий холестерин на 12% (0,8 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности на 26,2% (1,1 ммоль/л), триглицериды на 48,5% (1,6 ммоль/л), содержание липопротеидов высокой плотности увеличилось на 43% (0,45 ммоль/л).Кроме этого, отмечена положительная динамика уровня HbA1cc 6,6 (6,0; 7,0)% (начало исследования) до 6,0 (5,7; 6,3)% через 12 месяцев наблюдения.
Динамика уровнямаркера преждевременного старения - висфатина за 12 месяцев наблюдения представлена на рисунке 1.
Рис. 1. Динамика концентрации висфатинана фоне комплексного лечения с применением метформина
Уже через 3 месяца комплексного воздействия отмечена положительная динамика содержания висфатина и показатели статистически значимы, (р˂0,05). В общей сложности содержание висфатиназа 12 месяцев снизилось почти на 20%.
Динамика основных показателей процесса преждевременного старения - БВ и КСС, представлена в таблице 3. Статистически значимые различия по КСС и БВ, мы получили уже после 3–х месяцев, спустя ещё три месяца показатели снизились, но достоверной значимости не имели, (р˃0,05).
Таблица 3
Динамика показателей биологического возраста, коэффициента скорости старения на фоне комплексного лечения с применением метформина
|
Период наблюдения |
Больные с СД 2-го типа и МС (n=41) |
|
|
Исследуемые показатели |
||
|
КСС |
БВ (годы) |
|
|
до лечения |
1,28 (1,25; 1,53) |
58,0 (54,6; 61,8) |
|
через 3 месяца |
1,17 (1,21; 1,45) * |
55,9 (51,9; 58,9) * |
|
через 6 месяцев |
1,1 (1,15; 1,38) * |
53,0 (51,4; 57,5) *, |
|
через 9 месяцев |
1,08 (1,09; 1,22) *,** |
52,5 (48,5; 56,2) *, ** |
|
через 12 месяцев |
1,06 (1,05; 1,16) *,** |
51,0 (44,9; 54,3) *, ** |
Примечание:
* - р< 0,05 достоверность различий показателей всех временных интервалов по сравнению с параметрами до лечения в исследуемой группе,
** - через 3 месяца лечения с остальными временными интервалами в исследуемой группе.
В исследованиях проведенных ранее было установлено наличие положительных статистически значимых связей между висфатином и содержанием продуктов перекисного окисления липидов. Данный факт свидетельствует об участии висфатина в окислительно – восстановительных процессах организма. Мы полагаем, что ИР приводит к гипервисфатинемии, которая в свою очередь усиливает выработку свободных жирных кислот, далее происходит активация перекисного окисления липидов с накоплением недоокисленных продуктов, это приводит к изменению течения фундаментальных механизмов старения человека – мы сталкиваемся с процессом преждевременного старения.
Для коррекции процесса преждевременного старения нами с положительным эффектом был применен комплексный подход: сочетание немедикаментозных (коррекция питания и физической активности) и медикаментозных (метформин) компонентов лечения.
Основное действие метформина направлено на устранение инсулинорезистентности печени и периферических тканей. Кроме этого,метформин проводит активную коррекцию других нарушений метаболизма, имеющих место при МС: в печени метформин снижает процессы глюконеогенезаи гликогенолиза, а также подавляет окисление свободных жирных кислот и липидов [9]. Важно, что метформин не только повышает аффинность инсулиновых рецепторов и изменяет их конформацию, но и стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [11, 9]. В нашем исследовании мы получили подтверждение этому факту – за год приема препарата и выполнения рекомендаций по питанию и ведению здорового образа жизни вес снизился на 20,9 кг. В результате, мы получили положительный результат – произошло статистически значимое снижение основных клинико – лабораторных показателей. Кроме этого, хочется отметить, что за 12 месяцев комплексного воздействия на фоне снижения инсулинорезистентности наблюдается уменьшение содержания висфатина, БВ и КСС.
Заключение
Комплексный подход с применениемметформина высокоэффективен для коррекции основных компонентов метаболического синдрома. Он приводит к уменьшению содержания висфатина – маркера преждевременного старения и дает возможность проведения геропрофилактических мероприятий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при метаболическом синдроме - через год коэффициент скорости старения достиг 1,06 (1,05; 1,16), а биологический возраст приблизился к календарному и составил 51,0 (44,9; 54,3) года.
Рецензенты:Панов А.А., д.м.н., профессор, заведующийкафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань;
Абдрашитова А.Т., д.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань.