Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Метаболический синдром (МС) является одной из актуальных проблем современной медицины. Патогенетической основой МС являетсяинсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, которые объединяют интересы терапевтов, кардиологов и эндокринологов для решения данной проблемы [8]. Следует отметить, что каждый из этих факторовоказывает существенное влияние на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) [10].

Пациенты с метаболическим синдромом ведут гиподинамичный образ жизни, переедают.Данные факторы, изолированно или в совокупности, могут привести к развитию  преждевременного старения. Если человек стареет преждевременно, то он является поставщиком возрастзависимой патологии у пациентов молодых и средних лет. При этом наличие данных болезней будет способствовать ещё большему ускорению темпа старения и замыканию порочного круга [3].В проведенных ранее исследованиях был установлен факт развития преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом [6].Диагностика преждевременного старения была основана на определении биологического возраста (БВ). Если БВ опережал календарный, то старение развивалось преждевременно [4].

Руководящие силы любого государства своей первоочередной задачей ставят достижение максимальной продолжительности полноценной и активной жизни каждого человека. В связи с этим, в последнее время, особое внимание уделяетсяпроведению ранней диагностики преждевременного старения и поискугеропротекторов, которые способны увеличивать продолжительность жизни [1].

В исследованиях, проводимых ранее, мы выявили диагностически значимое повышение уровня адипокина - висфатина именно у пациентов с преждевременным старением, что позволило предложить данный адипокин в качестве одного из маркеров преждевременного старения [7]. К сожалению, и по сей день, нет ни одного геропротектора, доказательная база которого была бы неоспорима. Бигуанид (метформин), применяемый для лечения пациентов с СД 2-го типа, так же является одним из представителей геропротекторов. Применение его у пациентов с МС весьма перспективно, так как он воздействует на основное звено патогенеза – ИР.Кроме этого, положительное влияние на ИР оказывает достаточная физическая активность и правильное питание[5].В ранее проводимых нами исследованиях, была установлена связь между ИР и процессом преждевременного старения [7]. На основании вышеизложенных данных сформулирована цель исследования - изучение влияния комплексного лечения с использованием метформина на основные маркеры и показатели процесса преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.

Материал и методы исследования

Проведение данного исследования было одобрено Этическим комитетом (протокол заседания №5 от 2 февраля 2012 года). Диагностика МС была основана на критериях предложенных экспертами Всероссийского общества кардиологов в2009г. Критериями исключения из исследования являлись: возраст старше 60 и моложе 30 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация сахарного диабета 2-го типа, сахарный диабет 1- го типа, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства менее 6 месяцев.

В исследование на условиях добровольного информированного согласия первоначально нами было включено 43 человека с СД 2-го типа и МС. До конца исследования (через 12 месяцев) не изменил своим принципам приема препарата 41 пациент в возрасте -50,0 (39,0; 55,0) лет, из них 29 мужчин (70,7%) и 12 женщин (29,3%).

Протокол исследования включал антропометрическое обследование (измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии и окружности бедер (см); индекса массы тела (ИМТ) = вес/рост² и биохимическое исследование крови, взятой утром натощак после 12 часов голодания. В исследование углеводного обмена входило определение глюкозы (ммоль/л), гликозилированного гемоглобина (HbA1c - %), уровня инсулина сыворотки крови (мкЕд/мл) с помощью набора «InsulinAccuBindElisa» методом ИФА, рассчитывали индекс инсулинорезистентности (HOMA- IR) по формуле = глюкоза (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/ 22,5. Повышение данного показателя более 2,77 свидетельствует о наличии ИР. Выявление артериальной гипертонии осуществлялось путем офисного измерения артериального давления по методу Короткова с соблюдением соответствующих рекомендаций ВНОК (мм.рт.ст.). Липидный спектр сыворотки оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС) (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л). Холестерин липопротеиды очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПОНП = ОХС – ХС ЛПНП – ХС ЛПВП. Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле  = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛНВП.

В таблице 1 представлена характеристика пациентов, вошедших в данное исследование.

Таблица 1

Характеристика клинико – лабораторных показателей пациентов с сахарным диабетом 2-го типа  и метаболическим синдромом

Показатели, единицы измерения	Больные с СД 2-го типа и МС (n=41)	Показатели, единицы измерения	Больные с СД 2-го типа и МС (n=41)
Возраст (года)	50,0 (39,0; 55,0)	Инсулин (мкЕд/мл)	42,6 (33,5; 51,1)
Индекс массы тела, кг/м²	36,0 (33,5; 41,6)	HOMA- IR	13,0 (8,6; 17,2)
Окружность талии, см	134,0 (125,0; 140,0)	Общий холестерин (ммоль/л)	6,7 (6,1; 7,2)
Окружность бедер, см	125,5 (110,0; 137,5)	Триглицериды (ммоль/л)	3,3 (2,4; 3,6)
Систолическое АД, мм.рт.ст.	152,0 (144,5; 157,0)	ХС ЛПНП (ммоль/л)	4,2 (3,8; 4,7)
Диастолическое АД, мм.рт.ст.	96,0 (92,0; 99,0)	ХС ЛПВП (ммоль/л)	1,05 (1,0; 1,5)
Глюкоза (ммоль/л)	7,0 (6,3; 8,2)	ХС ЛПОНП (ммоль/л)	1,4 (1,0; 1,6)
HbA1c (%)	6,6 (6,0; 7,0)	Коэффициент атерогенности	4,2 (3,5; 5,1)

 

Содержание висфатина в сыворотке крови (нг/мл) определяли методом ИФА с помощью набора RayBio® VisfatinEnzyme (Германия). Диагностика преждевременного старения была основана на определении БВ и коэффициент скорости старения (КСС), которые вычисляли по формулам Горелкина А.Г. и Пинхасова Б.Б. При КСС от 0,95 до 1,05 делают заключение о соответствии скорости старения норме, если КСС менее 0,95 – о замедлении старения, при КСС более 1,05 – об ускорении старения [2].

Всем пациентам были даны рекомендации по коррекции питания и физической активности.Прием метформинома начинали с 425 мг в сутки в течение недели (для минимизации проявления побочных эффектов со стороны желудочно – кишечного тракта), с последующим доведением дозы до 1700 (850 мг два раза в день) мг в сутки. Прием препарата продолжался на протяжении года с контролем всех показателей через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Статистический анализ результатов проводили на IBM с помощью пакета программ STATISTICA 7,0 (StatSoft, версия 7, USA). Распределение показателей отличается от нормального, поэтому данные представлены в виде Me (LQ;UQ). Межгрупповые отличия оценивали непараметрическим критерием Манна – Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р< 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В таблице 2 представлена динамика основных клинико – лабораторных показателей при использовании комплексного лечения с применением метформина у пациентов с СД 2-го типа и МС.

Таблица 2

Динамика клинико – лабораторных показателей на фоне комплексного лечения с применением метформина

 

Исслед. пок-ли	Период наблюдения
	до лечения	3 месяца	6 месяцев	9 месяцев	12 месяцев
Вес (кг)	114,5 (106,4;122)	103,9 (96,0;115,2)*	98,5 (92,0;109,1) *,**	95,0 (89,8;107,0) *,**,	93,6  (86,5; 104,0) *,**, ∆
ОТ (см)	134,0 (125,0; 140)	126,5 (119,0;132,5) *	120,5 (112,0;127,0) *,**	115,0  (107,0; 124,5) *,**	111,0 (103,5; 118,5) *,**,∆
ОБ (см)	125,5 (110;137,5)	122,0 (107,5;131,0)*	117,5 (107,0;127,5)*	116,0 (106,0; 125,0) *,**	114,5 (104,0; 122,5) *,**, ∆
Инсулин (мкЕд/мл)	42,6 (33,5;51,1)	35,9 (31,8; 49,0) *	33,7 (28,5; 44,1) *	30,5 (25,0; 37,6) *,**, ∆	28,0  (24,5; 34,0) *,**,∆
Глюкоза (ммоль/л)	7,0 (6,3; 8,2)	6,5  (6,0; 7,1) *	6,0  (5,8; 6,6) *	5,6 (5,7; 6,4) *	5,9  (5,5;6,1) *
HOMA - IR	13.2 (8,6; 17,2)	9,9 (8,1; 18,8) *	8,7 (7,2; 12,5) *	7,9  (6,8; 11,0) *, **, ∆	7,0 (6,1; 8,9) *, **, ∆
ОХС (ммоль/л)	6,7 (6,1; 7,2)	6,8  (6,2; 7,3)	6,4 (6,0; 6,9) *	6,1 (5,9; 6,6)  *,**, ∆	5,9 (5,6; 6,5)  *,**, ∆
ХС ЛПНП (ммоль/л)	4,2 (3,8; 4,7)	4,0 (3,9; 4,6)	3,7 (3,5; 4,3) *	3,5 (3,2; 4,0) *,**, ∆	3,1  (2,9; 3,5) *,**, ∆, ◊
ХС ЛПВН (ммоль/л)	1,05  (1,0; 1,5)	1,16  (0,9; 1,49)	1,2 (1,0; 1,5)	1,35 (1,1; 1,6)  *,**	1,5 (1,3;1,65) *,**,∆
ТГ(ммоль/л)	3,3 (2,4; 3,6)	3,0 (2,6; 3,4) *	2,5 (2,2; 3,0) *,**	2,0 (1,8; 2,6)  *,**	1,7 (2,0; 2,2) *,**,∆
САД (мм.рт.ст.)	152,0 (145,5; 155)	150,0 (143,0; 155)	145,0 (140,0;150,0) *	140,0 (137,0; 147,0) *,**	137,0 (134,5; 145,0) *, **,∆,◊
ДАД (мм.рт.ст.)	95,0  (94,5;100)	93,0 (91,5; 97,0)	91,0 (89,5;95,0)*	87,0 (84,5;92,0) *,**	85,0 (84,0;89,0) *,**, ∆

Примечание:

* - р< 0,05 достоверность различий показателей всех временных интервалов по сравнению с параметрами до лечения,

** - через 3 месяца лечения и остальными временными интервалами,

∆ - через 6 месяцев и 9; 12 месяцев, ◊ - через 9 месяцев и 12 месяцев.

 

Статистически значимые изменения выявлены уже через 3 месяца по весу, окружности талии, окружности бедер, инсулину, триглицеридам, (р˂0,05). Через 6 месяцев все показатели относятся к статистически значимым.

В результате комплексного подхода с использованием метформина у пациентов через 12 месяцев вес уменьшился на 18,3% (20,9 кг), окружность талии на 17,2% (23см), окружность бедер на 8,9% (11,0 см); концентрация инсулина на 34,3% (14,6 мкЕд/мл), глюкозы на 15,7% (1,1 ммоль/л); HOMA - IR на 46%; общий холестерин на 12% (0,8 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности на 26,2% (1,1 ммоль/л), триглицериды на 48,5% (1,6 ммоль/л), содержание липопротеидов высокой плотности увеличилось на 43% (0,45 ммоль/л).Кроме этого, отмечена положительная динамика уровня HbA1cc 6,6 (6,0; 7,0)% (начало исследования) до 6,0 (5,7; 6,3)% через 12 месяцев наблюдения.

Динамика уровнямаркера преждевременного старения - висфатина за 12 месяцев наблюдения представлена на рисунке 1.

Рис. 1.  Динамика концентрации висфатинана фоне комплексного лечения с применением метформина

 

Уже через 3 месяца комплексного воздействия отмечена положительная динамика содержания висфатина и показатели статистически значимы, (р˂0,05). В общей сложности содержание висфатиназа 12 месяцев снизилось почти на 20%.

Динамика основных показателей процесса преждевременного старения - БВ и КСС, представлена в таблице 3. Статистически значимые различия по КСС и БВ, мы получили уже после 3–х месяцев, спустя ещё три месяца показатели снизились, но достоверной значимости не имели, (р˃0,05).

Таблица 3

Динамика показателей биологического возраста, коэффициента скорости старения на фоне комплексного лечения с применением метформина

 

Период наблюдения	Больные с СД 2-го типа и МС (n=41)
	Исследуемые показатели
	КСС	БВ (годы)
до лечения	1,28 (1,25; 1,53)	58,0 (54,6; 61,8)
через 3 месяца	1,17 (1,21; 1,45) *	55,9 (51,9; 58,9) *
через 6 месяцев	1,1 (1,15; 1,38) *	53,0 (51,4; 57,5) *,
через 9 месяцев	1,08 (1,09; 1,22) *,**	52,5 (48,5; 56,2) *, **
через 12 месяцев	1,06 (1,05; 1,16)  *,**	51,0 (44,9; 54,3) *, **

Примечание:

* - р< 0,05 достоверность различий показателей всех временных интервалов по сравнению с параметрами до лечения в исследуемой группе,

** - через 3 месяца лечения с остальными временными интервалами в исследуемой группе.

 

В исследованиях проведенных ранее было установлено наличие положительных статистически значимых связей между висфатином и содержанием продуктов перекисного окисления липидов. Данный факт свидетельствует об участии висфатина в окислительно – восстановительных процессах организма. Мы полагаем, что ИР приводит к гипервисфатинемии, которая в свою очередь усиливает выработку свободных жирных кислот, далее происходит активация перекисного окисления липидов с накоплением недоокисленных продуктов, это приводит к изменению течения фундаментальных механизмов старения человека – мы сталкиваемся с процессом преждевременного старения.

Для коррекции процесса преждевременного старения нами с положительным эффектом был применен комплексный подход: сочетание немедикаментозных (коррекция питания и физической активности) и медикаментозных (метформин) компонентов лечения.

Основное действие метформина направлено на устранение инсулинорезистентности печени и периферических тканей. Кроме этого,метформин проводит активную коррекцию других нарушений метаболизма, имеющих место при МС: в печени метформин снижает процессы глюконеогенезаи гликогенолиза, а также подавляет окисление свободных жирных кислот и липидов [9]. Важно, что метформин не только повышает аффинность инсулиновых рецепторов и изменяет их конформацию, но и стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала. Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [11, 9]. В нашем исследовании мы получили подтверждение этому факту – за год приема препарата и выполнения рекомендаций по питанию и ведению здорового образа жизни вес снизился на 20,9 кг. В результате, мы получили положительный результат – произошло статистически значимое снижение основных клинико – лабораторных показателей. Кроме этого, хочется отметить, что за 12 месяцев комплексного воздействия на фоне снижения инсулинорезистентности наблюдается уменьшение содержания висфатина, БВ и КСС.

Заключение

Комплексный подход с применениемметформина высокоэффективен для коррекции основных компонентов метаболического синдрома. Он приводит к уменьшению содержания висфатина – маркера преждевременного старения и дает возможность проведения геропрофилактических мероприятий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при метаболическом синдроме - через год коэффициент скорости старения достиг 1,06 (1,05; 1,16), а биологический возраст приблизился к календарному и составил 51,0 (44,9; 54,3) года.

Рецензенты:

Панов А.А., д.м.н., профессор, заведующийкафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань;

 Абдрашитова А.Т., д.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Астрахань.