Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

INFLUENCE EPSTEIN-BARR VIRUS AND HUMAN PAPILLOMA ON THE COURSE OF ORAL CANCER

Nistratov G.P. 1 Svetitskiy P.V. 1 Zykova T.A. 1 Aedinova I.V. 1 Volkova V.L. 1 Bauzhadze M.V. 1 Bogomolova O.A. 1
1 Rostov Research Oncologic Institute of Ministry of Health the Russian Federation
Проведенные исследования выявили инфицированность вирусами Эпштейна-Барр и папилломовирусом человека у больных раком органов полости рта, и показали, чтов 73,3% случаях в ткани опухоли обнаруживался вирус Эпштейна-Барр,в то время как ДНК вируса папилломы человека в 20% случаях. При этом ДНК вируса Эпштейна-Барр была выявлена у всех больных с регионарными метастазами. У 31,8% больных, инфицированных вирусом Эпшейна-Барр, после проведенного лечения наблюдались регионарные метастазы и в 13,65% рецидивыв зоне первичного очага. У больных с папилломовирусом человека рецидивов и метастазовне наблюдалось.Таким образом, выявление вируса Эпштейна-Баррв тканях опухоли у больных позволяет прогнозировать неблагоприятное течения заболевания. Наличие вируса папилломы человека у больных раком органов полости рта является благоприятным прогностическим признаком.
Studies have revealed infection with Epstein-Barr virus and human papillomavirus in patients with cancer of the oral cavity, and showed that in 73.3% of cases, the tumor tissue was detected Epstein-Barr virus, while the human papillomavirus DNA in 20% of cases. In this case, the DNA of Epstein-Barr virus was detected in all patients with regional metastases. In 31.8% of patients infected with Epsheyna-Barr virus, after the treatment were observed regional metastases and 13.65% recurrence in the area of primary focus. In patients with human papillomavirus recurrence and metastasis was observed. Thus the identification of Epstein-Barr virus in tumor tissues in patients predicts unfavorable course of the disease. The presence of human papilloma virus in patients with cancer of the oral cavity is a favorable prognostic sign.
human herpes virus.
human papilloma virus
the incidence of cancer of the oral cavity
cancer of the oral cavity
Заболеваемостьраком органов полости рта (РОПР) в Российской Федерации (РФ) и за рубежом неуклонно растет [5]. Среднегодовой темп прироста данной патологии вРФсоставляет1,51%[3]. Пятилетняя выживаемость, с учетом всех стадий, за последние десять лет не превышает 50%. При этом, в 30-55% наблюдений развивается местный рецидив [9], а в 30-52% появляются  регионарные метастазы [1].

         В Ростовской области (РО) в 2012 г. заболеваемость РОПР составила 4,11 (на 100000 нас.), что превышает заболеваемостьв 2008 г. (3,72), и приравнивает её к средним показателям (4,58) по РФ [3].

Рост заболеваемости  связывают  с  такими  факторами как: вредное производство, неблагоприятная окружающая среда, вредные привычки,  неполноценное  питание, не соблюдение гигиены полости рта, депрессивное состояние, инфицированность вирусной инфекцией и др.

Выявление причин возникновения РОПР,возможностираннего его распознавания, закономерностей развития опухоли, продолженного ее рост после лечения,возникновение рецидивов являются актуальными проблемами, требующимисвоего решения.

Исходя из этого, выбор методов лечения и их результаты тесно связаны с изучением факторов  прогнозатечениязаболевания.

Результатом исследования Мардалейшвили К. М.по прогнозированию появления регионарных метастазов и эффективности лечения при РОПР, и как следствие выбораоптимального метода лечения, явилась разработка критериев прогноза заболевания: размер опухоли и форма ее роста, распространенность на другие анатомические части органа, инфильтрация окружающих тканей, распространенность опухоли за среднюю линию и длительность существования опухоли. Так размер опухоли >4 см, эндофитный рост, ее распространение более чем на 2 отдела, болевой синдром и  хотя бы один метастаз не дает прогноза прожить более 2-х лет. Местно-распространенные формы рака органов полости рта характеризуются малой чувствительностью или резистентностью опухоли к лучевой терапии[4].

Развитие регионарных метастазов после комбинированного лечения наблюдается у 40-75% больных, а отдаленные метастазы  выявляется в 15% случаев  по даннымЛюбаева В.И.

Лечение регионарных метастазов, в большинстве случаев,  осуществляется хирургически, но ряд авторов, таких какЛюбаевВ.И. и др. утверждают, что необходимо проводить  комбинированное лечение, где  первым этапом является лучевая терапия, химиотерапия.

Эти авторы отмечают, что после комбинированного и даже  комплексного лечения местные рецидивы у больных раком органов полости рта  возникают в 25-40% случаев всех наблюдений.

В последние десятилетия в зарубежной и отечественной литературе большое вниманиеуделяется вирус-ассоциированному  онкогенезу[10].Было доказано, что более чем в 15% случаевэтиологическими агентами новообразований являютсявирусы[10].Установлено, что такие злокачественные  новообразования как  назофарингеальная  карцинома, лейомиосаркома, лимфомаБеркитта, назальная  TNK-клеточная  лимфома  и др.  ассоциированы  с  вирусом Эпштейна-Барр[8].Растет количество сообщений, посвященных ролипапилломавируса человека в развитии и течении РОПР [2].В связи с этимв ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ, в процессе диагностических мероприятий и лечения больных РОПР, при проведении общепринятых клинических и инструментальных методов обследованияиспользуются современные лабораторные тесты,  позволяющие выявлять и изучать вирус-ассоциированный  рак.

       Цель исследования.Оценить инфицированность вирусами герпеса человека и папилломы человека у больных раком органов полости рта в Ростовской области.

Задачи.Определитьпрогностическую значимость вируса Эпштейна-Барр и вируса папилломы человека длятечения рака органов полости рта.

Материалы и методы.Объектом исследования  были 30 больныхРОПР,проходивших лечение в отделении опухолей головы и шеи ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ в 2012-2013 гг.

Мужчин было 24 (80%), женщин – 6 (20%). Возраст больных составлял 33 - 66 лет.По распространенности процесса (рис. 1) со II  стадией (T2N0M0)  было 8(26,7%) человек, III– 10 (33,3%)(T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0), IV– 12 (40%)(T3N2M0, T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0).

Рисунок 1.

У 25 (83,3%) больных опухолевый процесс располагался на языке, из них у 15 (60%) – на боковой поверхности языка, у 6 (24%) – в средней трети тела языка и у 4 (16%) – на кончике языка; у 5 (16,7%) - на слизистой дна полости рта.

У всех больных был выявлен плоскоклеточный рак. Степень дифференцировкипервичной опухоли представлена нарис. 2.

Рисунок  2.

          Метастазы (IB-III уровней) были выявлены у 10 (33,3%) больных при первом обращении.

         Материалом для молекулярно-биологических исследований служили образцы ткани опухоли РОПР, взятые у больных в ходе операции.

         Из гомогената ткани опухоливыделяли ДНК вирусов, с использованием коммерческого набора реагентов MagNaPureCompactNucleicAcidIsolationKit I-LargeVolume на приборе MagNaPureCompact (Roche, Швейцария).Амплификацию с последующей детекцией ДНК осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени на термоциклереRotorGene 6000 (QIAGEN, Германия).

         ОпределялиДНК вируса папилломычеловека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов и ВПЧнизкого канцерогенного риска (ВПЧ НКР) 6 и11 типов,вируса простогогерпеса 1,2 типов (ВПГ 1,2 типа), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6 типа).

         В работе так же использовалиськоммерческие наборы реагентов производства ООО «Интерлабсервис» (Москва): «АмплиСенс ВПЧ ВКР генотип-FL», «АмплиСенсВПЧ 6/11-FL», «АмплиСенсHSV1,2-FL» «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-скрин-FL».

         Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением программы STATISTICA.

          Результаты и обсуждения.Данные лабораторных исследований 30 обследованных больных представлены в табл. №1.

Таблица 1

Результаты  ПЦР исследований (n=30)

Наименование исследования

ВПЧ ВКР

16 типа

ВПГ 1,2 типов

ЦМВ

ВЭБ

ВГЧ 6 типа

Не обнаружены вирусы

ДНК (абс)

6

3

8

22

9

2

ДНК (%)

20

10

26,67

73,3

30

6,67

          Как видно из табл. 1, у больных с РОПРпревалирует инфицированность вирусом Эпштейна-Баррболее чем в 2 раза по сравнению с другими исследуемыми вирусами.При этом самостоятельно былиобнаружены ВЭБ у 10 больных (33,33%), ВПЧ 16 типа – у 2 (6,67%), в остальных случаях встречались микст-инфекции (рис. 3): ВЭБ и ВГЧ 6 типа; ЦМВ и ВЭБ; ВЭБ, ВПГ 1,2 типов; ВЭБ, ЦМВ и ВГЧ 6 типа; ВПЧ 16 типа, ВПГ 1,2 типов;ВПЧ 16 типа и  ВГЧ 6 типа.

Рисунок 3.

Таким образом, проведенные исследования  у больных выявили взаимосвязьРОПРс вирусной инфекцией, а именно  инфицированность вирусом Эпштейна-Баррубольшинства (73,3%) больных.При этом ВЭБ был выявлен у всех больных с метастазами.Так при N1 из 8пациентов у 6 обнаружен ВЭБ, и у 2 сочетание ВЭБ с ЦМВ и ВЭБ с ВПГ 1,2 типов, тогда как при N2 у всех имелся ВЭБ.Распространенность опухолевого процесса соответствующаяT4 встречалась у 12 больных, из которых у 4был ВЭБ, у 2 – ВЭБ с ЦМВ, у 2 – ВЭБ с ВГЧ 6 типа и у 4 – ВЭБ с ЦМВ, ВГЧ 6 типа. В дальнейшем, даже после проведенного специального лечения, у 31,8% больных, инфицированных ВЭБ, наблюдались регионарные метастазы и в 13,65% рецидивы. Вирус папилломы человека был выявлен в6случаях, у данной группы больных не наблюдается рецидивов и метастазов.

Такие результатысоответствует данным литературы[6,7] о том, чтоРОПРассоциированный с ВПЧ лучше поддается облучению  и химиотерапии, имеет более благоприятное течение  и прогноз  по сравнению с ВПЧ-негативными пациентами.

Набор клинического материала продолжается.

Заключение:

1. Выявление вируса Эпштейна-Барр у больных с РОПР составило 73,3% (22 случая).  Факт наличия вируса можно использовать какнеблагоприятный прогностический признак течения заболевания, что требует расширение объема хирургического вмешательства с выполнением превентивной шейной лимфаденэктомии, выработки адекватных сроков явок на контрольные диспансерные осмотры.

2. Встречаемость вирус-ассоциированного рака органов полости рта и вируса папилломы человека  соответствовала 20% (6 случаев). Исследование показало, что вирус папилломы человека можно коррелировать с благоприятным прогнозомзаболевания.

3. При вирус-ассоциированных опухолях РОПР необходимо включение в план лечения, с предварительной консультацией вирусолога, схемы противовирусной терапии.

Перечень сокращений:

АЭС - атомная электростанция,

ВГЧ - вирус герпеса человека,

ВПГ 1,2 типов – вирус простого герпеса 1,2 типов,

ВГЧ 6 типа – вирус герпеса человека 6 типа,

ВПЧ - вирус папилломы человека,

ВПЧ 16 типа – вирус папилломы человека 16 типа,

ВПЧ ВКР - вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска,

ВПЧ НКР - вирусы папиллом человека низкого канцерогенного риска,

ВЭБ  - вирус Эпштейна-Барр,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РО - Ростовская область,

РОПР - рак органов полости рта,

РФ - Российская Федерация,

ЦМВ – цитомегаловирус.

Рецензенты:

ФранциянцЕ.М., д.б.н., профессор, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону;

КаймакчиО.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского Государственного Медицинского Университета, г. Ростов-на-Дону.