Нейрогенез и нейропластичность
Основой восстановления и компенсации функций, нарушенных при острых и хронических неврологических заболеваниях, служит феномен нейропластичности. Нейропластичность рассматривается как способность нервной ткани к структурно-функциональной перестройке как в физиологических условиях (память, обучение, приобретение новых навыков), так и после ее повреждения [5]. Одним из основых механизмов нейропластичности является нейрогенез. В течение многих лет в нейробиологии господствовало сформулированное еще Сантъяго Рамон-и-Кахалем представление о неспособности нейронов головного мозга к регенерации; однако, начиная со второй половины 20 века, стали появляться неоспоримые данные о том, что нейрогенез (образование новых нейронов) в головном мозге продолжается в постнатальном периоде и во взрослом возрасте у многих млекопитающих, в том числе и у человека [39]. Одни из первых доказательств этому факту были представлены в пионерских работах J.Altman [7], который в своем ауторадиографическом исследовании продемонстрировал возможность пролиферации нейронов в поврежденных участках головного мозга взрослых крыс. Последующее развитие молекулярной биологии, разработка техники маркировки пролиферирующих клеток и обнаружение маркеров для нейронов и олигодендроцитов позволили идентифицировать вновь рождающиеся клетки и их предшественники. Так были получены прямые доказательства: нейроны и клетки глии образуются в мозге из стволовых клеток (ежедневно - десятки тысяч) или клеток-предшественников в течение всей жизни млекопитающих [29]. Новые неинвазивные методы картирования мозга (позитронно-эмисионная томография, функциональная магнитно-резонансная томография, транскраниальная магнитная стимуляция) предоставляют все новые неоспоримые доказательства существования нейрогенеза во взрослом возрасте у человека [20].
Сегодня считается, что нейрогенез во взрослом мозге ограничен гиппокампом и областями, прилегающими к латеральным мозговым желудочкам. Обнаружены несколько отделов, в которых идет новообразование нейронов: в субвентрикулярных и эпендимальных зонах боковых желудочков мозга и в зубчатой извилине гиппокампа; нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа продолжается постоянно на протяжении всей жизни [24]. Из стенки боковых желудочков в течение нескольких дней они мигрируют в область обонятельных луковиц, где половина нейронов дифференцируется и интегрируется в существующие ансамбли, а другие погибают. Относительно образования нейронов в других отделах мозга, в частности в коре, сведения противоречивые. В одних работах приводятся доказательства такого процесса в неокортексе (верхний слой коры), а также в префронтальной, нижней височной и задней теменной областях коры, в других это полностью отрицается [19]. Образование нейронов регулируется широким спектром сигнальных молекул как мозгового происхождения (нейротрансмиттеры, нейропептиды, факторы роста), так и периферического (стероидные гормоны - половые и коры надпочечников). Это микроокружение контролирует пролиферацию стволовых клеток или клеток-предшественников в нейроны либо в клетки глии. Пока неясно, с какой целью в организме продолжается образование нейронов во взрослом возрасте, и почему оно происходит только в определенных областях мозга. Возможно, нейрогенез служит созданию «запасного клеточного фонда» для стареющего мозга; предполагается также, что процесс новообразования активизируется при травме и ишемии [13].
При этом процессы нейрогенеза могут усиливаться позитивными регуляторами и подавляться негативными, такими как острый и хронический стресс; ассоциированное с дистрессом повышенное содержание глюкокортикоидов снижает нейропластичность мозга, включая способность к нейрогенезу [4].
Взаимосвязь депрессии, нейрогенеза и когнитивных функций
Депрессия - одно из самых частых психических заболеваний, ею страдает до 10 % населения в возрасте старше 40 лет [1]. Когнитивные изменения, наряду с эмоциональными, соматовегетативными, мотивационными и двигательными, являются одной из составляющих сложного комплекса патологических расстройств, типичных для депрессии. Изменения когнитивных функций наиболее характерны для тяжелой (развернутой) формы депрессии, обусловлены в первую очередь нарушением мотивации, носят преимущественно нейродинамическый или дизрегуляторный характер: типичны замедленность мышления, нарушение концентрации внимания [3]. В количественном выражении когнитивные расстройства при депрессии являются легкими или умеренными, однако в ряде случаев имитируют деменцию. Существует понятие «депрессивная псевдодеменция», которое подразумевает те когнитивные нарушения, которые выявляются при депрессии и преимущественно связаны с расстройством внимания и снижением скорости психомоторных процессов [15]. Термин «псевдодеменция» предложил Carl Wernicke еще в начале 20 века для обозначения одного из вариантов истерических реакций; в контексте депрессивных расстройств этот термин широко используется с момента выхода в 1961 г. статьи психиатра Leslie Kiloh с одноименным названием «Псевдодеменция» [27]. L. Kiloh особое внимание акцентировал на потенциальной обратимости когнитивных псевдодементных нарушений; однако в настоящее время показано, что когнитивный дефицит при депрессии, как правило, не подлежит полному обратному развитию [43]. Возможно также сочетание депрессии и деменции нейродегенеративного, сосудистого и прочего генеза, однако анализ таких вариантов выходит за рамки данного обзора.
Вопрос о первичности когнитивных либо депрессивных расстройств остается открытым. С одной стороны, не исключено, что когнитивные нарушения являются преморбидными индикаторами депрессивного расстройства. Так, Е. Airaksinen и соавторы, изучив на протяжении трехлетнего периода результаты обследования 708 изначально не страдавших депрессией человек, обнаружили, что снижение эпизодической памяти является независимым фактором риска развития депрессии [6]. В 2005 г. была предложена гипотеза, согласно которой нарушение функционирования нейронных сетей, контролирующих когнитивные функции, является ‘нехимическим' предшественником и причиной депрессивного расстройства, тогда как антидепрессанты «восстанавливают» нейрональные связи, улучшая протекание на нейрональном уровне информационных процессов и тем самым постепенно улучшая настроение [11]. Такую взаимосвязь когнитивных и эмоциональных функций можно объяснить тем, что память о любых стрессогенных событиях консолидируется в гиппокампе, причем зубчатая извилина, возможно, служит «воротами», модулирующими поступление информации [37]. Соответственно, нарушение кодирования следов памяти о стрессогенных событиях может иметь следствием эмоциональные нарушения.
По другим данным, хронический дистресс и ассоциированная с ним депрессия сами служат причиной когнитивных нарушений. Нейродегенеративные свойства депрессии изучены на примере большого депрессивного расстройства (БДР), распространенность которого в течение жизни, по данным ВОЗ, составляет 16, 2 % [26]. Более чем у двух третей пациентов течение заболевания рекуррентное, причем каждый эпизод БДР становится триггером для нового эпизода депрессивного расстройства («гипотеза раскачивания») [33]. К «раскачиванию» заболевания приводит наличие нейробиологических изменений в тех структурах головного мозга, которые имеют отношение к регуляции эмоций: префронтальная кора, поясная кора, миндалевидное тело, гиппокамп [2]. Важно отметить, что перечисленные структуры не только обеспечивают регуляцию аффекта, но имеют отношение и к регуляции когнитивных функций [10].
При БДР происходят не только функциональные, но и структурные изменения мозга. Так, обзор работ, опубликованных в период с 2000 по 2007 г. и посвященных МРТ-морфометрии головного мозга при большом депрессивном расстройстве, показал, что депрессия сопряжена с развитием патологических нейроанатомических изменений в лимбических и корковых структурах головного мозга, т. е. в тех структурах, которые ответственны за когнитивные функции; чем длительнее была депрессия, тем ниже оказывались волюметрические показатели гиппокампа и базальных ганглиев; атрофический процесс продолжался и в период ремиссии [31]. Метаанализ 12 исследований продемонстрировал при БДР имеет место достоверное билатеральное снижение объема гиппокампа - «ключевой» структуры лимбической системы и важнейшего звена в механизмах консолидации памяти [48]. Морфологической основой такого снижения объема служит уменьшение числа отростков нейронов и повышение их плотности [44]. Атрофические изменения касаются не только гиппокампа. Результаты нейровизуализационных исследований и аутопсий показали, что у больных депрессией происходит потеря нейронов в префронтальной (поясная извилина, досолатеральные отделы) и в орбитофронтальной коре мозга [28]. В работе японских исследователей доказано, что тяжесть депрессии коррелирует с выраженностью когнитивного дефицита и со снижением перфузии мозга в передних отделах поясной извилины и в премоторной коре левого полушария (церебральная перфузия измерялась методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) [9].
Пока не вполне ясно, что является первичным: депрессия либо атрофические процессы в гиппокампе. По одним данным, уменьшенный объем гиппокампа генетически детерминирован и является предрасполагающим факторов для развития БДР [45]. Возможно, снижение нейрогенеза в вентральной зубчатой извилине способствует дисрегуляции эмоций у человека [39].
По другим данным, хронический дистресс и ассоциированная с ним депрессия служат первопричиной нарушений нейропластичности/нейрогенеза и развития нейродегенеративных изменений в структурах лимбической системы [33, 49]. С целью изучения влияния депрессии на процессы нейропластичности широко используют эксперименты на животных: доказано, что умеренные по интенсивности, но повторные и непредсказуемые по времени стрессогенные воздействия приводят у животных к церебральным нейробиологическим изменениям, аналогичным тем, которые наблюдаются у пациентов с депрессивными расстройствами [22]. Так, атрофические изменения в мозге при депрессии похожи на те, которые наблюдаются у экспериментальных животных, находившихся под воздействием больших доз глюкокортикоидов [цит. по: 4]. Молекулярной основой нарушений нейропластичности и структурных изменений в головном мозге при депрессии, вероятно, служит снижение синтеза нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, или BDNF), который является одним из основных нейротрофических пептидов, ответственных за процессы нейропластичности [2, 16, 18]. У пациентов с БДР наблюдается снижение уровня сывороточного BDNF в сравнении со здоровыми лицами (полагают, что сывороточный BDNF отражает его синтез в мозге) [30]. Уменьшение экспрессии нейротрофических факторов роста, в частности, BDNF, в свою очередь, приводят к постепенному нарушению нейрогенеза в гиппокампе и префронтальной коре: происходит уменьшению длины дендритов и плотности шипиков, снижается объем этих областей мозга, прогрессирует дисфункция лимбической системы [16].
Связь хронического дистресса/депрессии и снижения синтеза факторов роста опосредуется, по-видимому, повышением при стрессе уровня основного стресс-гормона кортизола, запускающим целый каскад нейрогуморальных изменений, что в итоге приводит к нарушениям в системе факторов роста центральной нервной системы [17, 24]. В развитии метаболических и нейроэндокринных нарушений принимают участи также противовоспалительные цитокины (интерлейкин 1 и 6, фактор некроза опухолей и пр.), повышение секреции которых снижает нейротрофическую поддержку клеток и способствует их апоптозу [36]. Кроме того, при стрессовой реакции происходит усиление глутаматной нейротрансмиссии (избыточный выброс глутамата и возбуждающих нейропептидов), что приводит к преждевременному апоптозу нейронов [50]. Важную роль играет и генетическая предрасположенность («стресс-уязвимость») [17].
Обобщение результатов экспериментальных и клинических данных привело к формулированию так называемой нейроциркуляторной и нейротрофической гипотезы патогенеза БДР [17]. Согласно этой гипотезе, стресс в условиях генетической уязвимости через периферические медиаторы и нейрогуморальные факторы повышает продукцию глюкокортикостероидных гормонов, что приводит к угнетению синтеза нейротрофических факторов роста в крови и ЦНС, и, в итоге, - к негативным функциональным и структурным изменениям лимбической системы, в особенности - гиппокампа [цит. по: 2]. Следствием нарушения пластичности нейронов при хроническом стрессе, вероятно, могут являться когнитивные нарушения [32]. Некоторые нейромедиаторы, например, cеротонин, напротив, способны, вероятно, усиливать нейрогенез в области гиппокампа [24]. Позитивный эффект антидепрессантов и немедикаментозной терапии депрессии (психотерапия, физические упражнения) связывают в настоящее время с повышением синтеза нейротрофических факторов и, как следствие, нейрогенеза [17].
Коморбидность боли, депрессии и когнитивного снижения
Взаимосвязь боли и депрессии очевидны: у 60 % больных депрессией обнаруживаются хронические болевые синдромы, а хроническая боль всегда сопровождается отрицательно-эмоциональными переживаниями и блокирует возможность человека получать радость и удовлетворение; хорошо известны родственность этих двух патологических синдромов и частая их сочетаемость. [3]. Причинно-следственные отношения между болью и депрессией носят характер «замкнутого кольца». Долго существующая боль ограничивает, снижает качества жизни человека и часто порождает вторичную депрессию; с другой стороны, депрессия может быть первопричиной боли или основным механизмом хронификации болевого синдрома [38]. На нейроанатомическом уровне медиальная, орбитофронтальная и дорсолатеральная зоны префронтальной коры имеют отношение и к регуляции настроения, и к боли [46]. Так, при БДР обнаружена гиперактивация вентромедиальной и орбитофронтальной зон префронтальной коры (цит. по: 2), в то же время гиперактивность этих областей связана с повышением чувствительности к боли [14].
Боль, как и депрессия, может сопровождаться снижением когнитивной функции [12]. Большинство авторов отмечает у пациентов с хронической болью снижение способности удерживать внимание и темп выполнения заданий [21]. Так, в исследовании, проведенном нидерландскими исследователями, было показано, что пациенты с хронической болью отличались от здоровых лиц худшим выполнением тех когнитивных тестов, в которых требовалась концентрация внимания и скорость психомоторных реакций [35]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях, включавших пациентов с неспецифической болью и болевыми синдромами самой различной этиологии (мышечно-склелетная боль, фибромиалгия, ревматоидный артрит, хронический панкреатит и пр.) [21]. Так, обследование 16 пациентов с хроническим панкреатитом выявило у них достоверное снижение исполнительных функций и психомоторных реакций, причем степень снижения коррелировала с интенсивностью и продолжительностью болевого синдрома [25].
Однозначного объяснения специфическим изменениям когнитивных функций при боли пока нет. Рассматривается возможность химических и морфологических изменений в головном мозге, что находит подтверждение как в экспериментальных работах, так и при обследовании пациентов [8]. В экспериментах на мышах, которым наносилась травма периферического нерва и индуцировалась нейропатическая боль, обнаружено, что в области гиппокампа происходило уменьшение экспрессии сигнальных киназ, снижение нейрогенеза и нарушение синаптической пластичности [34]. В ряде экспериментов на крысах показано, что боль вызывает снижение синтеза нейротрофического фактора головного мозга [18]. У пациентов с хронической болью в спине, головной болью напряжения, синдромом раздраженного кишечника МРТ-морфометрия продемонстрировала снижение плотности серого вещества, особенно в области префронтальной коры и таламуса [8, 40, 41]. При хронической боли в спине и комплексном регионарном болевом синдроме обнаружено билатеральное уменьшение объема гиппокампа [34]. В работах A. V. Apkarian и коллег показано, что при хронической боли страдает выполнение эмоционально окрашенных когнитивных тестов, требующих участия лобной коры [8]. Выдвинута гипотеза, рассматривающая хроническую боль как нейродегенеративное (т. е. приводящее к гибели нейронов мозга) заболевание [8], и эта гипотеза находит все больше сторонников [25]. Показано, что под воздействием стресс-индуцированного выброса избытка глютамата и глюкокортикоидов происходят конформационные изменения в хроматине и изменение экспрессии генов, ответственных за процессы нейропластичности; основными эпигенетическими механизмами регуляции экспрессии геном являются модификация гистонов и (де-)метилирование ДНК [47]. Кроме того, дополнительными объяснениями когнитивной дисфункции при боли служат наличие коморбидной депрессии и употребление опиоидных анальгетиков [25, 35, 42]. В свою очередь, снижение когнитивного резерва предрасполагает к хронизации депрессивного состояния и болевого синдрома в связи с расстройством процессов обработки информации и формированием неадаптивного поведения [23].
Таким образом, новые нейровизуализационные технологии, экспериментальные исследования на животных моделях, современные достижения клеточной и молекулярной биологии позволили доказать и объяснить тесную взаимосвязь между болью, депрессией, когнитивными функциями и нейрогенезом. Хроническая боль приводит к дистрессу и к развитию депрессии, хронический стресс и депрессия ассоциированы с подавлением нейрогенеза и с нейроанатомическими изменениями в головном мозге. Следствием нарушения нейропластичности служат когнитивные расстройства, которые по механизму «обратной связи» способствуют дальнейшей хронизации боли и депрессии. Очевидным выводом является необходимость своевременного и полноценного лечения хронической боли.
Рецензенты:
Трошин Владимир Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО НижГМА, г. Н. Новгород.
Линьков Вячеслав Викторович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО ИвГМА, г. Иваново.
Библиографическая ссылка
Белова А.Н., Балдова С.Н., Хрулев С.Е. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ И ДЕПРЕССИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=9327 (дата обращения: 07.12.2024).