Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

НАШ ОПЫТ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Касаткин В.Ф. 1 Кит О.И. 1 Максимов А.Ю. 1 Джабаров Ф.Р. 1 Горностаев А.С. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ
С 2010 по 2012 г. В ФГБУ «РНИОИ» было прооперировано 20 пациентов с применением предоперационной модифицированной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы. Средний возраст больных составил 60,3±0,5 года. Удаленные препараты были исследованы на проточном цитометре с целью исследования клеточного цикла и клеточного состава опухоли, а также было выполнено стандартное морфологическое исследование для выявления патоморфоза опухолевой ткани. Установлено, что доля клеток в фазе синтеза в основной группе была в 1,4 раза меньше, чем в контрольной группе, и составила 6,6±0,4%, тогда как в контрольной группе этот показатель был равен 9,1±0,4%. Отмечалось также снижение индекса пролиферации опухолевого клона клеток. Патоморфоз в опухоли проявлялся участками фиброза, миксоматоза, а также признаками апоптоза опухолевых клеток. Медиана выживаемости пациентов 19,5 месяца.
химиолучевая терапия.
панкреатодуоденальная резекция
аденокарцинома поджелудочной железы
1. Важенин А.В., Михайлова С.А. Современные проблемы лучевого и лекарственного лечения рака поджелудочной железы (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 4 (20). - С. 56.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 21. - № 2 (прил. 1). - С. 54.
3. Кек Т. Карцинома поджелудочной железы: актуальное место мультимодальной терапии // Медицинский совет. - 2011. - № 7-8. - С. 110-115.
4. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г., Забежинский Д.А., Подлужный Д.В. Рак головки поджелудочной железы: современное лечение и дальнейшие перспективы // Вестник хирургической гастроэнтерологии. – 2007. - № 3. - С. 5-15.
5. Стенина М.Б. Системная противоопухолевая терапия при раке органов билиопанкреатодуоденальной зоны // Практическая онкология. - 2004. – Т. 5. - № 2. - С. 154.
6. Харченко В.П., Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д., Хмелевский Е.В., Елтышев Н.А., Кунда М.А., Запиров Г.М., Тазин В.Н., Асмарян А.Г. Диагностика, комбинированное, комплексное и лучевое лечение рака головки поджелудочной железы // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2012. - Т. 4. - № 12. - С. 13.

С 2004 по 2009 г. отмечено увеличение абсолютного числа вновь выявленных больных как мужского (8,1%), так и женского (13,1%) пола. В России в 2009 г. выявлено 14 723 больных раком поджелудочной железы. Доля рака поджелудочной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов пищеварения в России составила 11,4%, что соответствует 4-му ранговому месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки [2].

Основным методом лечения РПЖ является хирургический. Однако, несмотря на совершенствование техники операции и интенсивной терапии, результаты лечения рака поджелудочной железы остаются неудовлетворительными. Продолжительность жизни пациентов после перенесенного радикального вмешательства не превышает 12–18 месяцев, а пятилетняя выживаемость среди всех диагностированных случаев рака поджелудочной железы не превышает 1% [4; 5].

Значение лучевой терапии, химиотерапии и химиолучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы продолжает исследоваться, хотя их использование в виде адъювантной терапии остается спорным [6]. Попытки адъювантного лечения с помощью химиотерапии без сопутствующего облучения ложа удаленной опухоли не дают хороших результатов. Так, крупное американское рандомизированное исследование сообщает об отсутствии значимых различий выживаемости больных основной и контрольной группы. Сходные данные получены и в японских работах [1].

Основная часть опубликованных исследований 2-й фазы и ретроспективных анализов, посвященных предоперационной химиорадиотерапии данного заболевания, демонстрируют улучшение выживаемости [3], что и определило цель нашего исследования.

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных раком поджелудочной железы.

Материалы и методы. Клинический материал касается 40 больных раком головки поджелудочной железы. В основную группу вошли 20 пациентов, которым была выполнена панкреатодуоденальная резекция с предоперационной химиолучевой терапией по разработанной нами методике. В контрольную группу вошло 20 больных раком поджелудочной железы, которым выполнена только аналогичная стандартная панкреатодуоденальная резекция. Средний возраст пациентов в основной группе составил 61,3±0,5; в контрольной - 59,8±0,6 года. Мужчин среди пациентов было 11 человек в основной группе и 8 в контроле, а женщин 9 в основной группе и 12 в контрольной.

Послеоперационное патоморфологическое исследование препаратов диагностировало протоковую аденокарциному различной степени дифференцировки. В основной группе высокодифференцированная опухоль имела место у 6/4 человек (30/20%) соответственно, умеренно дифференцированная – у 7/10 (35/50%), низкодифференцированная – у 5/4 (25/20%), нейроэндокринный рак –у 2/2(10/10%).

По стадиям заболевания, согласно седьмому изданию классификации TNM, пациенты основной группы распределились следующим образом: II стадия заболевания рT3NoMo наблюдалась у 7 пациентов (45%), III стадия у 11 больных (55%), из них рT2N1Mo встретилась у 8 человек (40%), а рT3N1Mo у 3 человек (15%). В контрольной II стадия заболевания рT3NoMo наблюдалась у 7 пациентов (35%), III стадия у 13 больных (60%): рT2N1Mo - 9 человек (45%), рT3N1Mo – 4 человека (20%). Различий между группами не было.

Методика. Больным основной группы до операции была выполнена катетеризация пупочной вены под местной анестезией с последующим проведением курса дистанционной гамма-терапии на аппарате «РОКУС-М» в статическом режиме укрупненными фракциями РОД= 3Гр на опухоль поджелудочной железы и зоны регионарного метастазирования. Терапия проводилась ежедневно по 5 фракций в неделю, СОД =40 Гр. На фоне лучевой терапии 1 раз в неделю пациентам вводили в катетер пупочной вены цисплатин в дозе 30 мг/м2 (суммарно 98±12 мг за курс). Кроме того, через установленный регионарный доступ 2 раза в неделю вводили 500 мг 5-фторурацила, всего 4 введения, суммарно 2000 мг. Оперативное пособие в объеме панкреатодуоденальной резекции производилось через 48-72 часа с момента последнего облучения.

Больным контрольной группы проводилась стандартная панкреатодуоденальная резекция с последующей неоадъювантной полихимиотерапией.

Для оценки эффективности проведенной терапии нами было выполнено исследование послеоперационных биоптатов опухоли на проточном цитометре BDFACSCantoII всем больным контрольной и основной группы и стандартное морфологическое исследование удаленных препаратов с целью выявления патоморфоза опухолевой ткани.

Результаты и их обсуждение. Прежде всего, следует отметить, что технических особенностей в проведении оперативного вмешательства у больных основной группы не было. Время операции составило 493±25 минуты в основной и 480±32 минуты в контрольной группе.

При морфологическом исследовании удаленных препаратов у больных основной группы опухоль была представлена трубчатыми структурами, состоящими из полиморфных клеток с гиперхромными ядрами, расположенными в один или два ряда, с наличием митотических фигур. В просветах желез было различное количество белкового секрета. Встречались участки опухоли, представленные мелкими сдавленными железами, с признаками апоптоза ядер. Опухолевые железы прорастали нервные стволики, сдавливали их, в них наблюдались дистрофические и атрофические изменения.

Со стороны стромы опухоли обращало внимание развитие плотной соединительной ткани, с большим содержанием плотных коллагеновых волокон, нередко с миксоматозом (рис. 1).

В отдельных участках стромы опухоли было видно наличие воспалительных клеточных инфильтратов, представленных лимфоцитами, гистиоцитами, что указывало на наличие хронического воспаления. Встречались очаги некроза как клеток опухоли, так и стромы, с окружающей слабовыраженной лейкоцитарной клеточной инфильтрацией.

Вокруг опухоли имелись признаки очагового хронического панкреатита, фиброз стромы, атрофические изменения островков Лангерганса, что мы расценивали как фоновые предопухолевые изменения ткани поджелудочной железы.

У больных контрольной группы ткань опухоли была представлена атипичными протоками, состоящими из крупных ветвящихся структур, выстилка которых содержала 2-4 ряда гиперхромных клеток. Раковый эпителий протоков желез содержал крупные ядра с мелкими многочисленными ядрышками, небольшой ободок светлой цитоплазмы. Содержание секрета в просветах отдельных протоков желез было небольшим, в большинстве случаев секрет отсутствовал. Атипичные протоковые структуры располагались по большей части ткани поджелудочной железы, с распространением как в экзокринный, так и в эндокринный отделы железы. Признаков некроза, апоптоза ядер, самих клеток в клетках опухоли не было обнаружено.

При изучении кинетики клеточного цикла диплоидных опухолей было установлено, что основная масса клеток опухоли поджелудочной железы в исследуемых группах находилась в G0/1-фазе клеточного цикла. При этом отмечено снижение доли клеток в фазе G0/1 от основной группы к контрольной. Так, в основной группе доля клеток в G0/1-фазе была несколько выше в сравнении с контрольной группой и составила 93,5±3,4%, тогда как в контрольной группе доля клеток в G0/1-фазе составила 90,9±3,1%. Полученные данные представлены в табл. 1.

Важным показателем, характеризующим биологическое поведение опухоли, является скорость пролиферации клеток. Этим признаком является количество клеток в S-фазе. В нашем исследовании минимальная скорость пролиферации диплоидных опухолей отмечалась в основной группе после проведения предоперационного химиолучевого лечения. Так, доля клеток в фазе синтеза в основной группе была в 1,4 раза меньше, чем в контрольной группе, и составила 6,6±0,4%, тогда как в контрольной группе этот показатель был равен 9,1±0,4%. Разница показателей достоверна по отношению к контрольной группе (p≤0,05).

Пролиферативная активность является ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток и в биологическом поведении уже возникшей опухоли. При сравнении пролиферативной активности опухолей, оцениваемой по индексу пролиферации (ИП) – сумме клеток, находящихся в синтетической, постсинтетической фазах цикла и в митозе, т.е. S+G2+M, оказалось, что диплоидные опухоли основной группы обладают меньшей пролиферативной активностью по сравнению с опухолями контрольной группы. Учитывая, что в нашем исследовании среди диплоидных опухолей доля клеток в фазе G2+M и в основной, и в контрольной группах была минимально одинаковой и составила 0,1±0,01%, индекс пролиферации определялся только долей клеток в фазе-S. Как мы отметили выше, в основной группе после проведения предоперационной химиолучевой терапии их доля была достоверно ниже, чем в контрольной группе, где такое лечение не проводилось.

Оценка выживаемости проводилась нами по методу Каплана-Майера. На рисунке 2 представлена выживаемость в основной и контрольной группах (рис. 2).

Из представленных данных видно, что основное различие между группами по выживаемости начинало формироваться с 400 дня (13,3 мес.) наблюдения и продолжалось до 600 дня (20 мес.).

Медиана выживаемости в основной группе составила 19,5 месяца, а в основной группе 14 месяцев.

Выводы: таким образом, можно сказать, что разработанная нами методика воздействует на первичную опухоль поджелудочной железы, снижает скорость пролиферации опухолевых клеток, увеличивает продолжительность жизни пациентов.

Рисунок 1. Апоптоз и десквамация клеток опухоли с фиброзом стромы.

Рис. 2. Выживаемость больных по Каплану-Мейеру (CumulativeProportionSurviving) в основной (О) и контрольной (К) группах. Complete – летальный исход, Censored – цензурированный случай. SurvivalTime – время жизни (в днях). SurvivalFunction – функция выживания.

Таблица 1.

Распределение клеток по фазам клеточного цикла диплоидных опухолей поджелудочной железы в исследуемых группах (%)

Группы исследования

G0/G1-фаза клеточного цикла

G2+M-фаза клеточного цикла

S-фаза клеточного цикла

Основная группа

 

93,5±3,4

 

0,1±0,01

6,6±0,4*

Контрольная группа

90,9±3,1

0,1±0,01

9,1±0,4

Примечания: * - достоверно при p≤0,05 по сравнению с контрольной группой.

Рецензенты:

Николаева Надежда Владимировна, д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, врач отделения гематологии ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону.

Каймакчи Олег Юрьевич, д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Касаткин В.Ф., Кит О.И., Максимов А.Ю., Джабаров Ф.Р., Горностаев А.С. НАШ ОПЫТ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=9209 (дата обращения: 18.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074