Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ 5-ФТОРУРАЦИЛА И ЦИСПЛАТИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВНУТРИТКАНЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Франциянц Е.М. 1 Комарова Е.Ф. 1 Гречкин Ф.Н. 1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
Проведено экспериментальное исследование интраоперационного введения химиопрепаратов: 5-фторурацила и цисплатина. В паренхиму печени крыс вводили цитостатики, инкубированные с аутоплазмой периферической крови. Показано, что при введении химиопрепаратов на аутоплазме депонирование 5-фторурацила отмечено в месте внутритканевого введения до 3 часов, а в сыворотке крови до 2 часов по сравнению с введением на физиологическом растворе (до 1 часа и 30 мин соответственно). Сроки депонирования цисплатина также были различными у крыс с введением химиопрепаратов на аутоплазме и физиологическом растворе (до 7 против 3 суток). Таким образом, использование аутоплазмы для внутритканевого введения цитостатиков позволяет депонировать их и удлинять сроки пребывания в регионе их полезного действия.
эксперимент.
депонирование в ткани
цитостатики
1. Белоусова А. К., Блохин Н. Н., Борисов В. И. и др. Химиотерапия злокачественных опухолей. - 1977. - 320с.
2. Макляков Ю. С., Андрюха В. П. Особенности клинической фармакодинамики и фармакокинетики: Методические рекомендации. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 21.
3. Проценко Л. Д., Булкина З. П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. - Киев: Наукова Думка, 1985. - 265 с.
4. Филов В. А., Кулик Г. И. Общие проблемы фармакокинетики противоопухолевых препаратов // Вопросы онкологии. - 1983. - Т. IХ, № 7. - С. 93-102.
5. Эйткенхенд А. Р., Смит Г. Руководство по анестезиологии. - М.: Медицина, 1999. - 488 с.

Введение

Известно, что резорбция препаратов при внутритканевом введении зависит от нескольких факторов: анатомических особенностей (интенсивности лимфо- и кровоснабжения) зоны внутритканевого введения, реакции окружающих тканей на вводимый препарат, молекулярной массы препарата.

Биотрансформация лекарственных веществ, введенных в ткань, предполагает изменение строения химического препарата под действием окружающей биологической среды [2]. Изменение структуры молекулы, вследствие биотрансформации, отражается на ее биологической активности. При этом, если в процессе такой трансформации активный центр молекулы, который опосредует эффект ее взаимодействия с биологическим субстратом, не меняется, то причиной модификации биологического действия будет изменение транспортно-распределительных отношений, т. е. фармакокинетики. От фармакодинамики и фармакокинетики зависит специфическое действие любого препарата. Первое понятие определяет зависимость между концентрацией лекарственного средства и вызываемым им эффектом, второе - зависимость между дозой и концентрацией лекарственного вещества в крови и тканях организма. Эти два направления фармакологии нельзя рассматривать как приложение одного к другому, так как обе дисциплины имеют общий объект исследования - систему «лекарственное вещество - организм».

Противоопухолевые препараты воздействуют на биохимические процессы, одновременно протекающие как в опухолевых, так и в нормальных тканях организма. Поэтому требования к фармакокинетике этих соединений имеют ряд особенностей, связанных с низкой избирательностью их действия [4]. Одной из важнейших задач химиотерапии является повышение избирательности действия противоопухолевых препаратов, которая зависит от накопления эффективной концентрации лекарственного вещества в месте их полезного действия и длительного ее поддержания. При этом химиопрепарат должен как можно меньше накапливаться в местах активного воздействия на интактные ткани.

В связи с этим целью настоящего исследования было изучение в эксперименте способности плазмы крови депонировать химиопрепарат в месте его введения.

Материал и методы

В работе были использованы 40 самцов белых беспородных крыс в возрасте 8-10 месяцев массой 280-320 граммов. При экспериментальном моделировании интраоперационно химиопрепараты, инкубированные с аутоплазмой периферической крови, вводили в паренхиму печени животных. Использованы следующие химиопрепараты: 5-фторурацил («Лэнс», Россия), цисплатин («Pharmacia & Upjohn», Италия).

Животные были разделены на 2 основные группы:

1-я - 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 25 мг (0,125 мл) 5-фторурацила, инкубированного с 0,125 мл плазмы крови. Исследования проводили через 30 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа после введения препарата.

2-я - 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 0,5 мг цисплатина, инкубированного с 0,25 мл плазмы крови. Исследования проводили через 1 сутки, 3 суток и 7 суток после введения препарата.

В качестве контроля были использованы 2 группы крыс:

1-я - 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 25 мкг (0,125 мл) 5-фторурацила. Исследования проводили через 30 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа после введения препарата.

2-я - 20 крыс, которым в паренхиму печени вводили 0,5 мг цисплатина. Исследования проводили через 1 сутки, 3 суток и 7 суток после введения препарата.

Изучали уровень введенных химиопрепаратов в месте введения и сыворотке крови животных в указанные временные интервалы. Кровь у крыс забирали из подключичной вены в пробирки с антикоагулянтом, центрифугировали, полученную плазму инкубировали в течение 30 мин с химиопрепаратами и интраоперационно вводили животным в паренхиму печени. Операцию проводили под эфирным наркозом. Медикаментозный сон животных наступил через 1-2 мин. Продолжительность анестезии составляла 10 мин.

Результаты и их обсуждение. Мы провели анализ уровня содержания 5-фторурацила в паренхиме печени и сыворотке крови крыс. Установлено, что через 30 мин от момента внутритканевой инъекции 5-фторурацила количество препарата в паренхиме печени после введения его на аутоплазме, практически в 5 раз превосходило таковое после введения его на традиционном растворителе (табл. 1).

Таблица 1

Уровень 5-фторурацила в паренхиме печени крыс в динамике эксперимента

Сроки исследования

Концентрация препарата (мкг)

контрольная группа

основная группа

30 мин

2,7±0,2

13,5±0,71

60 мин

0,87±0,1

13,2±0,91

120 мин

0

6,0±0,42

Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателю в контрольной группе при р≤0,05; 2 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования при р≤0,05.

Противоположная картина отмечена в сыворотке крови в этот срок исследования. Наибольшее количество обнаружено после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе - 15,7±1,2 мкг, тогда как после введения препарата на аутоплазме в сыворотке крови крыс препарат в этот срок не определялся (табл. 2).

Через 1 час после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе его уровень снизился в 3,1 раза, тогда как после введения химиопрепарата на аутоплазме содержание его в паренхиме печени сохранялось на уровне предыдущего срока исследования (табл.1). В сыворотке крови после введения его на физиологическом растворе в этот срок исследования уровень препарата не определялся (табл. 2). Иная картина отмечена после введения препарата на аутоплазме: через 1 час его концентрация составила 1,5 мкг.

Через 2 часа после введения 5-фторурацила крысам 1-й контрольной группы в паренхиме печени его уровень не определялся. После введения препарата крысам 1-й основной группы его уровень составил 45,5 % от определенного в предыдущий срок исследования. В сыворотке крови крыс через 2 часа от момента введения препарата на физиологическом растворе уровень его не определялся, а после введения на аутоплазме отмечен пик его содержания (табл.1).

Таблица 2

Уровень 5-фторурацила в сыворотке крови крыс в динамике эксперимента

Сроки исследования

Концентрация препарата (мкг)

контрольная группа

основная группа

30 мин

15,7±0,2

0

60 мин

0

1,5±0,2

120 мин

0

5,9±0,81

Примечание: 1 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования при р≤0,05.

Через 3 часа препарат не определялся в печени и сыворотке крови крыс ни при одном способе введения.

Наши результаты согласуются с данными литературы о том, что снижение на 90 % содержания 5-фторурацила в крови больных после внутривенного введения в больших дозах происходит в течение 1 часа [3].

Далее мы провели анализ уровня содержания цисплатина в паренхиме печени и сыворотке крови крыс. Показано, что через 1 сутки после внутритканевой инъекции цисплатина наибольшее количество препарата определялось в паренхиме печени при использовании аутоплазмы для введения. Содержание препарата на 23,8 % превосходило таковое при использовании традиционного растворителя (табл. 3).

Таблица 3

Уровень цисплатина в паренхиме печени крыс в динамике эксперимента

Сроки исследования

Концентрация препарата (мкг)

контрольная группа

основная группа

1 сутки

200,7±9,2

262,5±11,71

3 суток

42,8±0,1

193,7±10,91

7 суток

0

11,3±0,82

Примечание: 1 - достоверно по отношению к показателю в контрольной группе при р≤0,05; 2 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования при р≤0,05.

В сыворотке крови крыс после введения цисплатина на физиологическом растворе в этот срок исследования обнаружено 40±2,1 мкг препарата, а в сыворотке животных 2 основной группы препарат не определялся (табл. 4).

Через 3 суток после внутритканевого введения цисплатина на аутоплазме в паренхиме печени сохранялся достаточно большой его уровень, хотя по сравнению с предыдущим сроком содержание препарата снизилось на 26,2 %. При использовании традиционного растворителя в паренхиме печени обнаруживалось в 4,5 раза меньше препарата, чем в ткани соответствующей основной группы (табл. 3).

Таблица 4

Уровень цисплатина в сыворотке крови крыс в динамике эксперимента

Сроки исследования

Концентрация препарата (мкг)

контрольная группа

основная группа

1 сутки

40,0±2,1

0

3 суток

108,2±14,21

81,5±9,2

7 суток

0

0

Примечание: 1 - достоверно по отношению к предыдущему сроку исследования при р≤0,05.

В сыворотке крови крыс 2-й контрольной группы через 3 суток после введения цисплатина на физиологическом растворе отмечен пик концентрации препарата - в 2,7 раза выше, чем в предыдущий срок исследования. В этот срок исследования в сыворотке крови крыс 2-й основной группы после внутритканевой инъекции цисплатина на аутоплазме обнаружена значительная концентрация препарата (табл. 4).

Через 7 суток от момента инъекции цисплатина на физиологическом растворе и аутокрови в месте введения его уровень не определялся. После введения препарата на аутоплазме его уровень составил 4,3 % от впервые определенного, в абсолютном измерении количество препарата после инъекции на аутоплазме в этот срок исследования было 11,3±2,1 мкг (табл.4). В сыворотке крови крыс 2-й контрольной и 2-й основной групп через 7 суток от момента введения препарата уровень его не определялся (табл. 4).

Возможности интерпретации экспериментальных данных, позволяющие получить дополнительную информацию, расширяются при использовании математических моделей для вычисления фармакокинетических констант противоопухолевых препаратов [1].

Поэтому сочли целесообразным сравнить объемы распределения химиопрепаратов при внутритканевом введении в паренхиму печени крыс на традиционном растворителе и после инкубации с аутоплазмой. Объем распределения служит хорошим примером абстрактной сути фармакокинетики: это не объем как таковой, а концепция, которая помогает понять то, что мы наблюдаем, и предсказать некоторые свойства препарата, а также рассчитать другие фармакокинетические данные [5].

Мы использовали следующую формулу:

Vd= Доза/Со, где Со - концентрация препарата в плазме крови.

Следует подчеркнуть, что объем распределения - это полностью условная величина, предполагающая равномерность распределения лекарственного соединения по всем секторам организма. Вместе с тем расчет указанной величины может дать ценную информацию об изменении свойств лекарственного вещества и доказать, что инкубация его, в данном случае с аутоплазмой животных, приводит к биотрансформации препарата.

Установлено, что после внутритканевого введения 5-фторурацила на физиологическом растворе он элиминируется из крови в течение 30 мин при низких значениях объема распределения, т.е. местное введение цитостатика на традиционном растворителе способствует быстрому поступлению его в кровяное русло с последующим выведением из организма подопытных животных (табл. 5).

В этот отрезок времени препарат, введенный в паренхиму печени после инкубации с аутоплазмой, еще не появлялся в крови. Спустя час от момента введения 5-фторурацила на аутоплазме величина объема распределения свидетельствовала о повышенном захвате не депонированной его части тканями организма.

Таблица 5

Условный объем распределения 5-фторурацила в организме крыс в зависимости от способа его введения

Сроки.

Показатели

На физ. растворе

(1-я группа)

На аутоплазме

(2-я группа)

30 мин

Vd

1,6±0, 3

-

Co (мкг)

15,7±0,2

0

1 час

Vd

-

16,7±1,1

Co (мкг)

0

1,5±0,2

2 часа

Vd

-

4,3±0,4

Co(мкг)

0

5,9±0,2

Объем распределения цисплатина после инъекции в паренхиму печени на физиологическом растворе свидетельствовал о повышенном захвате и распределении в ткани организма через 1 сутки, тогда как повышенное значение объема распределения после введения препарата на аутоплазме отмечено через 3 суток (табл. 6).

Таблица 6

Условный объем распределения цисплатина в организме крыс в зависимости от способа его введения

Сроки

Показатели

На физ. растворе

(1-я группа)

На аутоплазме

(2-я группа)

1 сут

Vd

12,4±0,3

-

Co

40,0±0,8

0

3 сут

Vd

-

6,1±0,7

Co

0

81,5±10,7

Из приведенных результатов следует, что аутоплазма обладает повышенной депонирующей способностью. Доказано, что после внутритканевого введения инкубированных с аутоплазмой химиопрепаратов время пребывания лекарственного вещества в месте его введения - паренхиме печени - увеличивается. Причем, это происходит вне зависимости от основного механизма действия цитостатиков и традиционной для них фармакокинетики, т.е. аутоплазма является универсальным депонирующим агентом для внутритканевого введения цитостатиков различного класса.

Таким образом, несмотря на то, что фармакокинетика определяет индивидуальные особенности распределения препаратов в организме, основанные на экспрессии генов и уровне индивидуальной чувствительности, можно утверждать следующее: использование аутоплазмы для внутритканевого введения цитостатиков позволяет депонировать их и удлинять сроки пребывания в регионе их полезного действия.

Рецензенты:

Шихлярова Алла Ивановна, д-р биол. наук, профессор, главный научный сотрудник отделения биотерапии онкологических заболеваний Института аридных зон ЮНЦ РАН, г. Ростов-на-Дону.

Николаева Надежда Владимировна, д-р мед. наук, ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Гречкин Ф.Н. НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ 5-ФТОРУРАЦИЛА И ЦИСПЛАТИНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВНУТРИТКАНЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 3. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=9153 (дата обращения: 19.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074