Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА КОМБИНАЦИИ НЕБИВОЛОЛА С МОЭКСИПРИЛОМ, НА СОСУДИСТЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Яровова Е.С. 1 Кастанаян А.А. 1 Иванов И.В. 1
1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», Ростов-на-Дону
При проведении клинического исследования на 78 больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза было доказано, что терапия сердечной недостаточности с включением небиволола и моэксиприла при низком и высоких функциональных классах заболевания эффективно влияет на структурно-функциональные параметры сосудов, обеспечивая повышение амплитуды эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых вазодилататорных реакций плечевой артерии, снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов. Терапия, основанная на комбинации небиволола и моэксиприла, вне зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности способствует снижению концентрации провоспалительных цитокинов в крови, а при высоком функциональном классе сопровождается снижением плазменного уровня маркера фиброза, трансформирующего фактор роста-β1.
моэксиприл
небиволол
цитокины
сосудистое ремоделирование
ишемическая болезнь сердца
хроническая сердечная недостаточность
1. Гасанов А. Г. Апоптоз и хроническая сердечная недостаточность // Педиатрическая фармакология. – 2009. – №4. – С.30-34.
2. Драпкина О. М., Ашихмин Я. И. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения // Кардиология. – 2009. – №9. – С.90-95.
3. Коц Я. И., Денисов Е. Н., Бахтияров Р. З., Туманова Н. Г. Влияние эндотелина и оксида азота на тонус сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью // Терапевтический архив. – 2007. – №12. – С.44-47.
4. Терещенко С. Н., Жиров И. В. Хроническая сердечная недостаточность в XXI веке // Терапевтический архив. – 2011. – № 9. – С.60-66.
5. Шилов А. М., Дулаева М. С. Хроническая сердечная недостаточность – особенности лечения // Кардиология. – 2011. – №9. – С.29-34.
6. Ambrose J. A., Srikanth S. Vulnerable plaques and patients: improving prediction of future coronary events // Am. J. Med. – 2010. – Т. 123. – №1. – С.10–16.
7. Corradi D., Callegari S., Maestri R., Benussi S., Alfieri O. Structural remodeling in atrial fibrillation // Nature Reviews Cardiology. – 2008. – N5. – P. 782-796.
Среди известных механизмов участия сосудов в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) можно выделить как основные повышение активности эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сопрoвождающееся увеличением синтеза ангиотензина II и ускорением распада и ослаблением влияния брадикинина, а также подавление экспрессии/инактивации эндотелиальной NO-синтазы и снижение синтеза оксида азота [3]. Один из реальных путей воздействия на сосудистый тонус, сосудодвигательную функцию эндотелия связан с восстановлением у больных ХСН нарушенного метаболизма брадикинина и оксида азота. Блокада тканевой (эндотелиальной) АПФ, которая может быть достигнута  применением ингибиторов АПФ, и освобождение оксида азота вследствие использования небиволола как донатора вазоактивного медиатора, направлена на улучшение  функционального состояния сосудов [2].

Выбор терапии в значительной степени зависит от функционального класса (ФК) ХСН у пациента. В новых рекомендациях Европейского  общества кардиологов уменьшился список показанных для лечения ХСН ингибиторов АПФ, однако увеличился соответствующий список β-адреноблокаторов [4]. В многоцентровом исследовании SENIORS доказана эффективность β-адреноблокатора небиволола для лечения ХСН. Положительное влияние небиволола на прогноз больных с ХСН можно объяснить  не только β-адреноблокирующими свойствами препарата, но и способностью молекулы небиволола стимулировать синтез сосудистого релаксирующего фактора - оксида азота [5]. Однако эффективность комбинированной терапии ингибитором АПФ и β-адреноблокатором в отношении влияния на структурно-функциональные показателя сосудов, иммунорегулирующие медиаторы, участвующие в сосудистом воспалении,  изучена  недостаточно, не доказана ассоциация структурно-функциональных параметров сосудов с динамикой ФК ХСН в процессе лечения.

Целью работы явилось определить влияние длительной терапии небивололом в комбинации с моэксиприлом на структурно-функциональные изменения сосудов и иммунологические маркеры воспаления сосудистой стенки при ХСН ишемического генеза.

Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 78 пациентов, в том числе 65 (83,3 %) мужчин и 13 (16,7 %) женщин с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС): постинфарктный кардиосклероз, стабильная стенокардия напряжения II-IV ФК, недостаточность кровообращения (НК) II-IV ст., II-IV ФК ХСН (по классификации NYHA (New York Heart Association). Средний возраст больных по группе в целом составил 60,24±9,96 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных. Диагноз ИБС устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза заболевания пациентов, ЭКГ в покое и при нагрузке, данных лабораторных исследований в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC), ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Постановка диагноза ХСН происходила на основе жалоб больного, данных анамнеза их заболевания, теста с 6-минутной ходьбой и инструментального обследования в соответствии с Рекомендациями экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по сердечной недостаточности.

При оценке степени тяжести ХСН по классификации NYHA II ФК выявлен у 33 (42,3 %) больных, III ФК - 30 (38,5 %), IV ФК - у 15 (19,2  %). Все больные имели признаки ХСН на протяжении последних 1,5 - 2,5 лет и поступили в стационар в связи с декомпенсацией. Длительность ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2±0,7 года. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН - во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин.

Сосудистое ремоделирование у больных оценивали по толщине интимы и медии в артериях, величине скорости пульсовой волны на каротидно-радиальном и каротидно-феморальном сегментах.  Толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) определяли  в сонной артерии. За норму принимали ТИМ<1 мм. Варьирование величины ТИМ в пределах 1-1,3 мм включительно  оценивали как утолщение интимы, а критерием бляшки  было  превышение значения ТИМ  1,3 мм. Скорость пульсовой волны (СПВ) оценивали на каротидно-радиальном (КР) и каротидно-феморальном (КФ) сегментах по стандартной методике. Для оценки СПВ магистральных артерий и растяжимости аорты использовали прибор VaSera (VS-1000) (Fucuda Denshi, Япония), принцип работы которого основан на методах сфигмоманометрии и сфигмографии.

При исследовании сосудодвигательной функции плечевой артерии оценивали изменения диаметра сосуда и линейной скорости кровотока в условиях проведения пробы с реактивной гиперемией, приемом нитроглицерина. Диаметр и кровоток артерии изучали в режиме двухмерного ультразвукового сканирования. Для этого использовали систему ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. При пробе с реактивной гиперемией по степени изменения диаметра плечевой артерии оценивали состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).  Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) изучали при проведении нитроглицериновой пробы. О сохранной функции эндотелия сосуда свидетельствовало увеличение диаметра плечевой артерии при окклюзионной пробе на 10 % и более [6]. Норма ЭНВД - 20 % и более [6].

В плазме крови больных методом иммуноферментного анализа при помощи соответствующих тест-систем (Вектор-Бест, Россия) определяли содержание про- и противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, раИЛ-1β, γ-интерферона (γ-ИФ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), маркера апоптоза - растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) (Biosource, Belgium) и маркера фиброза - трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) (DRG Instruments, Germany). В ходе ИФА использовались термошейкер ST3 (Латвия) и аппарат для промывания планшетов Elisa Washer Human (США), оценку полученных результатов проводили на фотометре Multilabel Counter 1420 Victor (Финляндия).

Сосудистые и иммунологические параметры оценивали исходно и через 24 недели комбинированной терапии β-адреноблокатором небивололом (небилет, Berlin-Chemie AG) и ингибитором АПФ моэксиприлом (моэкс, Schwarz Pharma AG). Небиволол назначали в начальной суточной дозе 1,25 мг  в один прием. В дальнейшем дозу титровали каждые 14 дней до целевой дозировки в 5 мг, получаемой в один прием. В качестве ингибитора АПФ применяли моэксиприл, начальная суточная доза которого составила 1,875 мг. Препарат был назначен в 1 прием, дозировка повышалась каждые 2 недели до достижения терапевтической дозы в 7,5 мг. Продолжительность титрационного периода составила 1 месяц. Длительность исследования - 24 недели.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).

  Результаты и их обсуждение

Изменение сосудистых показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения представлено в табл.1.

Таблица 1

Изменение сосудистых показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения

Показатель

Группа

До лечения

После лечения

Р до-после

ЭЗВД, %

1-я

8,29±0,71

10,55±0,55

<0,05

2-я

6,31±0,85

9,80±0,44

<0,05

р1-2

<0,05

>0,05

 

Реактивная гиперемия, %

1-я

121,3±6,2

115,98±4,68

>0,05

2-я

96,8±9,3

94,13±13,56

>0,05

р1-2

<0,01

<0,01

 

ЭНЗВД, %

1-я

9,96±0,28

9,26±0,48

>0,05

2-я

8,09±0,38

13,66±3,52

<0,05

р1-2

<0,05

<0,001

 

ТИМ, мм

1-я

1,03±0,04

0,93±0,08

>0,05

2-я

1,23±0,07

1,18±0,05

>0,05

р1-2

<0,05

<0,05

 

СПВ КР, м/с

1-я

9,27±0,3

8,65±1,33

>0,05

2-я

8,77±1,05

8,80±0,94

>0,05

р1-2

>0,05

>0,05

 

СПВ КФ, м/с

1-я

9,27±0,3

6,26±0,48

<0,01

2-я

9,63±0,56

6,45±0,57

<0,05

р1-2

>0,05

>0,05

 

Растяжимость аорты, мм  рт.ст.-1*10-3

1-я

6,72±0,32

11,72±,38

<0,001

2-я

4,28±0,81

5,57±1,22

>0,05

р1-2

<0,05

<0,001

 

После лечения у больных 1-й и 2-й групп параметры окклюзионной пробы благоприятно изменялись.  В 1-й группе амплитуда ЭЗВД после лечения повышалась с 8,29 % до 10,55 % (p<0,05), а во 2-й группе - с 6,31 % до 9,8 % (p<0,05). У больных 2-й группы градиент повышения амплитуды ЭЗВД был выше.

У пациентов 1-й группы выполнение нитроглицериновой пробы не сопровождалось изменением амплитуды ЭНЗВД, а у больных 2-й группы - амплитуда ЭНЗВД после лечения значимо (p<0,05) повышалась с 8,09 % до 13,66 %.  Следовательно, терапия, основанная на применении небиволола и моэксиприла, изменяла сократительные способности гладкомышечных клеток сосудов только при утяжелении ХСН.

Толщина интимо-медиального комплекса в сонных артериях у больных ХСН вне зависимости от ФК на фоне лечения не изменялась. СПВ на каротидно-радиальном участке после лечения также оставалась практически на прежнем уровне. Однако  СПВ на каротидно-феморальном участке после лечения снижалась: в 1-й группе - на 32,5 % (p<0,01), а во 2-й группе - на 33 % (p<0,05). Данное обстоятельство свидетельствовало о снижении напряжения сосудистой стенки, что сопровождалось снижением скоростных характеристик пульсовой волны.

Растяжимость аорты у больных двух групп после лечения снижалась: в 1-й группе - на 74,4 % (p<0,05), а во 2-й группе - на 30,1 % (p<0,05). Следовательно, реологические свойства сосудистой стенки эластичных сосудов с большей выраженностью изменялись в 1-й группе.

Итак, у больных ХСН с низким и высоким ФК заболевания при применении терапии, основанной на комбинации небиволола и моэксприла, наблюдались благоприятные сдвиги параметров ЭЗВД, снижение СПВ на каротидно-феморальном участке, растяжимости  аорты, просвет резистивных сосудов расширялся. Параметры ЭНЗВД улучшались только при высоких ФК ХСН. Таким образом, комбинация небиволола и моэксиприла является перспективной для коррекции структурно-функциональных параметров сосудов у больных ХСН вне зависимости от выраженности патологии.

Изменение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в крови у больных двух групп после лечения представлено в табл.2.

Таблица 2

Изменение иммунологических показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения

Показатель

Группа

До лечения

После лечения

Р до-после

ИЛ- 1β, пг/мл

1-я

0,73±0,075

0,56±0,06

>0,05

2-я

1,35±0,13

1,0 ± 0,09

<0,05

р1-2

<0,001

<0,001

 

ИЛ-6, пг/мл

1-я

2,08±0,22

1,36 ± 0,16

<0,01

2-я

3,7±0,49

3,14 ± 0,46

>0,05

р1-2

<0,001

<0,001

 

ИЛ-8, пг/мл

1-я

3,58±0,37

2,63 ± 0,31

<0,05

2-я

7,44±1,42

2,93 ± 0,45

<0,01

р1-2

<0,001

>0,05

 

ФНО-α, пг/мл

1-я

4,48±0,83

4,21 ± 0,5

>0,05

2-я

9,06±1,46

5,04 ± 1,07

<0,05

р1-2

<0,001

>0,05

 

раИЛ-1β, пг/мл

1-я

1083,37± 202,96

853,17± 174,36

>0,05

2-я

1097,26± 189,83

647,88 ± 124,93

>0,05

р1-2

>0,05

>0,05

 

ИФ-γ, пг/мл

1-я

66,33±9,29

58,57±5,98

>0,05

2-я

69,2±9,25

66,05±10,19

>0,05

р1-2

>0,05

>0,05

 

sФНО-R1, нг/мл

1-я

2,86 ± 0,15

2,79 ± 0,13

>0,05

2-я

3,48 ± 0,23

3,27 ± 0,22

>0,05

р1-2

<0,05

>0,05

 

ТФР-β1, нг/мл

1-я

30,81 ± 2,03

30,83 ± 1,52

>0,05

2-я

39,85 ± 1,46

35,59 ± 1,22

<0,05

р1-2

<0,05

<0,05

 

У больных 1-й группы через 6 мес. терапии небивололом и моэксиприлом наблюдалось значимое снижение провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-8, соответственно, на 34,6 % (p<0,01) и 26,5 % (p<0,01).  Изменение двух других провоспалительных цитокинов - ИЛ- 1β  и ФНО-α у пациентов 1-й группы  было недостоверным. Во 2-й группе после лечения снижение провоспалительных цитокинов было более значимым: ИЛ-1β на 25,9 % (р<0,05), ИЛ-8 на 60,6 % (р<0,01) и ФНО-α на 44,4 % (р<0,05).

Изменения противовоспалительных цитокинов у больных двух групп были недостоверными за счет высокой  вариабельности показателей, хотя центральная тенденция направлена на снижение средних величин противовоспалительных цитокинов после лечения.  Вероятно, тенденция к снижению противоспалительных цитокинов была ответной реакцией по механизму прямой связи на снижение провоспалительных медиаторов.

У больных двух групп после лечения концентрация растворимых рецепторов к ФНО не изменялась. В 1-й группе это обстоятельство, очевидно, отражало отсутствие достоверной динамики самого ФНО-α, а во 2-й группе свидетельствовало о том, что активность системы медиатор-рецепторы ФНО/ФНО-RI после лечения понижалась только за счет уменьшения концентрации ФНО-α.

Уровень ТФР-β1 в 1-й группе не изменялся на фоне лечения, что свидетельствовало о прежней интенсивности фиброза в сердечно-сосудистой системе. Во 2-й группе плазменный уровень маркера фиброза ТФР-β1 после лечения снижался на 10,7 % (р<0,05). Подобная динамика ТФР-β1, с одной стороны, свидетельствовала о падении его противовоспалительного потенциала, но, с другой, выступала показателем, говорящим об уменьшении выраженности кардиального фиброза на фоне лечения, а также о торможении апоптоза кардиомиоцитов [1], поскольку, по данным D. Corradi  et al. (2008), ТФР-β1играет проапоптотическую роль в отношении кардиомиоцитов, являясь одним из ключевых звеньев ангиотензин II-зависимого сигнального пути индукции в них апоптоза [7].

Итак, у больных ИБС с низким ФК ХСН, под влиянием терапии, основанной на приеме небиволола и моэксиприла, происходило благоприятное изменение функциональных и структурных характеристик сосудов. Из функциональных параметров улучшались параметры ЭЗВД, сосудодвигательная функция эндотелия.  Из структурных характеристик наблюдалось снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов, а из иммунологических параметров - снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8. У  больных с высоким ФК ХСН после лечения улучшались параметры эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, снижалась жесткость сосудистой стенки  на каротидно-феморальном участке. Следовательно, терапия, основанная на применении небиволола и моэксиприла, при ХСН высокого ФК сопровождалась благоприятной динамикой сосудистых параметров клинико-функционального состояния сосудов. Такая динамика сосудистых параметров была сопряжена с более выраженным  снижением широкого числа провоспалительных цитокинов  и маркера фиброза ТФР-β1.

Выводы

1. Терапия сердечной недостаточности с включением небиволола и моэксиприла при низком и высоких ФК ХСН эффективно влияет на структурно-функциональные параметры сосудов, обеспечивая повышение амплитуды вазодилататорных реакций, снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов.

2. Терапия сердечной недостаточности с включением небиволола и моэксиприла вне зависимости от ФК ХСН способствует снижению провоспалительных цитокинов в крови, а при  высоком ФК сопровождается  снижением плазменного уровня маркера фиброза ТФР-β1.   

Рецензенты:

Абоян Игорь Артемович, доктор медицинских наук, профессор, главный врач МЛПУЗ Клинико-диагностического центра «Здоровье», г. Ростов-на-Дону.

Пакус Игорь Олегович, доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГБУ РО «Областная больница № 2», г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Яровова Е.С., Кастанаян А.А., Иванов И.В. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА КОМБИНАЦИИ НЕБИВОЛОЛА С МОЭКСИПРИЛОМ, НА СОСУДИСТЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=7320 (дата обращения: 21.05.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252