Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

СИНТЕЗ ПИРРОЛОХИНОЛИНОВ ИЗ 6-АМИНОИНДОЛОВ С СВОБОДНЫМ β-ПОЛОЖЕНИЕМ И β-КЕТОЭФИРОВ

Ямашкин С.А. 1 Алямкина Е.А. 1 Позднякова О.В. 1
1 ФБГОУ ВПО "Мордовский государственный педагогический институт имени М. Е. Евсевьева", Саранск, Россия
Изучены реакции 6-амино-5-метил-, 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов с β-кетоэфирами (этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты, метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты). При этом установлено первичное образование соответствующих енаминов – продуктов конденсации аминов с карбонильной группой кетоэфиров. С целью изучения возможности образования пиридинового цикла и получения пирролохинолинов с ангулярным сочленением колец прослежено поведение полученных енаминов в термических условиях (нагревание в дифениле при 280 ˚С). Ранее сообщалось, что енамины, образован-ные как 6-амино-5-метил- , так и 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолами и β-дикетонами при термолизе осмоляются, то есть не циклизуются в соответствующие пирролохинолины. Объяснялось это недоста-точным эффективным положительным зарядом на атоме углерода карбонильной группы. Установлено, что в отличие от енаминокетонов этих же аминоиндолов, енаминокетоэфиры при термолизе легко пре-вращаются в соответствующие пирроло[2,3-f]хинолины.
6-амино-5-метил-2-фенилиндол
6-амино-1
5-диметил-2-фенилиндол
метиловый эфир ацетоуксусной кислоты
этиловый эфир ацетоуксусной кислоты
енамины
пирроло[2
3-f]хинолины.
1. Алямкина Е.А. [и др.] Использование 4-амино-2-фенилиндолов в синтезе пирролохинолинов по реакции Комба // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2010. - Т. 51. ‑ № 5. - С. 402‑408.
2. Ямашкин С.А., Позднякова О.В., Алямкина Е.А. Синтез замещенных 5-нитро-, 5-аминоиндолов и исследование их свойств // Современные проблемы науки и образования [Электронный журнал]. - 2011. - № 5. - URL: www.science-education.ru/99-4797.
3. Ямашкин С.А. [и др.] Синтез функционально замещенных пирроло [2,3-g]-и пирроло[3,2-f]хинолинов из 2-фенил- и 1-метил-2-фенил-5 аминоиндолов // Химия гетероцикл. соед. - 2003. - № 9. - С. 1354-1363.
4. Ямашкин С.А., Романова Г.А., Юровская М.А. Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]хинолонов из 6-метил-2-фенил- и 1,6-диметил-2-фенил-5-аминоиндолов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2004. - Т. 45. - № 1. - С. 6-11.
5. Ямашкин С.А. [и др.] Исследование (2,5-диметил-, 1,2,5-триметил-, 5-метил-2-фенил-, 1,5-диметил-2-фенилиндолил-6-)ен-аминокетонов в реакциях циклизации // Современные проблемы науки и образования : электронный научный журнал. - 2012. - № 1. - URL: http:// www.science-education.ru/101-5404.
6. Ямашкин С.А, Алямкина Е.А. О таутомерии в ряду пирроло[2,3-h]-, [3,2-f]-, [2,3-f]-, [3,2-g]-, [3,2-h]хинолинов // Химия гетероцикл. соед. - 2009. - № 9. - С. 1400-1411.
Введение

Поисковые работы в области химии биологически активных веществ были и остаются одной из важнейших задач органической химии. Интерес к реакциям аминоиндолов с β-кетоэфирами связан с разработкой методов получения трициклических азотистых гетероциклов - потенциальных физиологически активных соединений пирролохинолинового ряда, структурных аналогов известного природного соединения, как кофермента некоторых бактериальных и животных дегидрогеназ - метаксатина.

Целью исследования является изучение реакций 6-аминоиндолов с β-кетоэфирами (этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты, метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты ) c целью разработки метода синтеза соответствующих пирроло[2,3-f]хинолинов.

Материалы и методы исследований

Спектры ЯМР 1Н записаны на мультиядерном спектрометре ядерного магнитного резонанса Joel JNM-ECX400 (400 МГц) в DMSO-d6. Расчетные спектры соединений выполнены с использованием программы ACD/LABS HNMR Spectrum Generator: Chemsketch Windows. Электронные спектры сняты на приборе LEKI SS2109UV в этаноле. Квантово-химические расчеты эффективных зарядов на атомах молекул 3-6 проведены ограниченным методом Хартри-Фока в параметризации полуэмпирического метода РМ3 и пакета прикладных программ GAMESS. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии. В качестве сорбента использовали оксид алюминия (нейтральный, I и II ст. акт. по Брокману). Контроль за ходом реакции, чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах: бензол-этилацетат 15 : 1 (а), этилацетат-метанол 4 : 1 (б), бензол-этилацетат  10 : 1 (в), бензол (г), бензол-этилацетат (3 : 1) (д), бензол-этилацетат 5 : 1 (е).

Аминоиндолы 1-2 получены по методикам, приведенным в работах [1; 2].

Метил (2Z)-3-[5-метил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (3). Раствор 0,40 г (1,8 ммоль) 6-амино-5-метил-2-фенилиндола (1) и 0,21 г (1,9 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в 200 мл абсолютного бензола, в присутствии следов ледяной уксусной кислоты нагревают 20 часов с насадкой Дина-Старка. По окончании реакции (контроль хроматографический) бензол отгоняют. Полученное вещество очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в петролейном эфире с небольшим количеством бензола через слой (2 см) оксида алюминия. Перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход: 0,58 г (81,6%). Rf = 0,54 (а), т. пл. = 182-183 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (74,90); Н (6,48); C20H20N2О2; вычислено, %: С (74,98); Н (6,29).

Метил (2Z)-3-[1,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (4) получают аналогично из 0,30 г (1,35 ммоль) 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,18 г (1,35 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 16 ч. Выход: 0,63 г (89,0, %). Rf = 0,77 (а), т. пл. = 182-183 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,38); Н (6,69); C21H22N2О2; вычислено, %: С (75,42); Н (6,63).

Этил (2Z)-3-[5-метил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (5) получают аналогично из 0,30 г (1,35 ммоль) 6-амино-5-метил-2-фенилиндола (1) и 0,18 г (1,35 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 22 ч. Выход: 0,36 г (79,6%). Rf = 0,61 (а), т. пл. = 184-185 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,48); Н (6,75); C21H22N2О2; вычислено, %: С (75,42); Н (6,63).

Этил(2Z)-3-[1,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (6) получают аналогично из 0,35 г (1,49 ммоль) 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,18 г (1,40 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 24 ч. Выход: 0,24 г (68,0%). Rf = 0,54 (а), т. пл. = 136-137 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,48); Н (7,05); C22H24N2О2; вычислено, %: С (75,83); Н (6,94).

Общая методика циклизации енаминов. Енамин добавляют в кипящий дифенил и нагревают в течение 20-30 мин. По окончании реакции (хроматографический контроль) еще теплую реакционную массу выливают в гексан. Выпавший осадок отфильтровывают и многократно промывают горячим гексаном от дифенила.

5,7-Диметил-2-фенил-1,6-дигидро-9Н-пирроло[2,3-f]хинолин-9-он (7).

А. Получают из 0,12 г (0,37 ммоль) енамина 3. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,07 г (72,8%).

Б. Получают из 0,11 г (0,33 ммоль) енамина 5. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,02 г (25,0%). Rf = 0,70 (б), т. пл. = 315-318 °С (этанол). Найдено, %: С (79,06); Н (5,65); C19H16N2О; вычислено, %: С (79,14); Н (5,59).

1,5,7-Триметил-2-фенил-1,6-дигидро-9Н-пирроло[2,3-f]хинолин-9-он (8).

А. Получают из 0,09 г (0,27ммоль) енамина 4. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,04 г (44,4 %).

Б. Получают из 0,08 г (0,22 ммоль) енамина 6. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,04 г (57,0%). Rf = 0,68 (б), т. пл. = 284-286 °С (этанол). Найдено, %: С (79,38); Н (6,09); C20H18N2О; вычислено, %: С (79,44); Н (6,00).

Спектральные характеристики соединений 3-8 приведены в таблице 1

Таблица 1 - Спектральные параметры соединений 3-8

Сое-дине-ние

Спектр ЯМР 1Н,δ, м.д., J, Гц

Уф спектр

λ max

lg ε

3

1,84 (3Н, с, С=С-СН3), 2,25 (3Н, с, 5-СН3), 3,59 (3Н, с, ОСН3), 4,69 (1Н, с, =СНвин), 6,83 (1Н, с, Н-4), 7,16 (1Н, с, Н-7), 7,30 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph,), 7,41-7,47(3Н, м, J=8, м-H 2-Ph, Н-3), 7,83 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,13 (1Н, с, 6-NН), 11,48 (1Н, с, Н-1)

210

230

320 (пл)

4,38

4,30

4,48

4

1,88 (3Н, с, С=С-СН3), 2,67 (3Н, с, 5-СН3), 3,59 (3Н, с, ОСН3), 3,72 (3Н, с, 1-СН3), 4,70 (1Н, с, =СН), 6,50 (1Н, с, Н-4), 7,36 (1Н, с, Н-7), 7,41-7,45(2Н, м, J=8, п-H 2-Ph, Н-3), 7,51 (2Н, J=8, т, м-H 2-Ph,), 7,58 (2Н, J=8, д, о-H 2-Ph), 10,17 (1Н, с, 6-NН)

210

230

310

4,46

4,44

4,48

5

1,21 (3Н, т, J=8, ОСН2СН3), 1,84 (3Н, с, С=С-СН3), 2,25 (3Н, с, 5-СН3), 4,06 (2Н, к, J=8, ОСН2СН3), 4,67 (1Н, с, =СНвин), 6,83 (1Н, с, Н-4), 7,16 (1Н, с, Н-7), 7,30 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,41-7,47 (3Н, м J=8, м-H 2-Ph, Н- 3), 7,83 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,14 (1Н, с, 6-NН), 11,47 (1Н, с, Н-1)

210

230

330

4,54

4,45

4,62

6

1,21 (3Н, т, J=8, ОСН2СН3), 1,87 (3Н, с, С=С-СН3), 2,27 (3Н, с, 5-СН3), 3,72 (3Н, с, 1-СН3) 4,08 (2Н, к, J=8, ОСН2СН3), 4,68 (1Н, с, =СНвин), 6,49 (1Н, с, Н-4), 7,36 (1Н, с, Н-7), 7,41-7,44 (2Н, м, J=8, п-H 2-Ph, Н-3), 7,51 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,57 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,19 (1Н, с, 6-NН)

210

230

310

4,46

4,44

4,48

7

2,43 (3Н, с, 7-СН3), 2,58 (3Н, с, 5-СН3), 6,13 (1Н, с, Н-8), 6,99 (1Н, с, Н-4), 7,31 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,47 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,70 (1Н, с, Н-3), 7,81 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph,), 10,61 (1Н, с, Н-6), 11,47 (1Н, с, Н-1)

210

300

340

4,34

4,34

4,15

8

2,47 (3Н, с, 7-СН3), 2,55 (3Н, с, 5-СН3), 3,80 (3Н, с, 1-СН3), 6,02 (1Н, с, Н-8) 6,70 (1Н, с, Н-4), 7,40 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,51 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,59 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 7,66 (1Н, с, Н-3), 10,11 (1Н, с, Н-6)

210

290

330 (пл)

4,38

4,40

4,01

Результаты исследования и их обсуждение

При нагревании аминоиндолов 1, 2 с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты в абсолютном бензоле в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты получены енамины 3-6.

Строение енаминов 3, 4 подтверждается наличием в спектре ЯМР 1Н сигналов протонов метоксикарбонильной группы (3,57 м. д.), а также =С-СН3, 5-СН3, =СНвин., ароматических водородов Н-3, -4, -7, группы 2-Ph (два триплета и дублет), 6-NH, N-H пирр. (для 3), 1-СН3, (для 4). Аналогичная картина наблюдается и для енаминов 5, 6. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протонов метоксикарбонильной группы и в наличии триплета и квадруплета протонов этоксикарбонильной группы. Анализируя спектры ЯМР 1Н соединений 3-6, мы пришли к выводу о существовании их в растворе ДМСО-d6 исключительно в Z-форме. Об этом свидетельствует слабопольный сдвиг сигналов =СНвин. по сравнению с возможной Е-формой. Полученные результаты строго согласуются с ранее рассмотренными в работе [3] параметрами отнесения енаминов к Z- или E-изомерам.

Данные по УФ-спектрам енаминов 3-6, приведенные в таблице 1, согласуются с полученными нами ранее результатами для других енаминокарбонильных соединений подобного строения [3; 4].

Индолиленамины 3-6, полученные из аминоиндолов 1-2 и β-кетоэфиров (метилового и этилового эфиров ацетоуксусной кислоты) с целью получения пирролохинолинов с угловым сочленением колец и изучения особенностей образования пиридинового цикла, а также возможного влияния на этот процесс метильного заместителя у атома азота, были подвергнуты нагреванию в дифениле (280 °С).

Ранее сообщалось [5], что енамины, образованные как 6-амино-5-метил-, так и 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолами и β-дикетонами, при термолизе осмоляются, то есть не циклизуются в соответствующие пирролохинолины. Объяснялось это недостаточным эффективным положительным зарядом на атоме углерода карбонильной группы (0,339-0,389). Действительно, в отличие от енаминокетонов соединения 3-6, в молекулах которых расчетный эффективный положительный заряд на углероде С(13) сложноэфирной группы на 0,05 атомных единиц выше (рисунок 1, таблица 2), при кипячении в дифениле (280 °С) легко превращаются в соответствующие пирроло[2,3-f]хинолины 7, 8.

Рис. 1.

Таблица 2 - Величины эффективных зарядов (в ат. ед.) на углеродных атомах молекул структур 3-6

Номер атома

Структуры

3

4

5

6

3

-0,143

-0,150

-0,143

-0,141

7

-0,073

-0,075

-0,074

-0,076

13

0,437

0,437

0,440

0,440

В спектре ЯМР 1Н соединения 7 (таблица 1) имеются: сигналы метильных групп, синглеты 3-, 4-, 8-, N-H, а также дублет и два триплета протонов 2-Ph. Аналогично енаминам 3, 5, превращающимся в соединение 7, соединения 4, 6 циклизуются в пирролохинолин 8. В спектре ЯМР 1Н соединения 8 наблюдаются те же закономерности, что и для пирролохинолина 7. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протона 1-H и в наличии синглета протонов группы 1-СН3. Химические сдвиги β-Н при 6,02-6,13 м. д. в пиридиновом кольце характеризуют тонкое строение соединений 7, 8 как хинолоновую, что согласуется с литературными данными и расчетными спектрами [6].

Сходство в строении соединений 7, 8 подтверждается их УФ-спектрами.

Таким образом, эфиры 3-амино(индолил-6-)кротоновой кислоты 3-6 легко в термических условиях превращаются в соответствующие пирролохинолины 7, 8 с угловым сочленением колец. Следует подчеркнуть, что метиловые эфиры циклизуются активнее, чем этиловые, что, по-видимому, связано с некоторым различием алкильных радикалов.

Заключение

  1. В ходе проведенного исследования впервые изучены реакции конденсации 6-амино-5-метил-2-фенил-, 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты. При этом было доказано протекание реакции с участием только карбонильной группы, что позволило получить енамины в Z-форме, ранее неописанные в литературе. Обнаружено, что метильный заместитель у пиррольного атома азота, по-видимому, за счет положительного индуктивного влияния в некоторой мере усиливает реакционную способность 6-аминоиндолов в реакциях конденсации, что выражается в более кратковременном интервале ее проведения.
  2. Изучение реакций продуктов конденсации 6-амино-5-метил-2-фенил-, 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов и эфиров (метилового и этилового) ацетоуксусной кислоты в условиях термической циклизации позволило разработать методы получения ранее неизвестных пирроло[2,3-f]хинолинов - потенциальных биологически активных соединений.

Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК № П840 от 25 мая 2010 г.

Рецензенты

  • Танасейчук Б.С., д.х.н., профессор кафедры органической химии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева, г. Саранск.
  • Бузулуков В.И., к.х.н., д.т.н., профессор кафедры физической химии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева, г. Саранск.

Библиографическая ссылка

Ямашкин С.А., Алямкина Е.А., Позднякова О.В. СИНТЕЗ ПИРРОЛОХИНОЛИНОВ ИЗ 6-АМИНОИНДОЛОВ С СВОБОДНЫМ β-ПОЛОЖЕНИЕМ И β-КЕТОЭФИРОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 5. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7124 (дата обращения: 24.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074