Поисковые работы в области химии биологически активных веществ были и остаются одной из важнейших задач органической химии. Интерес к реакциям аминоиндолов с β-кетоэфирами связан с разработкой методов получения трициклических азотистых гетероциклов - потенциальных физиологически активных соединений пирролохинолинового ряда, структурных аналогов известного природного соединения, как кофермента некоторых бактериальных и животных дегидрогеназ - метаксатина.
Целью исследования является изучение реакций 6-аминоиндолов с β-кетоэфирами (этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты, метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты ) c целью разработки метода синтеза соответствующих пирроло[2,3-f]хинолинов.
Материалы и методы исследований
Спектры ЯМР 1Н записаны на мультиядерном спектрометре ядерного магнитного резонанса Joel JNM-ECX400 (400 МГц) в DMSO-d6. Расчетные спектры соединений выполнены с использованием программы ACD/LABS HNMR Spectrum Generator: Chemsketch Windows. Электронные спектры сняты на приборе LEKI SS2109UV в этаноле. Квантово-химические расчеты эффективных зарядов на атомах молекул 3-6 проведены ограниченным методом Хартри-Фока в параметризации полуэмпирического метода РМ3 и пакета прикладных программ GAMESS. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии. В качестве сорбента использовали оксид алюминия (нейтральный, I и II ст. акт. по Брокману). Контроль за ходом реакции, чистотой полученных соединений, определение Rf осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах: бензол-этилацетат 15 : 1 (а), этилацетат-метанол 4 : 1 (б), бензол-этилацетат 10 : 1 (в), бензол (г), бензол-этилацетат (3 : 1) (д), бензол-этилацетат 5 : 1 (е).
Аминоиндолы 1-2 получены по методикам, приведенным в работах [1; 2].
Метил (2Z)-3-[5-метил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (3). Раствор 0,40 г (1,8 ммоль) 6-амино-5-метил-2-фенилиндола (1) и 0,21 г (1,9 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в 200 мл абсолютного бензола, в присутствии следов ледяной уксусной кислоты нагревают 20 часов с насадкой Дина-Старка. По окончании реакции (контроль хроматографический) бензол отгоняют. Полученное вещество очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в петролейном эфире с небольшим количеством бензола через слой (2 см) оксида алюминия. Перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход: 0,58 г (81,6%). Rf = 0,54 (а), т. пл. = 182-183 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (74,90); Н (6,48); C20H20N2О2; вычислено, %: С (74,98); Н (6,29).
Метил (2Z)-3-[1,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (4) получают аналогично из 0,30 г (1,35 ммоль) 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,18 г (1,35 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 16 ч. Выход: 0,63 г (89,0, %). Rf = 0,77 (а), т. пл. = 182-183 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,38); Н (6,69); C21H22N2О2; вычислено, %: С (75,42); Н (6,63).
Этил (2Z)-3-[5-метил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (5) получают аналогично из 0,30 г (1,35 ммоль) 6-амино-5-метил-2-фенилиндола (1) и 0,18 г (1,35 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 22 ч. Выход: 0,36 г (79,6%). Rf = 0,61 (а), т. пл. = 184-185 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,48); Н (6,75); C21H22N2О2; вычислено, %: С (75,42); Н (6,63).
Этил(2Z)-3-[1,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)амино]бутен-2-оат (6) получают аналогично из 0,35 г (1,49 ммоль) 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндола (2) и 0,18 г (1,40 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, но нагревают 24 ч. Выход: 0,24 г (68,0%). Rf = 0,54 (а), т. пл. = 136-137 °С (бензол-петролейный эфир). Найдено, %: С (75,48); Н (7,05); C22H24N2О2; вычислено, %: С (75,83); Н (6,94).
Общая методика циклизации енаминов. Енамин добавляют в кипящий дифенил и нагревают в течение 20-30 мин. По окончании реакции (хроматографический контроль) еще теплую реакционную массу выливают в гексан. Выпавший осадок отфильтровывают и многократно промывают горячим гексаном от дифенила.
5,7-Диметил-2-фенил-1,6-дигидро-9Н-пирроло[2,3-f]хинолин-9-он (7).
А. Получают из 0,12 г (0,37 ммоль) енамина 3. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,07 г (72,8%).
Б. Получают из 0,11 г (0,33 ммоль) енамина 5. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,02 г (25,0%). Rf = 0,70 (б), т. пл. = 315-318 °С (этанол). Найдено, %: С (79,06); Н (5,65); C19H16N2О; вычислено, %: С (79,14); Н (5,59).
1,5,7-Триметил-2-фенил-1,6-дигидро-9Н-пирроло[2,3-f]хинолин-9-он (8).
А. Получают из 0,09 г (0,27ммоль) енамина 4. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,04 г (44,4 %).
Б. Получают из 0,08 г (0,22 ммоль) енамина 6. Перекристаллизовывают из спирта. Выход: 0,04 г (57,0%). Rf = 0,68 (б), т. пл. = 284-286 °С (этанол). Найдено, %: С (79,38); Н (6,09); C20H18N2О; вычислено, %: С (79,44); Н (6,00).
Спектральные характеристики соединений 3-8 приведены в таблице 1
Таблица 1 - Спектральные параметры соединений 3-8
|
Сое-дине-ние |
Спектр ЯМР 1Н,δ, м.д., J, Гц |
Уф спектр |
|
|
λ max |
lg ε |
||
|
3 |
1,84 (3Н, с, С=С-СН3), 2,25 (3Н, с, 5-СН3), 3,59 (3Н, с, ОСН3), 4,69 (1Н, с, =СНвин), 6,83 (1Н, с, Н-4), 7,16 (1Н, с, Н-7), 7,30 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph,), 7,41-7,47(3Н, м, J=8, м-H 2-Ph, Н-3), 7,83 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,13 (1Н, с, 6-NН), 11,48 (1Н, с, Н-1) |
210 230 320 (пл) |
4,38 4,30 4,48 |
|
4 |
1,88 (3Н, с, С=С-СН3), 2,67 (3Н, с, 5-СН3), 3,59 (3Н, с, ОСН3), 3,72 (3Н, с, 1-СН3), 4,70 (1Н, с, =СН), 6,50 (1Н, с, Н-4), 7,36 (1Н, с, Н-7), 7,41-7,45(2Н, м, J=8, п-H 2-Ph, Н-3), 7,51 (2Н, J=8, т, м-H 2-Ph,), 7,58 (2Н, J=8, д, о-H 2-Ph), 10,17 (1Н, с, 6-NН) |
210 230 310 |
4,46 4,44 4,48 |
|
5 |
1,21 (3Н, т, J=8, ОСН2СН3), 1,84 (3Н, с, С=С-СН3), 2,25 (3Н, с, 5-СН3), 4,06 (2Н, к, J=8, ОСН2СН3), 4,67 (1Н, с, =СНвин), 6,83 (1Н, с, Н-4), 7,16 (1Н, с, Н-7), 7,30 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,41-7,47 (3Н, м J=8, м-H 2-Ph, Н- 3), 7,83 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,14 (1Н, с, 6-NН), 11,47 (1Н, с, Н-1) |
210 230 330 |
4,54 4,45 4,62 |
|
6 |
1,21 (3Н, т, J=8, ОСН2СН3), 1,87 (3Н, с, С=С-СН3), 2,27 (3Н, с, 5-СН3), 3,72 (3Н, с, 1-СН3) 4,08 (2Н, к, J=8, ОСН2СН3), 4,68 (1Н, с, =СНвин), 6,49 (1Н, с, Н-4), 7,36 (1Н, с, Н-7), 7,41-7,44 (2Н, м, J=8, п-H 2-Ph, Н-3), 7,51 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,57 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 10,19 (1Н, с, 6-NН) |
210 230 310 |
4,46 4,44 4,48 |
|
7 |
2,43 (3Н, с, 7-СН3), 2,58 (3Н, с, 5-СН3), 6,13 (1Н, с, Н-8), 6,99 (1Н, с, Н-4), 7,31 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,47 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,70 (1Н, с, Н-3), 7,81 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph,), 10,61 (1Н, с, Н-6), 11,47 (1Н, с, Н-1) |
210 300 340 |
4,34 4,34 4,15 |
|
8 |
2,47 (3Н, с, 7-СН3), 2,55 (3Н, с, 5-СН3), 3,80 (3Н, с, 1-СН3), 6,02 (1Н, с, Н-8) 6,70 (1Н, с, Н-4), 7,40 (1Н, т, J=8, п-H 2-Ph), 7,51 (2Н, т, J=8, м-H 2-Ph), 7,59 (2Н, д, J=8, о-H 2-Ph), 7,66 (1Н, с, Н-3), 10,11 (1Н, с, Н-6) |
210 290 330 (пл) |
4,38 4,40 4,01 |
Результаты исследования и их обсуждение
При нагревании аминоиндолов 1, 2 с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты в абсолютном бензоле в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты получены енамины 3-6.
Строение енаминов 3, 4 подтверждается наличием в спектре ЯМР 1Н сигналов протонов метоксикарбонильной группы (3,57 м. д.), а также =С-СН3, 5-СН3, =СНвин., ароматических водородов Н-3, -4, -7, группы 2-Ph (два триплета и дублет), 6-NH, N-H пирр. (для 3), 1-СН3, (для 4). Аналогичная картина наблюдается и для енаминов 5, 6. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протонов метоксикарбонильной группы и в наличии триплета и квадруплета протонов этоксикарбонильной группы. Анализируя спектры ЯМР 1Н соединений 3-6, мы пришли к выводу о существовании их в растворе ДМСО-d6 исключительно в Z-форме. Об этом свидетельствует слабопольный сдвиг сигналов =СНвин. по сравнению с возможной Е-формой. Полученные результаты строго согласуются с ранее рассмотренными в работе [3] параметрами отнесения енаминов к Z- или E-изомерам.
Данные по УФ-спектрам енаминов 3-6, приведенные в таблице 1, согласуются с полученными нами ранее результатами для других енаминокарбонильных соединений подобного строения [3; 4].
Индолиленамины 3-6, полученные из аминоиндолов 1-2 и β-кетоэфиров (метилового и этилового эфиров ацетоуксусной кислоты) с целью получения пирролохинолинов с угловым сочленением колец и изучения особенностей образования пиридинового цикла, а также возможного влияния на этот процесс метильного заместителя у атома азота, были подвергнуты нагреванию в дифениле (280 °С).
Ранее сообщалось [5], что енамины, образованные как 6-амино-5-метил-, так и 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолами и β-дикетонами, при термолизе осмоляются, то есть не циклизуются в соответствующие пирролохинолины. Объяснялось это недостаточным эффективным положительным зарядом на атоме углерода карбонильной группы (0,339-0,389). Действительно, в отличие от енаминокетонов соединения 3-6, в молекулах которых расчетный эффективный положительный заряд на углероде С(13) сложноэфирной группы на 0,05 атомных единиц выше (рисунок 1, таблица 2), при кипячении в дифениле (280 °С) легко превращаются в соответствующие пирроло[2,3-f]хинолины 7, 8.
Рис. 1.
Таблица 2 - Величины эффективных зарядов (в ат. ед.) на углеродных атомах молекул структур 3-6
|
Номер атома |
Структуры |
|||
|
3 |
4 |
5 |
6 |
|
|
3 |
-0,143 |
-0,150 |
-0,143 |
-0,141 |
|
7 |
-0,073 |
-0,075 |
-0,074 |
-0,076 |
|
13 |
0,437 |
0,437 |
0,440 |
0,440 |
В спектре ЯМР 1Н соединения 7 (таблица 1) имеются: сигналы метильных групп, синглеты 3-, 4-, 8-, N-H, а также дублет и два триплета протонов 2-Ph. Аналогично енаминам 3, 5, превращающимся в соединение 7, соединения 4, 6 циклизуются в пирролохинолин 8. В спектре ЯМР 1Н соединения 8 наблюдаются те же закономерности, что и для пирролохинолина 7. Различие состоит лишь в отсутствии сигнала протона 1-H и в наличии синглета протонов группы 1-СН3. Химические сдвиги β-Н при 6,02-6,13 м. д. в пиридиновом кольце характеризуют тонкое строение соединений 7, 8 как хинолоновую, что согласуется с литературными данными и расчетными спектрами [6].
Сходство в строении соединений 7, 8 подтверждается их УФ-спектрами.
Таким образом, эфиры 3-амино(индолил-6-)кротоновой кислоты 3-6 легко в термических условиях превращаются в соответствующие пирролохинолины 7, 8 с угловым сочленением колец. Следует подчеркнуть, что метиловые эфиры циклизуются активнее, чем этиловые, что, по-видимому, связано с некоторым различием алкильных радикалов.
Заключение
- В ходе проведенного исследования впервые изучены реакции конденсации 6-амино-5-метил-2-фенил-, 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты. При этом было доказано протекание реакции с участием только карбонильной группы, что позволило получить енамины в Z-форме, ранее неописанные в литературе. Обнаружено, что метильный заместитель у пиррольного атома азота, по-видимому, за счет положительного индуктивного влияния в некоторой мере усиливает реакционную способность 6-аминоиндолов в реакциях конденсации, что выражается в более кратковременном интервале ее проведения.
- Изучение реакций продуктов конденсации 6-амино-5-метил-2-фенил-, 6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолов и эфиров (метилового и этилового) ацетоуксусной кислоты в условиях термической циклизации позволило разработать методы получения ранее неизвестных пирроло[2,3-f]хинолинов - потенциальных биологически активных соединений.
Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., ГК № П840 от 25 мая 2010 г.
Рецензенты
- Танасейчук Б.С., д.х.н., профессор кафедры органической химии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева, г. Саранск.
- Бузулуков В.И., к.х.н., д.т.н., профессор кафедры физической химии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева, г. Саранск.
Библиографическая ссылка
Ямашкин С.А., Алямкина Е.А., Позднякова О.В. СИНТЕЗ ПИРРОЛОХИНОЛИНОВ ИЗ 6-АМИНОИНДОЛОВ С СВОБОДНЫМ β-ПОЛОЖЕНИЕМ И β-КЕТОЭФИРОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7124 (дата обращения: 08.12.2024).