Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 3-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО-2-ЦИАНО – И 3-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО- 2-АЦЕТИЛАКРИЛАМИДОВ

Сергеева Е.А. 1 Михалев А.И. 1 Ухов С.В. 1 Сыропятов Б.Я. 1 Вахрин М.И. 1
1 ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия
Реакцией трехкомпонентного синтеза с использованием 2-аминопиридина, амида циануксусной или ацетоуксусной кислоты и этилового эфира ортомуравьиной кислоты синтезированы ранее неизвестные 3-(2-пиридил)амино-2-циано- и 3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриламиды, изучены их физико-химичес-кие свойства, строение соединений подтверждено спектральными методами. На основании данных ИК- и ЯМР Н1-спектров установлено, что полученные соединения имеют енаминную структуру с внутримолекулярной водородной связью хелатного типа. По результатам биологических испытаний выявлены: аллиламид 3-(2-пиридил)амино-2-цианакриловой кислоты обладающий противосудорожной и 2-хлор-анилид 3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриловой кислоты - противовоспалительной активностью. В качестве эталонов сравнения биологической активности были использованы примидон (гексамидин) и ацетилсалициловая кис-лота (аспирин). Показана возможность получения различных по структуре енаминов. Перспективен дальнейший поиск потенциально биологически активных веществ в данных рядах соединений.
противосудорожная и противовоспалительная активность.
3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриловой кислоты
амиды 3-(2-пиридил)амино-2-циано-
этиловый эфир ортомуравьиной кислоты
амиды циануксусной и ацетоуксусной кислот
2-аминопиридин
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л.: Медгиз, 1963. - С. 81-106.
2. Колла В. Э., Сыропятов Б. Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.
3. Михалев А. И., Ухов С. В., Коньшин М. Е. Синтез и свойства 2-замещенных 3-арил-(пиридил)аминоакриловых кислот // Химия гетероцикл. соед. - 1994. - № 5. - С. 629-633.
4. Михалев А. И., Суслина М. Л., Коньшина Т. М. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов 3-гетариламино-2-этоксикарбонилакриловой и 4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоновой кислот // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т. 29. - № 5. - С. 39-40.
5. Михалев А. И.,. Суслина М. Л, Коньшина Т. М. и др. Синтез и биологическая активность N-ацильных производных 3-амино-2-этоксикарбонилакриламидов // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 1. - С. 34-35.
6. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. П., Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - № 4. - С. 497-502.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Хабриева Р. У. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - С. 277 - 294, 695 - 709.

Введение. По данным литературы среди производных акриловой кислоты имеются биологически активные вещества. Поиск новых высокоэффективных и малотоксичных веществ среди продуктов органического синтеза является одной из важных задач фармацевтической науки и медицины. Реакция трёхкомпонентного синтеза является малоизученной и позволяет широко использовать различные ароматические или гетероциклические амины, метиленактивные соединения и ортоэфир в качестве реагентов для получения целевых продуктов.

В ранее проведённых исследованиях [3-5] нами осуществлён синтез амидов 3-гете-риламино-2-этоксикарбонилакриловой и N-ацильных производных 3-амино-2-этоксикар-бонилакриламидов. Некоторые из апробированных соединений при биологических испытаниях на животных показали противовоспалительную или анальгетическую активность.

Целью исследования является синтез новых биологически активных соединений в ряду производных 3-аминоакриламидов, изучение их физико-химических свойств, анализ результатов биологических испытаний, установление взаимосвязи структура-активность.

В продолжение предыдущих исследований, а также с целью поиска новых биологически активных веществ, представляло интерес провести реакции трёхкомпонентного синтеза с использованием 2-аминопиридина, соответствующего амида циануксусной или ацетоуксусной кислоты и этилового эфира ортомуравьиной кислоты. Изучить свойства и биологическую активность целевых продуктов в сравнении с препаратами эталонами.

Материалы и методы исследования

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами анализа. ИК спектры сняты на приборах ИК-Фурье спектрофотометре (ФСМ-1201) и SPECORD М-80 (Германия) для пасты соединений в вазелиновом масле. ЯМР 1Н-спектры записаны на Фурье-спектрометре ЯМР Tesla BS-567А (100 МГц) в растворе ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Биологические испытания синтезированных соединений проведены на мышах согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [7] в сравнение с препаратами эталонами: гексамидином и ацетилсалициловой кислотой.

Общая методика получения амидов 3-(2-пиридил)амино-2-цианакриловой кислоты (1-5). Смесь 0,94 г. (0,01 моль) 2-аминопиридина, 0,01 моль замещённого амида циан-уксусной кислоты в 20 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты кипятят 4 часа, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана.

Общая методика получения амидов 3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриловой кислоты (6-10). Смесь 0,94 г. (0,01 моль) 2-аминопиридина, 0,01 моль ариламида ацетоуксусной

кислоты в 20 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты кипятят 6 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Таблица 1. Характеристики амидов 3-(2-пиридил)амино-2-циано- (1-5) и 3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриловой кислоты (6-10)

Соединение

Х

R

Брутто-формула

Т. пл., ОС

Выход, %

1

CN

СН3

С10Н10N4O

196-197

70

2

CN

СН2СН=СН2

С12Н12N4O

139-140

76

3

CN

С6Н11-цикло

С15Н18N4O

134-135

69

4

CN

2С6Н5

С16Н14N4O

167-168

65

5

CN

C6H4CH3-4

С16Н14N4O

210-211

78

6

COCH3

C6H4CI-2

С16Н14CIN3O2

150-151

85

7

COCH3

C6H5

С16Н15N3O2

126-127

73

8

COCH3

C6H4CH3-2

С17Н17N3O2

133-134

72

9

COCH3

C6H4CH3-4

С17Н17N3O2

137-138

68

10

COCH3

C6H3(CH3)2-2,4

С18Н19N3O2

118-119

81

Таблица 2. ЯМР Н1-спектры соединений 1-10

Cоединение

Х

R

ЯМР Н1-спектры, δ, м.д.:

Ar(HetH), м

 

-CH=C<

д,1Н

NH-амид

с, 1Н

NH-хелат

д,1Н

 

1

CN

СН3

7,57-8,35

8,46

9,30

11,84

2

CN

СН2СН=СН2

7,81-8,38

8,45

9,00

11,57

3

CN

С6Н11-цикло

7,75-8,40

8,47

9,50

11,60

4

CN

2С6Н5

7,53-8,30

8,42

9,54

11,66

5

CN

C6H4CH3-4

7,10-8,20

8,39

9,59

11,40

6

COCH3

C6H4CI-2

7,05-8,50

9,10

12,16

12,93

7

COCH3

C6H5

7,04-8,40

9,16

11,73

12,49

8

COCH3

C6H4CH3-2

7,15-8,43

9,10

11,70

12,52

9

COCH3

C6H4CH3-4

7,11-8,40

9,15

11,65

12,50

10

COCH3

C6H3(CH3)2-2,4

7,20-8,23

9,05

11,60

12,45

Результаты и их обсуждение

Исследования показали, что реакция трехкомпонентного синтеза успешно протекает при нагревании в течение 6 часов эквимолекулярных количеств исходных веществ, при этом образуются соответствующие 3-(2-пиридил)амино-2-Х-акриламиды (1-10), с выходами 65-85 %.

1 - 10

1-10. Х = CN, R = СН3 (1); Х = CN, R = СН2СН=СН2 (2); Х = CN, R = С6Н11-цикло (3);

Х = CN, R = CН2С6Н5 (4); Х = CN, R = C6H4CH3-4 (5); Х = COCH3, R = C6H4CI-2, (6);

Х = COCH3, R = C6H5 (7); Х = COCH3, R = C6H4CH3-2 (8); Х = COCH3, R = C6H4CH3-4 (9);

Х = COCH3, R = C6H3(CH3)2-2,4 (10)

Полученные соединения - это бесцветные кристаллические вещества, нерастворимые в воде и растворимые при нагревании в этаноле или диоксане (табл. 1). Структура полученных соединений подтверждена данными спектрального анализа.

ИК спектры амидов (1-10), снятые в вазелиновом масле, содержат полосы валентных колебаний ν, см-1: 1635-1670 (СО), 2210-2230 (СN), 3070-3190 (NH-хелат), 3280-3430 (NH-амид).

В спектрах ЯМР Н1 присутствуют сигналы протонов δ. м.д.: 7,01-7,81 (м, ArH, HetH) 8,02-8,53 (д, -СН=С<), 8,93-9,80 (уш. с. NH-амид), 10,67-11,84 (д. NH-хелат). Исходя из данных ЯМР Н1-спектров, можно сделать заключение о енаминной структуре синтезированных соединений, с внутримолекулярной водородной связью хелатного типа.

Изучена противосудорожная, противовоспалительная активность у некоторых синтезированных соединений в сравнении с препаратами - эталонами примидоном (гексамидином) и ацетилсалициловой кислотой (аспирином).

Определена острая токсичность аллиламида 3-(2-пиридил)амино-2-цианакриловой кис-лоты (2) по экспресс-методике Прозоровского В. Б. на белых мышах массой 22-24 г при внутрибрюшинном способе введения [6]. Установлено, что ЛД50 аллиламида равна 520 (429,7-629,2) мг/кг, а ЛД50 гексамидина составляет 340 (228-401) мг/кг [2]. Апробированное соединение в 1,5 раза менее токсично, чем препарат сравнения - гексамидин.

Изучена противосудорожная активность (ПСА) амидов 3-(2-пиридил)амино-2-циан-акриловой кислоты (1-5) на белых мышах массой 18-25 г при внутрибрюшинном введении по тесту максимального электрошока [7]. Проведено 5 опытов, в каждой группе было 10 мышей. При этом определяли среднеэффективную дозу - ЕД50. В ходе опытов установлено, что противосудорожное действие аллиламида 3-(2-пиридил)амино-2-цианакриловой кислоты (2) ЕД50 = 175,0 (135,6-225,7) мг/кг, а у гексамидина ЕД50 = 90,0 (78-103) мг/кг при этом же пути введения [2]. Аллиламид (2) обладает ПСА в 1,9 раза меньшей по сравнению с гексамидином. Вычислен условно терапевтический индекс (УТИ), который представляет собой соотношение ЕД50 / ЛД50 и соответственно равен для аллиламида - 2,9, а гексамидина - 3,7.

Остальные апробированные соединения в дозе 300 мг/кг не проявляют противосудорожную активность. Из приведенных данных следует, что аллиламид (2) менее токсичен, чем гексамидин, и уступает ему по противосудорожной активности.

Противовоспалительная активность (ПВА) амидов 3-(2-пиридил)амино-2-ацетил-акриловой кислоты соединений (6,7,9) и аспирина изучена на белых крысах обоего пола массой 180 - 220 г на каррагениновой модели воспаления, создаваемой субплантарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1 % водного раствора каррагенина [7]. Предварительно измеряли исходный объем (мл) задней лапы опытных и контрольных крыс с помощью онкометра. Исследуемое вещество и аспирин вводили в внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2 % крахмальной слизи за один час до моделирования воспаления. Прирост объёма воспалённой стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 часов после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отёка к контролю. Проведено 5 опытов, в каждой группе было 6 животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, результаты считали достоверными при р < 0,05 [1].

Таблица 3. Противовоспалительная активность амидов 3-(2-пиридил)амино-2-ацетил- акриловой кислоты (6,7,9)

Сoединение

Х

R

Доза, мг/кг в/б

ПВА, % торможения каррагенинового отека через

р

3 ч

5 ч

6

COCH3

С6Н5СI-2

50

51,6

35,0

 

<0.05

7

COCH3

С6Н5

50

10,7

7,8

>0.05

 

9

COCH3

С6Н5СН3-4

50

20,0

7,8

<0.05

 

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

50

51,2

28,7

<0.01

Исследования показали, что 2-хлоранилид-3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриловой кислоты (6) при внутрибрюшинном пути введения в дозе 50 мг/кг после введения флогогенного агента достоверно тормозит развитие отека через 3 ч на 51,6 и 5 ч - 35,0 %, а аспирин оказывает аналогичное действие через 3 часа - 51,2 и 5 часов - 28,7 % в этой же дозе. В целом, соединение (6) проявляет противовоспалительную активность, примерно равную таковой аспирина (таблица 3).

Таким образом, реакцией трехкомпонентного синтеза получено 10 ранее неизвестных соединений, строение которых установлено спектральными методами. Некоторые из полученных соединений в опытах на животных показали наличие противосудорожной или противовоспалительной активности в сравнении с препаратами эталонами. Характер заместителя в амидной части молекулы не оказывает существенного влияния на биологическую активность синтезированных соединений.

Выводы

  1. В ходе проведенного исследования трехкомпонентной реакцией 2-аминопиридина, метиленактивного соединения и этилортоформиата с хорошими выходами синтезированы новые 3-(2-пиридил)амино-2-циано- и 3-(2-пиридил)амино-2-ацетилакриламиды.
  2. На основании данных ИК-, ЯМР Н1-спетров установлено, что полученные соединения существует в форме енаминов с внутримолекулярной водородной связью хелатного типа.
  3. По результатам скрининга синтезированных соединений на животных выявлены вещества, обладающие противосудорожной и противовоспалительной активностью. Установлена некоторая взаимосвязь структура-активность.
  4. На основании результатов проведенных исследований следует, что поиск биологически активных соединений в рядах 3-(2-пиридил)амино-2-циано- и 3-(2-пиридил)амино-2-ацетил-акриламидов является перспективным.

Рецензенты:

  • Хомов Ю. А., доктор. фарм. н., профессор, профессор каф. фармацевтической химии ФДПО и ФЗО ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития РФ, г. Пермь.
  • Игидов Н. М., доктор. фарм. н., доцент, профессор каф. органической химии ГБОУ ВПО ПГФА, Минздравсоцразвития РФ, г. Пермь.

Библиографическая ссылка

Сергеева Е.А., Михалев А.И., Ухов С.В., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 3-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО-2-ЦИАНО – И 3-(2-ПИРИДИЛ)АМИНО- 2-АЦЕТИЛАКРИЛАМИДОВ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=6755 (дата обращения: 27.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074