Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА

Яровова Е.С. 1 Кастанаян А.А. 1 Иванов И.В. 1
1 ГБОУ ВПО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития РФ
Статья посвящена изучению влияния изменений цитокинового статуса, иммунорегуляции апоптоза и фиброза на прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемического генеза. В клиническое исследование было включено 78 пациентов с диагнозом ишемическая болезнь сердца и ХСН II–IV ФК. У больных ХСН было установлено повышение концентрации в крови провоспалительных факторов – фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-6. Уровень интерлейкина-1 в крови был снижен за счет прироста концентрации его антагониста раИЛ-1β. Рост провоспалительных цитокинов ограничивало повышение противовоспалительного цитокина интерферона-γ. Нарастание концентрации растворимых рецепторов 1-го типа к ФНО не сдерживало рост соответствующего провоспалительного цитокина. Повышение уровня трансформирующего фактора роста-β1 способствовало развитию фиброза в стенке сердца и сосудов. С повышением ФК ХСН ассоциировалось нарастание в крови концентрации ФНО- и трансформирующего фактора роста-β1.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность
ишемическая болезнь сердца
цитокины
маркеры фиброза
маркеры апоптоза.
1. Агеев Ф. Т., Даниелян М. О., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Сердечная недостаточность (журнал). - 2004. - Т.5. - №3. - С.4-7.
2. Сукманова И. А., Яхонтов Д. А., Поспелова Т. И., Кузинская О. С., Косоухов А. П. Клиническая картина, морфофункциональные параметры и функция эндотелия у пациентов с систолической ХСН разных возрастных групп // Цитокины и воспаление. - 2010. -Т.9. - №. -С.30-34.
3. Bolli R. Mechanismof Myocardial "Stunning" // Circulation. - 1990. -Vol. 82. - P.723-738.
4. Conraads V. M., Bosmans J. M., Vrints C. J. Chronic heart failure: an example of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia // Int. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 85.- N 1. - P.33-49.
5. Francis G. S. Pathophysiology of chronic heart failure // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - Suppl 7A. - P.37-46.
6. Jessup M., Brozena S. Heart failure // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.348. - P.2007-2018.
Заболеваемость хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в большинстве  стран продолжает неуклонно увеличиваться [6]. Согласно исследованию «ЭПОХА», проведенному Обществом специалистов по сердечной недостаточности, в России насчитывается не менее 6 млн больных с ХСН, а ежегодно выявляется около 0,5 млн  ее новых случаев [1]. ХСН - прогностически неблагоприятное осложнение заболеваний сердечно-сосудистой системы независимо от ее этиологии и функционального класса. Разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

ХСН - исключительно сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом. В крови больных ХСН независимо от ее этиологии повышена концентрация провоспалительных цитокинов, обладающих целым рядом негативных эффектов. Это позволило сформулировать иммуновоспалительную концепцию патогенеза ХСН [2]. На ранних стадиях ХСН кратковременная гиперпродукция провоспалительных цитокинов оказывает позитивный эффект за счет увеличения экспрессии белков теплового шока, повышения регионарного миокардиального кровотока, повышения устойчивости к ишемическим аритмиям [4].Однако впоследствии их биологический эффект негативен - стимулируется развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражение их мембран, нарушается эндотелий-зависимая ди-латация артериол, усиливается апоптоз кардиомиоцитов, накапливается внеклеточный коллагеновый матрикс миокарда [5], что проявляется ремоделированием миокарда, отеком легких, анорексией и кахексией [4]. Для выявления возможной взаимосвязи между тяжестью течения ХСН и уровнем провоспалительных цитокинов и иммунологиеских факторов апоптоза и фиброза, а также оценки их прогностического значения необходима системная оценка взаимовлияния между ними на основе многомерного статистического анализа.

Целью работы явилось определить влияние изменений цитокинового статуса, иммунорегуляции апоптоза и фиброза на прогрессирование ХСН ишемического генеза.

Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 78 пациентов, в том числе 65 (83,3 %) мужчин и 13 (16,7 %) женщин, с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС): постинфарктный кардиосклероз, стабильная стенокардия напряжения II-IV ФК, недостаточность кровообращения (НК) II-IV ст., II-IV ФК ХСН (по классификации NYHA (New York Heart Association)). Средний возраст больных по группе в целом составил 60,24±9,96 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных.

Диагноз ИБС устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза заболевания пациентов, ЭКГ в покое и при нагрузке, данных лабораторных исследований в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC), ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии.

Постановка диагноза ХСН происходила на основе жалоб больного, данных анамнеза их заболевания, теста с 6-минутной ходьбой и инструментального обследования в соответствии с Рекомендациями экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по СН.

При оценке степени тяжести ХСН по классификации NYHA II ФК выявлен у 33 (42,3 %) больных, III ФК - 30 (38,5 %), IV ФК - у 15 (19,2  %). Все больные имели признаки ХСН на протяжении последних 1,5 - 2,5 лет и поступили в стационар в связи с декомпенсацией. Длительность ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2±0,7 года. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН - во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин.

В плазме крови больных методом иммуноферментного анализа при помощи соответствующих тест-систем (Вектор-Бест, Россия) определяли содержание про- и противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, раИЛ-1β, γ-интерферона (γ-ИФ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), маркера апоптоза - растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) (Biosource, Belgium) и маркера фиброза - трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) (DRG Instruments, Germany).

В ходе ИФА использовались термошейкер ST3 (Латвия) и аппарат для промывания планшетов Elisa Washer Human (США), оценку полученных результатов проводили на фотометре Multilabel Counter 1420 Victor (Финляндия).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).

Результаты и их обсуждение

Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл.1.

Таблица 1 Содержание в крови провоспалительных цитокинов у больных клинических групп

Цитокин

Группа

M±m

Ме [25,75]

p

ИЛ-1β,

пг/мл

1-я (n=33)

0,73 ± 0,075

0,71 [0,67-0,79]

1-к  p<0,05

2-к   p<0,05

б-к   p<0,05

1-2   p<0,05

2-я (n=45)

1,35 ± 0,13

1,34 [1,26-0,43]

В целом по больным (n=78)

1,04 ± 0,09

1,02 [0,87-1,17]

Контрольная (n=32)

1,64±0,09

1,63 [0,51-0,74]

ИЛ-6,

пг/мл

1-я (n=33)

2,08 ± 0,22

2,1 [1,86-2,33]

1-к  p>0,05

2-к   p<0,05

б-к   p<0,05

1-2   p<0,05

2-я (n=45)

3,7 ± 0,49

3,5 [3,1-4,3]

В целом по больным (n=78)

2,79 ± 0,35

2,9 [2,5-3,7]

Контрольная (n=32)

1,66±0,05

1,7 [1,4-2,0]

ИЛ-8,

пг/мл

1-я (n=33)

3,58 ± 0,37

3,6 [3,1-3,9]

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p<0,05

2-я (n=45)

7,44 ± 1,42

7,4 [6,8-8,9]

В целом по больным (n=78)

5,26 ± 0,82

5,2 [4,4-6,1]

Контрольная (n=32)

30,4±0,73

31,0 [24,8-39,7]

ФНО-α,

 пг/мл

1-я (n=33)

4,48 ± 0,83

4,5 [3,4-5,1]

9,1

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p<0,001

2-я (n=45)

9,06 ± 1,46

9,1 [7,9-10,5]

В целом по больным (n=78)

 

6,52 ± 0,82

6,4 [5,7-6,9]

Контрольная (n=32)

0,57±0,02

0,6 [0,3-0,9]

Из провоспалительных цитокинов у больных ХСН по сравнению с контрольной группой было отмечено многократное повышение  содержания в крови ФНО-α, а также ИЛ-6. Содержание в крови ИЛ-1β и ИЛ-8 было сниженным в двух группах обследуемых.

В 1-й группе по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α был выше в 7,86 раз (p<0,001), а во 2-й группе  - в 15,9 раз (p<0,001). В целом по больным по сравнению с контрольной группой уровень ФНО-α в крови возрастал в 11,4 раз (p<0,001). Повышение ИЛ-6 в крови у больных ХСН было более сдержанным: в 1-й группе - на 25,3 % (p<0,05), во 2-й группе - в 2,2 раза (p<0,05) и в целом по группе - на 68,1 % (p<0,05).

Гиперпродукция ФНО-α cпособствует выработке эндотелиальными клетками ИЛ-6, который является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в воспалительной реакции [3]. ИЛ-8 секретируется позднее других провоспалительных цитокинов, в норме его продукцию ограничивает NО [2]. Отсутствие повышения секреции ИЛ-8 у обследованных больных  может быть обусловлено недостаточной длительностью активации эндотелия и/или  компенсаторным повышением продукции оксида азота. Снижение ИЛ-1β у больных ХСН может быть следствием повышенной продукции его антагониста - раИЛ-1β.

Содержание в крови противовоспалительных цитокинов у больных клинических групп отражено в табл. 2.

Таблица 2 Содержание в крови противовоспалительных цитокинов у больных клинических групп

Цитокин

Группа

M±m

Ме [25,75]

p

раИЛ-1β,

пг/мл

1-я (n=33)

1083,37 ± 202,96

1067 [745-1225]

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p>0,05

2-я (n=45)

1097,26 ± 189,83

1092 [817-1349]

В целом по больным (n=78)

1089,4 ± 182,49

1085 [782-1277]

Контрольная (n=32)

518,2±2,78

520 [413-695]

ИФ-γ,

пг/мл

1-я (n=33)

66,33 ± 9,29

64 [53-76]

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p>0,05

2-я (n=45)

69,2 ± 9,25

67 [55-82]

В целом по больным (n=78)

67,58 ± 8,58

66 [54-79]

Контрольная (n=32)

2,1±0,08

2,3 [1,7-2,6]

Как и предполагалось ранее, у больных ХСН двух групп практически в 2 раза был повышен уровень рецепторного антагониста интерлейкина-1β. Кроме того, у пациентов  с ХСН в двух группах наблюдалось многократное возрастание концентрации интерферона-γ в крови относительно нормальных значений: в 1-й группе - в 31,6 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 32,9 раза (p<0,001) и в целом по больным - в 32,2 раза (p<0,001). Таким образом, у пациентов с ХСН рост содержания в крови противовоспалительных цитокинов носил адаптивный характер, поскольку сдерживал секрецию провоспалительных цитокинов.

Растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) являются антагонистами ФНО-a и могут ограничить прирост этого провоспалительного фактора.  Кроме того, sФНО-R1 относят к маркерам апоптоза. Содержание маркеров апоптоза и фиброза у больных ХСН представлено в табл.3.

 Таблица 3 Маркеры апоптоза и фиброза у больных клинических групп

Цитокин

Группа

M±m

Ме [25,75]

p

sФНО-R1,

нг/мл

 

1-я (n=33)

2,86 ± 0,15

2,81 [2,45-3,38]

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p<0,05

2-я (n=45)

3,48 ± 0,23

3,42 [3,11-3,73]

В целом по больным (n=78)

3,14 ± 0,13

3,11 [2,29-3,89]

Контрольная (n=32)

1,2±0,04

1,2 [0,8-1,5]

ТФР-β1,

нг/мл

 

1-я (n=33)

30,81 ± 2,03

28,5 [21,3-37,3]

1-к  p<0,001

2-к   p<0,001

б-к   p<0,001

1-2   p<0,05

2-я (n=45)

39,85 ± 1,46

39,4 [28,4-48,2]

В целом по больным (n=78)

37,38 ± 1,84

37,3 [26,7-44,8]

Контрольная (n=32)

3,65±0,3

3,62 [3,42-3,89]

У больных ХСН по сравнению с контрольной группой уровень sФНО-R1 в 1-й группе был выше в 2,4 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 2,9 раза (p<0,001)  и в целом по группе - в 2,6 раза (p<0,001). Таким образом, sФНО-R1могут в определенно мере ограничить повышение концентрации ФНО-a у больных ХСН. Однако, учитывая практически десятикратную гиперпродукцию  ФНО-a, этот механизм ограничения является явно недостаточным.

К факторам, контролирующим процесс фиброза в сердечно-сосудистой системе, относят трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1). По отношению к контрольной группе повышение ТФР-β1 в 1-й группе происходило в 8,4 раза (p<0,001), во 2-й группе - в 10,9 раза (p<0,001) и в целом по группе - в 10,2 раза (p<0,001).  C повышением ФК ХСН содержание маркера фиброза ТФР-β1 повышалось.

Повышение уровня ТФР-β1 как ключевого профибротического цитокина  ведет к развитию процессов фиброза в стенке сердца и сосудов [5]. Выраженный фиброз миокарда  и стенок сосудов препятствует их растяжению во время кровенаполнения. С одной стороны, это затрудняет кровенаполнение ЛЖ и ведет к нарастанию диастолической недостаточности, но, с другой стороны, это на какое-то время может предохранять оставшиеся мышечные волокна миокарда от перерастяжения в период диастолы, что позволяет им функционировать с повышенной эффективностью в соответствии с законом Старлинга. Для сосудов ограничение растяжимости, особенно в артериях эластичного типа, ведет к ускорению обратного тока крови и дополнительной нагрузке на сердце.   

Итак, у больных ХСН было установлено повышение концентрации в крови таких провоспалительных факторов, как ФНО-α и ИЛ-6.  У пациентов с ХСН уровень ИЛ-1 в крови был снижен за счет прироста концентрации его антагониста раИЛ-1β.  Кроме того, рост провоспалительных цитокинов ограничивало повышение  противовоспалительного цитокина интерферона-γ. В ответ на многократное повышение уровня ФНО-α у обследованных больных концентрация растворимых рецепторов 1-го типа к ФНО была также повышенной, однако, это не сдерживало рост провоспалительного цитокина. ИЛ-8 у больных ХСН не повышался, что  можно объяснить  продолжительной латенцией его секреции при активации эндотелиальных сосудистых клеток. Наряду с указанными изменениями цитокинового профиля у больных ХСН было выявлено повышение уровня ТФР-β1 как ключевого цитокина, способствующего развитию фиброза в стенке сердца и сосудов. Таким образом, ХСН имеет сложный многокомпонентный патогенез, включающий, кроме прочих механизмов, иммуновоспалительную концепцию.

Среди про- и противовоспалительных цитокинов на прогрессирование ХСН значимо влияли ФНО-a, а также фактор роста ТФР-β1.  У больных ХСН сила влияния гиперпродукции ФНО-a на риск прогрессирования ХСН была выраженной, критерий c2 имел высокое значение 10,6  при уровне доверительной вероятности р=0,001. Соответствующий график логит аппроксимации представлен на рис.1 и свидетельствовал о быстром возрастании риска прогрессирования ХСН при повышении содержания ФНО-a выше 5 пг/мл.  При достижении ФНО-a уровня 6 пг/мл риск повышения ФК ХСН превышал 50 % и был равен 56,3 %, при достижении 8 пг/мл - уже 68,6 % и при 10 пг/мл - 78,8 %.

Рис.1. График логит аппроксимации зависимости риска прогрессирования ХСН от уровня в крови ФНО-a у больных ХСН ишемического генеза

Десятикратное превышение концентрации в крови фактора роста ТФР-β1 приводило к резкому возрастанию риска прогрессирования ХСН. Ассоциация между повышенным содержанием ТФР-β1 и прогрессированием ХСН была высокой, поскольку критерий Пирсона имел значение 28,5 при р=0,0000001. При колебании уровня ТФР-β1 от 30 нг/мл до 40 нг/мл риск прогрессирования ХСН повышался от 1,7 % до 94,1 %.

Таким образом, у больных ХСН ишемического генеза прогрессирование заболевания связано с активацией системы цитокинов с повышением провоспалительных и снижением противовоспалительных иммунорегуляторов. Из иммунологических факторов с повышением ФК ХСН ассоциировалось нарастание в крови концентрации ФНО-a и фактора роста ТФР-β1. Эти факторы можно назвать маркерами прогрессирования ХСН.

Выводы

  1. У больных ХСН ишемического генеза установлено повышение концентрации в крови провоспалительных факторов - ФНО-α и интерлейкина-6. Уровень интерлейкина-1 в крови снижен за счет прироста концентрации его антагониста раИЛ-1β. Повышение уровня трансформирующего фактора роста-β1 способствует развитию фиброза в стенке сердца и сосудов.
  2. У больных ХСН ишемического генеза рост провоспалительных цитокинов ограничивает повышение противовоспалительного цитокина интерферона-γ. Нарастание концентрации растворимых рецепторов 1-го типа к ФНО не сдерживает рост соответствующего провоспалительного цитокина.
  3. С прогрессированием ХСН ассоциируется нарастание в крови концентрации ФНО-a и трансформирующего фактора роста-β1.

Рецензенты:

  • Терентьев Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Ростов-на-Дону.
  • Пакус Игорь Олегович, доктор медицинских наук, профессор, Главный врач ГБУ РО «Областная больница №2», г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Яровова Е.С., Кастанаян А.А., Иванов И.В. ВЛИЯНИЕ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 4. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=6641 (дата обращения: 25.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074