Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Шестопалов А.В. 1 Шульга А.С. 1 Александрова А.А. 2 Рымашевский А.Н. 1 Шкурат Т.П. 2

---

1 ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

2 ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», НИИ биологии

Адипокины являются пептидными гормонами, преимущественно секретируемыми жировой тканью, но также экспрессируются в плаценте и других органах. В нашей работе мы измеряли концентрации лепти-на, резистина, инсулина и глюкозы материнской и пуповинной крови у здоровых беременных (n = 64) и страдающих от гестоз женщин (n = 14) в третьем триместре беременности (38 - 40 недель гестации). Женщины в исследуемых группах были сопоставимы по возрасту и росту, в то время как масса и индекс массы тела были выше в группе с гестозом. В образцах материнской крови при гестозе, мы определили более высокие концентрации лептина, тогда как уровни адипонектина, резистина, инсулина и глюкозы не имели существенных отличий по сравнению с физиологической беременностью. В противоположность этому, в пуповинной крови наблюдалось снижение уровня лептина при гестозе. Таким образом, вероятнее, что эффекты резистина и адипонектина не касаются патогенеза гестоза, при том, что лептин может играть ключевую роль в развитии гестоза.

Статья в формате PDF

103 KB

жировая ткань

адипокины

адипонектин

резистин

лептин

инсулин

инсулинорезистентность

беременность

гестоз.

1. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H. et al. Pathophysiological role of leptin in obesityrelated hypertension // J. Clin. Invest. - 2000. - V. 105. - P. 1243-1252.

2. Bajoriaa R., Soorannac S. R., Warda B. S. Prospective Function of placental leptin at maternal-fetal interface // Placenta. - 2002. - V. 23. - P.103-115.

3. Briana DD, Malamitsi-Puchner A. Reviews: adipocytokines in normal and complicated pregnancies. // Reprod Sci. - 2009. - V. 16. - P. 921-937.

4. Kiess W, Petzold S, Topfer M et al. Adipocytes and adipose tissue // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V. 22. - P. 135-153.

5. Martin-Romero C, Santos-Alvarez J, Goberna R. Human leptin enhances activation and proliferation of human circulating T lymphocytes. // Cell Immunol. - 2000. - V. 199. - P. 15-24.

6. Maynard SE, Min JY, Merchan J.et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. // Journal of Clinical Investigation. - 2003. - V. 111. - P. 649-658.

7. Meller M, Qiu C, Kuske BT et al. Adipocytokine expression in placentas from pre-eclamptic and chronic hypertensive patients. // Gynecol Endocrinol. - 2006. - № 22. - P. 267-273.

8. O`Brien TE, Ray JG, and Chan WS. Maternal body mass index and the risk of preeclampsia: a systematic overview. // Epidemiology. - 2003. - V. 14. - P. 368-374.

9. Saito S, Umekage H, Sakamoto Y et al. Increased T-helper-1-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia. // Am J Reprod Immunol. - 1999. - № 41. - P. 297-306.

10. Santos-Alvarez J, Goberna R, Sanchez-Margalet V. Human leptin stimulates proliferation and activation of human circulating monocytes. // Cell Immunol. - 1999. - V. 194. - P. 6-11.

11. Unger R. H., Orci L. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders // FASEB J. - 2001. - 15. - P. 312-321.

12. Weiler J, Tong S, Palmer KR. Is fetal growth restriction associated with a more severe maternal phenotype in the setting of early onset pre-eclampsia? Aretrospectivestudy // PLoSOne. - 2011. - № 6. - P. 103-110.

Как известно, гестоз является осложнением второй половины беременности, характеризуясь гипертензией, протеинурией, отеками, коагулопатией и развитием системной эндотелиальной дисфункции в материнском организме [6]. Установлено, что повышенный риск развития гестоза возникает при ожирении, выявлена ассоциация гестоза с инсулинорезистентностью [8], гиперлипидемией. Это указывает на возможную взаимосвязь метаболизма и репродуктивной системы. Жировая ткань выполняет эндокринную функцию, секретируя ряд метаболически активных пептидов, таких как лептин, резистин, адипонектин, TNF-α (фактор некроза опухоли - α) и интерлейкин-6, называемых адипокинами [4]. Во время беременности плацента является дополнительным источником образовании таких адипокинов, как лептин и резистин [3], что подтверждает их потенциальную роль в поддержании беременности. Антидиабетогенные, антиатерогенные и противовоспалительные свойства адипонектина подтверждены многими исследованиями [3]. В отличие от других адипокинов, плазменный уровень адипонектина снижается при ожирении, инсулинорезистентной форме диабета, ишемической болезни сердца, коррелируя с высоким уровнем тромбообразования и дисфункцией эндотелия сосудов[4]. Резистин циркулирует в высоких концентрациях при алиментарной и генетической формах ожирения у мышей, модулируя эффекты инсулина [4]. На основании ряда исследований метаболизма можно сделать вывод, что циркулирующие уровни резистина пропорциональны степени ожирения, но роль этого адипокина в патогенезе сахарного диабета 2 типа до конца не изучена. Лептин является важным секреторным пептидом, вызывающим чувство сытости и активирующим окисление жирных кислот, тем самым регулируя массу жировой ткани. Лептин вместе с тем играет важную роль во время беременности, являясь митогенным фактором для клеток трофобласта [3].

Целью нашего исследования стало изучение роли инсулина и адипокинов (адипонектина, резистина, лептина) в патогенезе гестоза.

Материалы и методы

Основную клиническую группу составили 14 женщин с гестозом (38-40 неделя гестации). Диагностировали гестоз на основании протеинурии и повышения артериального давления после 20 нед. гестации более 140/90 мм рт. ст. В контрольную группу вошли 64 здоровые женщины в третьем триместре (38-40 неделя гестации) с физиологическим течением беременности. Группы были сопоставимы по возрасту. В выборки не включались женщины, имевшие ожирение или существенный избыток массы тела (ИМТ>25 кг/м²) до беременности.

Пациентки информированы о деталях проводимого исследования и подписали согласие на участие в научной работе.

Уровни всех исследуемых гормонов определяли в крови беременных с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом. Индекс инсулинорезистентности рассчитывался по формуле HOMA-IR [Matthews D., 1985]: [инсулин, мкЕД/мл х глюкоза, ммоль/л / 22,5]. Значение больше чем 2,27 рассматривается как наличие инсулинорезистентности [11].

Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета программ Statistica 6,1и Excel 2007. Статистическая значимость различий между средними в выборках с нормальным распределением оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента (при р≤0,05). В случаях с ненормальным распределением значимость различий определялась непараметрическим U-тестом Манна - Уитни (при р≤0,05).

Результаты

В группе с гестозом достоверно выше и масса беременной - на 12,98 % (р= 0,004) и индекс массы тела женщин (ИМТ) - на 13,32 % (р= 0,0003), чем в группе сравнения (таблица 1). Концентрация инсулина, глюкозы и значение индекса инсулинорезистентности в крови женщин в исследуемых группах статистически значимо не различались. В условиях физиологической беременности значение индекса инсулинорезистентности положительно коррелирует с концентрациями лептина матери - 0,40 (р<0,05) и инсулина пуповинной крови - 0,34 (р<0,05). В случае с осложненной гестозом беременностью выявляется положительная корреляционная связь между уровнем инсулина в материнской крови и ростом матери: 0,54 (р<0,05).

Таблица 1 Соматометрические данные и показатели углеводного обмена материнского организма при беременности физиологической и осложненной гестозом

Также обращает на себя внимание более высокий уровень лептина на 41,49 % (р= 0,0005) в сыворотке женщин, больных гестозом, в сравнении с показателями материнской крови при физиологической беременности в третьем триместре (таблица 2). Соответствовало полученным данным и значение соотношения лептина к инсулину, которое увеличено на 36,49 % (р=0,03) в выборке женщин осложненного течения беременности. Концентрации резистина и адипонектина, как и их отношение, в материнской крови в исследуемых группах не имели статистически значимых различий. При физиологической беременности ИМТ женщин положительно коррелируется уровнями лептина - 0,54 (р<0,05) и инсулина - 0,35 (р<0,05).

Таблица 2 Адипокины в материнской крови при беременности физиологической и осложненной гестозом

Установлено, что масса детей, рожденных от матерей, страдающих гестозом, на 10,93 % (р= 0,05) ниже, чем от матерей с физиологическим течением беременности (таблица 3). При этом масса новорожденного положительно коррелирует с уровнем резистина в материнской крови: 0,53 (р<0,05). Значение индекса инсулинорезистентности, а также уровни инсулина и глюкозы в пуповинной крови не имели статистически значимых различий при межгрупповом сравнении. При физиологической беременности инсулин пуповинной крови положительно коррелирует с массой матери - 0,35 (р<0,05) и инсулином матери - 0,28 (р<0,05).

Таблица 3 Соматометрические данные и показатели углеводного обмена плода при беременности физиологической и осложненной гестозом

На фоне снижения массы новорожденных, при беременности осложненной гестозом в пуповинной крови, в сравнении с физиологическим течением, достоверно ниже концентрация лептина: на 49,11 % (р= 0,04) (таблица 4).

Таблица 4 Адипокины в пуповинной крови при различном течении беременности

Обсуждение

При осложненном гестозом течении беременности  нами установлено достоверное изменение лишь уровня лептина среди исследуемых адипокинов, концентрация которого почти в 2 раза возрастает при рассматриваемой патологии. Возникает вопрос о возможной роли лептина в патогенезе гестоза. Существуют работы, в которых установлено, что гиперлептинемия матери предшествует развитию преэклампсии, клиническое начало которой связано со значительным дальнейшим повышением концентрации лептина у беременной [7]. И таким образом, повышенный уровень лептина в ранние сроки беременности является фактором риска преэклампсии.

Как известно, одним из главных симптомов данного осложнения беременности является артериальная гипертензия. Появлению данного симптома может способствовать и лептин, стимулируя активность симпатической вегетативной нервной системы и вызывая повышение артериального давления [1]. Вероятен тот факт, что помимо инсулинорезистентности, абсолютную и относительную гиперлептинемию можно рассматривать одним из факторов патогенеза артериальной гипертензии у больных гестозом беременных.

Примечательно, что лептин изменяет баланс цитокинов вследствие преобладающей активации им Тh-1 лимфоцитов [5]. Материнский синдром преэклампсии характеризуется как раз доминированием действия Тh-1 лимфоцитов с увеличением количества провоспалительных молекул в материнской крови [9]. Также лептин может индуцировать синтез провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами [10].

В противоположность с вышеизложенным, имеются данные прямо или косвенно указывающие на роль лептина как протекторного фактора в отношении развития и компенсации различной патологии при беременности. Так, показано, что лептин способствует плацентарному ангиогенезу, синергически взаимодействуя с несколькими факторами роста, включая фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста B [2]. Также лептин стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток и β-клеток островков Лангерганса путем фосфорилирования митоген-активированной протеинкиназы, т. е. тем же образом, что и инсулин. Этот факт весьма важен, если вспомнить, что одной из общепризнанных моделей этиопатогенеза гестоза считается плацентарная теория с нарушением ангиогенеза. Индукция плацентарного васкулогенеза под влиянием лептина в этом случае может способствовать разрешению фетоплацентарной недостаточности и гипоксических состояний плода.

Уровень лептина, по нашим данным, положительно коррелирует с ИМТ в третьем триместре физиологической беременности. Это можно рассматривать как следствие постепенного увеличения на протяжении всей беременности веса матери, количества и активности жировой ткани как эндокринного органа. На фоне гестоза эта положительная корреляция уровня лептина с массой и индексом массы тела матери отсутствует, несмотря на возрастание концентрации этого адипокина в крови беременных с гестозом.

Интересно, что экспрессия лептина в плаценте существенно возрастает при преэклампсии [7]. Вероятно предполагать, что плацентарная недостаточность и связанная с ней гипоксия фетоплацентарной системы могут приводить к повышенной продукции лептина в плаценте, где на фоне несостоятельности спиральных артерий матки лептин может проявлять свои ангиогенные свойства.

Примечательно, что при нарастании уровня лептина в материнской крови в 2 раза, значение этого адипокина в пуповинной крови, напротив, снижалось в таком же порядке. Вместе с тем, масса новорожденного при гестозе, как нами установлено, заметно ниже, чем в контрольной группе. Принимая во внимание факт того, что при гестозе часто выявляется внутриутробная задержка роста плода, связанная с состоянием хронической гипоксии и нарушением трансплацентарного преноса нутриентов [12], можно полагать об уменьшении запасов фетальной жировой ткани. Как следствие, снижается и концентрация секретируемых адипоцитами гормонов, в том числе и лептина.

Заключение

Таким образом, выявленное повышение концентрации лептина в группе беременных с гестозом можно рассматривать и как компонент патогенеза преэклампсии и, с другой стороны, как адаптивный механизм, направленный на компенсацию формирующихся нарушений в системе: мать - плацента - плод.

Исследования выполнены в рамках госконтракта № 02.740.11.05.01. ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» и тематического плана НИИ биологии ЮФУ на 2010-2011 годы.

Рецензенты:

• Корниенко И.В., д.б.н., зав. отд. 16 Государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз СКВО, г. Ростов-на-Дону.
• Друкер Н.А., д.б.н., старший научный сотрудник ФГБУ РНИИАП, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка