Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ГЕНЕОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Сафроненко А.В. 1
1 ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ
В статье обобщены литературные данные о молекулярно-генетической основе развития артериальной гипертензии. Генеологические исследования показывают, что среди родственников, больных артериальной гипертензией, частота заболевания выше, чем в популяции. Молекулярно-генетические исследования позволили доказать связь между представительством аллелей и генотипов полиморфизма М235Т гена ангиотензиногена, а также полиморфизма А1166С гена рецептора ангиотензина-II типа 1 детей и наличием гипертензии у их родственников. Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации артериальной гипертензии, включает гены ренин-ангиотензиновой системы, метаболизма липидов, гены, определяющие состояние эндотелия сосудов, участвующие в тромбообразовании и формировании реологических свойств крови, ген метаболизма гомоцистеина. В литературе описаны ген-генные ассоциации, определяющие поражение органов-мишеней при артериальной гипертензии, также предполагается возможность влияния одного гена на уровень экспрессии другого.
Ключевые слова: артериальная гипертензия
наследственность
гены.
1. Баирова Т.А. Молекулярно-генетические маркеры и клинико-эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в республике Бурятия // Автореф. дис. докт. мед. наук. - Иркутск, 2009. - 39 с.
2. Гайцхоки B.C. Взаимоотношение генотип-фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека // http: journal.issep.rssi.ru. (4 сентября 2006).
3. Глотов A.C., Баранов В.С. Генетический полимофизм, мультифактоиальные болезни и долголетие // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6. - № 4. - С. 17-29.
4. Крыжановский Г.Н. Дисрегуляционная патология. - М: Медицина, 2002. - 632 с.
5. Линчак Р.М. Генетические аспекты артериальной гипертензии. Сообщение первое // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2007. - Т. 2. - № 1. - С.126-132.
6. ОбразцоваГ.И., Глотов А.С., СтепановаТ.В., Иващенко Т.Э., КовалевЮ.Р. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков // Вестник Санкт-Петербургского университета. -2008. - № 1. - С.127-134.
7. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2. - № 2. - С.498-508.
8. Степанов В.А. Этногеномика и наследственные основы широко распространенных болезней // Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С.85-88.
9. Турдиалиева С.А., Линчак Р.М., Свистов А.С., Бойцов С.А., Карпенко М.А. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа 1 в коррекции артериальной гипертензии у женщин фертильного возраста // Consiliummedicum. - 2003. - Т.9. - № 5. - С.164-169.
10. Шарандак А.П., Королев А.П., Дворянчикова Ж.Ю. Роль наследственности и среды в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией (близнецовое исследование) // Кардиология. - 2002. - № 2. - С.34-38.
11. ШулуткоБ.И. Артериальнаягипертензия. - СПб.: РЕНКОР, 2001. - 382 с.
12. Hirschhorn J.N., Zhao Y., Higaki J. A comprehensive review of genetic association studies // Genet Med. 2002. - Vol. 4, - № 2. - P. 45-61.
13. Imumorin I.G., Dong Y., Zhu H. A gene environment interaction model of stress - induced hypertension // Cardiovascular Toxicology. - 2005. - Vol. 5. - P. 109-132.
14. Wang W.Y.S., Zee R.Y.L., Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 recept­or gene polymorphism with essential hypertension // Clin. Genetics. - 1997. - Vol. 51. - P. 31-34.
В настоящее время вероятность генетической природы артериальной гипертензии (АГ) считается вполне определенной и не подлежащей сомнению. Многие ученые признают ведущую роль наследственности, генетической составляющей при развитии АГ [5, 11]. По образному выражению Г.Н. Крыжановского (2002), генетический аппарат является «верховным контролем» и регулятором внутриклеточных процессов, а через них - и процессов, протекающих в целостном организме [4]. При этом поиск взаимосвязи патогенетически значимых механизмов формирования АГ и генетических маркеров проводится, исходя из принятой схемы взаимоотношений между генотипом, биохимическим и клиническим фенотипом заболевания: генотип → «биохимический фенотип → клинический признак [2].

Среди родственников, больных АГ, частота заболевания выше, чем в популяции. По результатам крупного генеалогического исследования, повышенные значения АД при обследовании 5395 членов семей, больных ГБ, были выявлены в 21 % случаев. В тоже время среди 903 родственников пациентов с нормальным уровнем АД повышенные значения АД были зарегистрированы только в 9 % [5]. В результате многолетних наблюдений за больными гипертонией автор  пришел к выводу, что при наличии неблагоприятного анамнеза по обоим родителям одновременно, АГ формируется на 5-7 лет раньше, чем в группе лиц без упоминания на ГБ у их родителей [5].

Детальный анализ частоты АГ в различных группах обследуемых лиц (родители, братья и сестры, дети пробандов) выявил ряд интересных особенностей. Исследователи показали, что при наличии гипертонии у отца, процент выявления АГ у его детей существенно выше, чем в группе, где ни один из родителей не страдал этим заболеванием. Этот процент увеличивался, если гипертонией страдала мать, и был максимальным, если повышенное АД регистрировалось у обоих родителей. Особенно часто АГ выявлялась у братьев и сестер больных ГБ. Так, в контрольной группе среди братьев и сестер пробанда повышенные значения АД были обнаружены в 6 % случаев, а в группе семей гипертоников АГ встречалась значительно чаще - от 19 до 55 % в зависимости от наличия АГ у одного или обоих родителей[1].

Близнецовый метод позволил количественно определить долю участия генетических и средовых факторов в формировании уровня и вариабельности АД. Как известно, генетический фон монозиготных (однояйцевых - МЗ) близнецов совпадает на 100 %, тогда как дизиготных (разнояйцевых - ДЗ) - на 50 %. Многочисленными исследованиями было показано, что конкордантность (сходство) уровня систолического АД у монозиготных близнецов составляет 54-85 %, диастолического - 54-80 % [8]. У разнояйцевых близнецов эти значения были существенно ниже и составляли для систолического АД - 39-50 %, для диастолического  АД -  27-65 % [8].

В проведенном клинико-генеалогическом и молекулярно-генетическом исследовании на 315 детях 9-17 лет, из них 179 детей страдали первичной АГ,  были установлены генные дефекты, регулирующие артериальное давление [6]. У всех детей был изучен семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, проведено суточное мониторирование АД; исследованы: G83A полиморфизм гена ренина, M235T полиморфизм гена ангиотензиногена (AGT), 1/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, А1166С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1), А3123С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа, Т58С и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина 2 (BKR2).В результате выявлена связь между представительством аллелей и генотипов полиморфизма М235Т гена AGT, а также полиморфизма А1166С гена AGTR1 у детей и наличием АГ у их родственников. В группе детей с повышенным уровнем АД, где оба родителя страдали АГ, в сравнении с детьми, родители которых были здоровы, отмечалось достоверно более высокая частота встречаемости аллеля D полиморфизма I/D гена BKR2[6].

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации артериальной гипертензии, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, гены ренин-ангиотензиновой системы (ген ангиотензиногена, ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента и др.); гены метаболизма липидов (ген аполипопротеина AI, ген аполипопротеина В; ген аполипопротеина Е, ген липопротеинлипазы и др.); гены, определяющие состояние эндотелия сосудов (ген эндотелиальной синтазы оксида азота, ген эндотелина и др.); гены, участвующие в тромбообразовании и формировании реологических свойств крови (ген тканевого активатора плазминогена, ген фактора свертываемости F13 и др.); ген метаболизма гомоцистеина (ген метилентетрагидрофолатредуктазы) [8]. В настоящее время наиболее изученным при АГ являются ген ангиотензиногена (АТГ), ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), генрецептора ангиотензина-II типа 1 (АТР1).  Ген АТГ был картирован в 1-й хромосоме в локусе 1q42 в той же области, что и ген ренина. Ген АПФ локализован на хромосоме 17q23. Наиболее изученным является I/D - полиморфизм этого гена, представляющий собой наличие или отсутствие в 16-ом интроне последовательности из 287 пар нуклеотидов. Аллель, содержащий такую последовательность, получил название I (insertion) аллель, не содержащий таковой - D (deletion). Этот полиморфизм не является структурным, но оказывает влияние на степень экспрессии гена. Человеческий ген рецептора АТР1 был клонирован и локализован на хромосоме 3q23. В настоящее время наиболее изученным при АГ является его А/С-полиморфизм в 3′-нетранслируемой области, представляющий собой замену в 1166 позиции аденина на цитозин. Таким образом, полиморфизм генотипов АТР1ограничивается следующими вариантами: АА, АС, СС [3].

Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различных ген-генных ассоциаций в формировании наследственной предрасположенности к этому заболеванию. В настоящее время описан феномен сцепления некоторых полиморфизмов, локализующихся в различных областях одного гена. В литературе описана также возможность влияния одного гена на уровень экспрессии другого, хотя непосредственные механизмы такого взаимодействия пока остаются неизученными [7].

Литературные данные, касающиеся изучения данного вопроса, немногочисленны. В 2002 году J.N.Hirschhornccоавт.было показано, что при отсутствии достоверных различий в распределении генотипов АПФ и АТР1 у больных АГ и здоровых, одновременное присутствие в геноме аллеля D гена АПФ и аллеля С гена АТР1 у первых достоверно ассоциировано с уровнем АД[12].Исследованиями W.Y. Wang ссоавт. была установлена взаимосвязь степени АГ с сочетанием этих же аллелей [14].

Наиболее высокие цифры систолического АД у больных АГ наблюдаются при сочетании D-аллеля гена АПФ и Т-аллеля гена альфа-аддуцина. Имеется достоверное преобладание комбинации генотипов DD гена АПФ и ТТ гена АТГ у пациентов, страдающих АГ, по сравнению с нормотензивным контролем [13]. I.G. Imumorin c соавт. (2005) изучили распределение генотипов генов АПФ, АТГ и АТР1 у 185 больных АГ и 350 здоровых. Авторы не выявили достоверных различий частоты отдельных генотипов изучаемых генов в исследуемых группах. Вместе с тем, у молодых женщин, страдающих АГ, частота сочетаний С-аллеля гена АТР1и 6А-аллеля гена АТГ, а также С-аллеля гена АТР1 и 235Т-аллеля гена АТГ значимо превышала аналогичный показатель в группе контроля. Был сделан вывод о существенном увеличении риска развития АГ у молодых женщин при наличии в геноме подобных аллельных ассоциаций [13].

В последние годы проводится активное изучение роли различных ген-генных ассоциаций в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонии, а также в развитии основных осложнений АГ - инфаркта миокарда и инсульта. У лиц с АГ, в геноме которых одновременно присутствуют генотип DD гена АПФ и генотип СС гена АТР1, наблюдается достоверное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка, степени поражения сосудов глазного дна и микроальбуминурии по сравнению с обладателями всех других сочетаний генотипов [5].

В исследовании С.А. Турдиалиевой c cоавт. (2009) был проанализирован характер сочетаний генотипов АПФ и АТР1, а также их влияние на морфо-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы и метаболический статус у женщин детородного возраста, имеющих АГ. Было обнаружено, что наиболее частыми (но не достоверно) сочетаниями генотипов АПФ и АТР1 являются комбинации IDAC и DDAC, которые встречались с одинаковой частотой (29 %). Сочетания генотипов DDAA и IDAA, а также IIAA и IIAC отмечались в 12,5 %, 12,5 %, 8,3 %, 8,3 % случаев. При одновременном носительстве D- и С-аллелей отмечался достоверно (p<0,05) более высокий уровень суточного индекса САД и ДАД. В тоже время, при одновременном носительстве генотипов II и АА наблюдалась большая вариабельность ДАД суточного и дневного. При сочетании генотипов DD и АА регистрировалось достоверное (p<0,05) увеличение уровня триглицеридов и липопротеидов по сравнению с остальными группами [9].

Реальным шагом в решении задач по снижению заболеваемости артериальной гипертензией и смертности от сердечно-сосудистых катастроф в Российской Федерации, наряду с федеральной и региональными программами по совершенствованию диагностики, терапии и профилактики заболевания, является проведение научно-исследовательских изысканий генетической детерминированности АГ, обеспечивающей первооснову разработки персонифицированных программ первичной профилактики  АГ.

Рецензенты:

  • Шкурат Т.П., д.б.н., профессор,  заведующая кафедрой генетики Федерального ГОУ ВПО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону.
  • Харсеева Г.Г., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой микробиологии и вирусологии № 2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Сафроненко А.В. ГЕНЕОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 1. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5293 (дата обращения: 28.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074