Сетевое издание
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ИНКРЕТИНОМИМЕТИКАХ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, ОСЛОЖНЕННЫМ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ И ЖИРОВЫМ ГЕПАТОЗОМ

Воробьев С.В. 1 Петровская Е.Ю. 1 Кузьменко Н.А. 1
1 ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ
Проведен анализ клинической эффективности комбинации миметика инкретина экзентида и бигуанидов у 30 больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным полинейропатией и жировым гепатозом. Для объективизации состояния больных использовали стандартные опросники нейропатических жалоб и эхогепатоденситометрию. После 12-недельного курса лечения встречаемость выраженной степени проявлений дистальной полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией сократилась значительно: по шкале нейропатического дисфункционального счета с 37,9% до 8,2%, по шкале модифицированного опросника нейропатического дисфункционального счета – с 41,4% до 6,9%. Наблюдалась положительная динамика практически всех клинико-неврологических показателей по шкале NTSS-6. Изменения эхогепатодеситометрических показателей после лечения свидетельствовали о снижении отложения жира в печени. Таким образом, доказано, что прием экзенатида и метформина у больных сахарным диабетом 2 типа приводит к достоверному улучшению течения дистальной полинейропатии и жирового гепатоза.
Cахарный диабет 2 типа
диабетическая полинейропатия
жировой гепатоз
1. Анциферов М.Б. Сахарный диабет 2 типа: возможность достижения оптимального контроля без побочных эффектов // Фарматека. - 2011. - Т.216. - №3. - С.10-16.
2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. - 2003. - №10. - С. 31-39.
3. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет. - 2010. - №1. - C.55-65.
4. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Кузнецов М.Р. и др. Способ диагностики диффузного жирового гепатоза // Патент России №2204327. - 2000. Бюл. №19.
5. DingX., SaxenaN.K., LinS. Exendin-4, aglucagon-likeprotein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice // Hepatology. - 2006. - Vol.43. -N1. -P.173-181.
6. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.Y., Freeman R. et al. Diabetic neuropathy // Diabetes care. - 2010. - Vol. 33. - N10. - P.1-34.
7. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J. Incretinmimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // LiverInt. - 2006. - Vol.26. - P.1015-1017.
Учитывая сложные патофизиологические связи у пациентов с сахарным диабетом (СД)2типа между нарушениями гликемического контроля, инсулинорезистентностью, дислипидемией, макро- и микрососудистыми изменениями, атеросклерозом, особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование сосудистых и метаболических осложнений, к которым относят периферическую полинейропатию и жировой гепатоз. На заседании Консультативного комитета по препаратам для лечения эндокринологических и метаболических заболеваний Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FoodandDrugAdministration - FDA) в 2008 году было подчеркнуто, что для успешной регистрации новых и обоснования эффективности и безопасности уже применяющихся в клинической практике сахароснижающих препаратов необходимы данные долговременных клинических исследований, доказывающих их безопасность и благоприятные эффекты в отношении сосудистых и метаболических осложнений у больных СД 2 типа[1]. В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучить клиническую эффективность сахароснижающей комбинированной терапии, основанной на инкретиномиметикеэкзенатиде, при лечении больных СД 2 типа с периферической полинейропатией и жировым гепатозом. 

Материалы и методы. Исследование проведено на базе эндокринологического отделения ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ». Исследование представляло собой рандомизированное, продольное  проспективное, и его дизайн включал последовательные три этапа. На первом этапе была сформирована клиническая группа из 30 больных СД 2 типа с диабетической полинейропатией (ДПН), которым назначали комбинированное лечение метформином 1500 мг/сут иинкретиномиметикомэкзенатид-инъекции по 10 мг двухкратно утром и вечером. Эффект лечения оценивали в течение 3 месяцев.

Возраст больных составил в среднем 60,9±1,16 лет. Длительность сахарного диабета 2 типа варьировала от 3 до 12 лет, в среднем составив9,2±1,2 года. В диагностике сахарного диабета 2 типа, оценке степени компенсации углеводного обмена и терапии руководствовались рекомендациями, изложенными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи при сахарном диабете» (2009). Критериями включения пациентов в исследование явились: сахарный диабет 2 типа; диабетическая полинейропатия; жировой гепатоз; возраст не менее 25 лет; показатель гликозилированного гемоглобина не ниже 6,5 % и не выше 11 %, измеренный в центральной лаборатории; согласие пациентов на ежедневный самоконтроль уровня гликемии, соблюдение расписания визитов к врачам.

При наблюдении за больными осуществляли контроль симптомов ДПН, оценивали параметры эхогепатоденситометриидо и после комбинированного лечения. Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась  в соответствии с Нейропатическим Симптоматическим Счетом (НСС), шкалой Нейропатического Дисфункционального Счета (НДС). Сумма средних значений четырех видов чувствительности составляет модифицированную шкалу НДСм. Шкала TSS применялась для оценки частоты и интенсивности четырех основных нейропатических симптомов: онемения, жжения, парестезии и боли в конечностях. Кроме того, в работе использовали шкалу Общей Оценки Симптомов Невропатии (NTSS-6) [6]. Шкала NTSS-6 является измерением симптомов за прошедшие 24 часа.

Эхогепатоденситометрия проводилась после 12-часового голодания с использованием датчика 3,5 МГц на аппарате Aloka 1700 (Япония). Сначала визуализировалась правая доля печени в положении продольного сканирования с расположением датчика в сагитальной плоскости по среднеключичной линии, с выведением его в срез правой почки. На линии, что параллельна длинной оси почки, выбирались две «зоны интереса». Из них первая располагалась непосредственно у передней поверхности печени (зона А), а другая - у места перехода диафрагмальной поверхности печени в висцеральную (зона В). В каждой зоне строились кривые распределения пикселей по шкале серого цвета в диапазоне 0-64. На гистограмме по горизонтальной оси откладывается показатель эхоинтенсивности «серой шкалы» в пределах 0-64 дБ с шагом 1 дБ, по вертикальной - число пикселей (эле­ментарных ячеек рассматриваемого изобра­жения), имеющих данную эхоинтенсивность. При этом максимальное количество пикселей принимается за 100 %, а соответствующая ин­тенсивность, то есть «преобладающая» эхоинтенсивность зоны интереса, выводится в виде числа с индексом Level. Дополнительно выводится число пикселей с «преобладающей» ин­тенсивностью - Мах и полное число пикселей -Total [4].

Информация, полученная при исследовании, содержит три основных параметра: Т - общее количество пикселей в зоне интереса; L - значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса; М - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса. Пик кривой соответствует величине L. На основании вышеперечисленных параметров рассчитывались коэффициенты плотности (Кплот) в каждой зоне, как отношение произведения значения наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «L» и количества наиболее часто встречающихся пикселей в исследуемой зоне «М» к общему количеству пикселей в исследуемой зоне. Индекс затухания (Изат) ультразвуковой волны вычисляли по формуле: Изат =(1 - КплотВ/КплотА) · 100 % [4].

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0" (StatSoft, США).

Результаты

На момент поступления в стационар у больных уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 7,0±0,8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин соответствовал 7,3±0,7 %. Средние значения показателей углеводного обмена указывали на субкомпенсацию основного заболевания. Через 3 месяца лечения глюкоза крови натощак снижалась на  14,3 % (p<0,05) до 6,0±0,3 ммоль/л, а постпрандиальная глюкоза - на 21,6 % (p<0,05). Гликозилированный гемоглобин через 3 месяца терапии снижался на 15,1 % (p<0,05) и составил 6,2±0,2 %.

У больных через 3 месяца исследования  показатели шкалы НСС достоверно снизились с 5,5±0,4 до 2,4±0,3 баллов на 56,4 % (р<0,001), что свидетельствовало об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Индекс по шкале TSS снизился, в среднем, на 47,4 % (р<0,001) с 7,6±0,5 до 4,0±0,2 баллов. По шкале НДС, оценивающей уровень коленных и ахилловых рефлексов, болевую, температурную и вибрационную чувствительность после лечения отмечено снижение общего балльного показателя на 17,4 % (p<0,05). Наблюдалось также уменьшение выраженности объективных признаков неврологического дефицита, что, в первую очередь, относилось к улучшению всех видов чувствительности на нижних конечностях, о чем свидетельствует редукция индекса НДС по модифицированной шкале  на 34,2 % (p<0,05) с 3,8±0,2 до 2,5±0,1 баллов.

Встречаемость выраженной степени проявлений ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией после лечения сократилась значительно: по шкале НДС с 37,9 % до 8,2 %, по шкале НДСм - с 41,4 % до 6,9 %. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика практически всех клинико-неврологических показателей по шкале NTSS-6. Происходило снижение выраженности жжения - на 22,6 % (p<0,05), покалывания - на 32,1 %  (p<0,05), онемения - на 30,3 % (p<0,05), пронзающей боли - на 37,9 % (p<0,05), аллодинии - на 29,6 % (p<0,01). По окончанию наблюдения за пациентами отмечалось полное исчезновение судорог и болей в икроножных мышцах, «горения» стоп по ночам и парестезий в пальцах стоп.

Динамика эходенситометрических показателей печени у больных клинической группы после лечения отражена в табл.1.

Таблица 1. Динамика эхогепатоденситометрических показателей у больных клинической группы после лечения

Показатель

Исходно

После лечения

p

LA

26,7±0,5

14,7±1,2

<0,05

MA

40,5±1,1

50,6±2,1

<0,05

КплотА

2,89±0,4

1,78±0,4

<0,05

LB

12,6±0,5

12,1±0,8

>0,05

MB

26,7±1,1

29,3±1,1

<0,05

КплотB

0,91±0,07

0,80±0,09

>0,05

Изат

69,4±1,9

57,1±2,5

<0,05

У больных с осложненным сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения  экзенатидом и бигуанидами,  показатели LA и КплотА в результате лечения достоверно cнизились на 44,9% (p<0,05) и 38,4% (p<0,05), соответственно. При этом, показатели МА  и Мв повысились на 24,9 % (p<0,05) и 9,7% (p<0,05), соответственно. Индекс затухания после лечения снизился на  17,7 % (p<0,05).Таким образом, у пациентов с СД 2 типа прием экзенатида и метформина в течение 12 недель привел к эффективному снижению выраженности гиперэхогенности печени и затуханию эхосигнала, являющихся основными ультразвуковыми диагностическими критериями жирового гепатоза. Значение LA,  кодирующее наиболее часто встречающийся пиксель в зоне «А», снизилось, а в зоне «В» имела место тенденция к снижению. Количество же наиболее часто встречающихся пикселей достоверно повысилось как в зоне «А», так и в зоне «В», что по совокупности свидетельствовало о снижении количества жировой ткани, обеспечивающей гиперэхогенность печени в выбранных зонах органа для исследования.

Таким образом, у больных СД 2 типа получен положительный эффект в клинической картине дистальной сенсорно-моторной полинейропатиии жирового гепатоза.

Благоприятный эффект лечения можно объяснить коррекцией углеводного обмена, уменьшением глюконеогенеза, синтеза липидов в печени, подавлением экспрессии ФНО-a в печени, а также  путем экспрессии специфического фактора адипоцитов SREBP-1C в гепатоцитах за счет реализации эффектов бигуанидов[2]. Положительное влияние экзенатида наиболее вероятно обусловлено снижением массы тела и коррекцией изменений липидного обмена под воздействием инкретиномиметика [3]. Однако, в экспериментальных исследованиях у животных была продемонстрирована способность экзенатида не только снижать активность АЛТ в сыворотке крови, но и уменьшать гистологические проявления стеатогепатоза[5,7]. Авторами было показано, что применение экзенатида приводило к снижению в печени концентраций м-РНК некоторых регуляторов липогенеза и к значительному повышению м-РНК рецепторов, активируемых пролифераторомпероксисом, которые являются ключевым компонентом метаболизма свободных жирных кислот [5].

Итак, в клиническом исследовании было установлено, что применение инкретиномиметиков и бигуанидов у больных СД 2 типа перспективно при наличии сочетанных с основным заболеванием периферической полинейропатиии жировогогепатоза.

Вывод

Прием экзенатида иметформина у больных СД 2 типа приводит к достоверному улучшению течения дистальной полинейропатии и жирового гепатоза, что проявляется выраженным снижением интенсивности нейропатических жалоб и отложением жира в печени.

Рецензенты:

  • Афонин А.А., д.м.н., профессор, зам. директора по научной работе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, г. Ростов-на-Дону.
  • Терентьев В.П., д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития», г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка

Воробьев С.В., Петровская Е.Ю., Кузьменко Н.А. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ИНКРЕТИНОМИМЕТИКАХ, У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, ОСЛОЖНЕННЫМ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ И ЖИРОВЫМ ГЕПАТОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 6. ;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=4937 (дата обращения: 26.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074