ЯБ является полиэтиологическим заболеванием, но открытие учеными J.R. Warren, B. Marshal (1983) роли Helicobacter pylori (Hp) в развитии ЯБ привело, с начала 80-х годов, к значительному переосмыслению этиологии и патогенеза данного заболевания [4,9,16,33].
Helicobacter pylori в настоящее время является основным инфекционным агентом, приводящим к развитию ЯБ. По своим биологическим свойствам Hp относится к микроорганизмам с окислительным типом метаболизма, вырабатывающим ферменты: уреазу, каталазу, оксидазу, щелочную фосфатазу, глютамин, аминопептидазу, ДНК-азу и цитотоксин, повреждающие эпителиальные клетки, образуя в них адгезивный бактериальный слой, тем самым участвуя в развитии язвенных поражений желудка [4,35,69,70,81]. Цитотоксин способствует продвижению бактерий в межклеточное пространство и образованию колоний, тем самым вызывая повреждение слизистой оболочки желудка (СОЖ) [34,55,67]. Уреаза вызывает расщепление мочевины, что приводит к образованию углекислого газа и аммиака, которые нейтрализуют соляную кислоту и, являясь важным фактором повреждения, воздействуют как на слой слизи, так и на клетки желудочного эпителия, продуцируя провоспалительные агенты [31]. Кроме того, Hp секретируют поверхностные белки и фактор активации тромбоцитов, которые являются медиаторами воспаления, активируют моноциты, несущие рецепторы к ИЛ-2 и вырабатывают свободные радикалы кислорода, тем самым способствуя выделению протеаз, фосфолипаз, разрушающих слизистый гель, вызывая хронический воспалительный процесс и иммунный ответ [40,41,43,75,85]. При этом уменьшается количество и вязкость слизи, снижается секреция соляной кислоты и пепсина вплоть до ахлоргидрии, что способствует устойчивой колонизации Hp, тем самым вызывая развитие неопластических процессов в стенке желудка [55].
Под влиянием Нр и активирования лейкоцитов происходит повреждение сосудистого эндотелия, нарушение микроциркуляции и трофики СОЖ, что ведет к развитию воспалительных, дистрофических и некробиотических изменений [58,77], определяя высокую частоту рецидивов язв после их заживления [6,10,12].
К предраковым состояниям относят рецидивирующие и длительно незаживающие формы язвенной болезни с ахлоргидрией [80], каллезные язвы, торпидное течение процесса рубцевания язвенного дефекта, полиповидные изменения СОЖ [10,11,16,25,31,35,62], сопутствующие атрофические и диспластические изменения [1,36,54]. Согласно рекомендациям Международного координационного комитета ВОЗ по гистологической классификации предраковых заболеваний желудка (1978), введено понятие дисплазия, в которое входят клеточная атипия, нарушение дифференцировки и структуры СОЖ.
При неблагоприятном течении ЯБ, ассоциированной с Hp и активном воспалительном процессе в СОЖ под влиянием факторов окружающей среды, вредных привычек, генетической предрасположенности усиливаются процессы пролиферации, что ведет к развитию и прогрессированию предраковых изменений в эпителии органа [9,22,63,83,87]. По данным ряда исследований, повреждения клеток СОЖ, вызывающих метапластические, диспластические изменения в эпителии желудка, связаны с аутоиммунной агрессией индуцированной Hp [6,9,22,23,40]. В зонах кишечной метаплазии и железистом эпителии СОЖ с признаками дисплазии выявляют кишечные антигены. Таким образом, ученые полагают, что трофические расстройства и диспластические изменения эпителия желудка сопровождаются антигенной перестройкой по кишечному типу [36], поэтому у больных ЯБ, ассоциированной с Hp, нередко выявляются данные патоморфологические нарушения на фоне кишечной метаплазии [80].
Данные о частоте малигнизации язв желудка вариабельны и противоречивы: от 4,6-28 % до 60 % [16,28], что объясняется сложностями дифференциальной диагностики ЯБ и первично-язвенной формы рака, встречаемой в 10-15 % всех случаев язв желудка [5].
Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных форм рака и второй причиной онкологической смертности во всем мире [71]. В мире ежегодно диагностируется приблизительно от 700 000 до 900 000 новых случаев [71]. В России РЖ занимает третье место в структуре злокачественных заболеваний, а по показателям смертности - второе [18,30,38,39].
Показатели заболеваемости РЖ во всем мире отличаются друг от друга географически, причем в развитых странах в течение нескольких десятилетий отмечается снижение числа заболевших [45]. Выживаемость больных РЖ в мире варьируется в пределах 15 % при диагностике заболевания на более поздних стадиях и 65 % - при идентификации болезни на ранних стадиях.
По эпидемиологическим данным экспертов консенсуса «Маахстрит-3», полученным в разных странах известно, что до 95 % случаев рака желудка, 75-100 % случаев возникновения хронических гастритов, более 50-80 % язв желудка связаны с длительным персистированием Hp в СОЖ [14,16,21], при этом во многих странах, в том числе, в России инфицированность данной бактерией достигает 80 % населения [16,61].
В 1994 году Международное агентство по изучению рака включило Hp в список канцерогенов первой группы [83].
Популяционные исследования показали, что у лиц с положительными серологическими тестами на Hp риск возникновения РЖ повышен от 2,8-6 [37,83] до 25 раз [49,60], при этом доля случаев злокачественных заболеваний желудка, связанных с присутствием этой бактерии, составляет 42 % [28]. Отсутствие полной эрадикации Hp, обусловленное вирулентными штаммами бактерии, в последующем приводит к развитию атрофии, метаплазии и злокачественному перерождению желудочного эпителия [48,79]. Атрофические изменения СОЖ, преимущественно антрального, фундального отделов тела желудка с развитием пангастрита, атрофии желез, кишечной метаплазии [33,70,81], приводят развитию РЖ кишечного типа [10,17]. Морфологические изменения в СОЖ прогрессируют в процессе активации ядерного белка Ki-67, CagA [68], VacA, угнетающего пролиферацию B-клеток и СД8-клеток [42] антиапоптозной молекулы Bcl-2 и апоптоза [17,22,23,82], при этом бактериальные аргиназы γ-глутамилтрансферазы нарушают нормальное функционирование Т-клеток [76], вызывают хемотаксис [47]. Штаммы CagA чаще выявляются у населения развивающихся стран [56] и имеют онкогенные особенности [42,51,52]. Они усиливают пролиферацию клеток желудочного эпителия [64], блокируют эндоцитоз, активируют фосфорилирование тирозина с помощью «онкобелков» тирозинлипазы - Src и Abl на различных стадиях инфекции Hp [74], нарушают мембранные комплексы, снижают экспрессию эпидермального фактора роста, подавляет VacA-индуцированный апоптоз [42], провоцируют провоспалительный ответ и способствуют развитию аденокарциномы желудка [44,46,65,66]. Подобные изменения в СОЖ в большинстве случаев чаще выявляются у лиц молодого возраста с индивидуальной предрасположенностью, генотипом ИЛ-1 [53] и приводят к аденокарциноме желудка кишечного или диффузного типа, при этом оба типа характеризуются ассоциацией с Hp-инфекцией [40,54,59,60,73,78,83]. Hp, выявляемый более 90 % в биоптатах СОЖ, стимулирует хронический воспалительный процесс, в ряде случаев, повышенную пролиферацию экстранодальной лимфоидной ткани, вызывая MALT-лимфому [7,15,24,35,59,84].
РЖ, как правило, выявляется в поздней стадии и зачастую хирургическое лечение его бывает неэффективным [18,19,25,28,29,38], поэтому в последние годы пытаются выявлять предраковые изменения СОЖ на ранних этапах с применением новых и усовершенствованных методов исследований.
Также, активно изучается эрадикация Hp как метод предупреждения развития предраковых состояний и профилактики РЖ [25,35,37,86]. Имеются сведения о том, что эрадикация Hp сопровождается обратным развитием морфологических изменений, таких, как атрофия, метаплазия, дисплазия, однако эти сведения носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения [12,24,35,50,57].
Диагностика предраковых изменений СОЖ при ЯБ на ранних стадиях включает в себя проведение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), морфологическое исследование, ультразвуковую диагностику желудка, сцинтиграфическое исследование моторной функции желудка и серологические методы исследования [16,35]. Увеличение числа заболевших РЖ, диагностированном на поздних стадиях, диктует необходимость проведения больным с «неблагоприятным течением» ЯБ таких исследований, как ФГДС с обязательной многощипковой биопсией СОЖ с дальнейшими морфологическими, биохимическими, серологическими исследованиями, направленными на выявление инфекционного агента, изучение степени и локализации атрофических, метапластических, диспластических или неопластических изменений в эпителии желудка [1].
Современный способ ФГДС в сочетании с методикой инсуфляции воздуха в полость желудка для расправления складок позволяет оценить состояние слизистой и под визуальным контролем взять биопсийный материал со дна язвы, ее краев и окружающей СОЖ, при этом опухолевидное изъязвление, ригидность стенки желудка, не раздуваемой воздухом, являются симптомами малигнизации язвы желудка. Для ранней диагностики кишечной метаплазии в СОЖ может использоваться метод хромогастроскопии с применением метиленовой сини. Ультразвуковое исследование желудка выявляет процессы, сопровождающиеся утолщением стенки органа в результате отека, фиброза, кровоизлияния, опухоли. Также, используются анализы крови больных ЯБ на основные биохимические показатели - уровень лактатдегидрогеназы и ß2-макроглобулина, определение уровня сывороточного гастрина, увеличение которого свидетельствует о наличии инфекционного агента в стенке желудке и атрофического гастрита. Гистологический метод кроме верификации микробного обсеменения СОЖ, позволяет оценить ее состояние воспаления, атрофии, метаплазии или малигнизации. Также, для выявления Hp используют высокочувствительный, специфичный метод гибридизации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в парафиновых срезах, а также ХЕЛПИЛЛ-тесты. Иммунологическая диагностика позволяет определять антитела в сыворотке крови больных с помощью серологических методов - реакции агглютинации, непрямой гемагглютинации, преципитации с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также, более специфичного и чувствительного теста с применением иммунного блоттинга выявляют антитела классов IgM, IgG, IgA в сыворотке крови к антигенам Hp и секреторные IgM, IgG в слюне и содержимом желудка, а также патогенность штаммов бактерии с CagA-статусом [42]. Современные экспресс-тесты с помощью твердофазного ИФА за несколько минут позволяют провести качественную оценку гуморального иммунного ответа на комплекс антигенов Hp. С 2000 года применяется тест-система для определения концентрации антигена Hp в кале с помощью количественного ИФА, цитогенетический метод FISH, а также тест URINELISA Hp Antibodi, основанный на твердофазном ИФА для определения микроба в моче больного ЯБ [15]. После расшифровки генома Hp стало известно, что онкогенными являются специфические участки ДНК некоторых штаммов микроба. Молекулярный метод идентификации штаммов Hp с применением полимеразной цепной реакции основан на выявлении фрагмента различных генов (cagA, ureC, vacA) микроорганизма в биоптатах СОЖ, зубном налете, слюне, копрофильтрате, желудочном соке [14,16].
Несмотря на положительный эффект от стандартных схем лечения ЯБ, частота случаев рецидивирующих, длительно незаживающих, рецидивирующих язв как риск развития предраковых изменений и РЖ в наше время остается высокой [25,28]. Эффективное, комплексное лечение ЯБ с сопутствующим неблагоприятным фоном должно приводить к восстановлению иммунного статуса и целостности эпителиального пласта в зоне язвенного дефекта в оптимальные сроки, восстанавливая функции желез, слизи, способствуя полноценной эрадикации Hp и дальнейшему предупреждению малигнизации язв [87].
Результаты изучения характера повреждающего воздействия на СОЖ Hp позволяют патогенетически обоснованно включать в комплексное лечение ЯБ метаболические препараты, обладающие репаративными, ангиопротективными, цитопротективными, иммуннопротективными свойствами [2,3,8,20,32,35]. Эффективная эрадикация Hp может способствовать снижению риска развития предраковых изменений и РЖ [1,4,22]. Учитывая данное положение, эксперты «Маахстрит-3» констатируют, что потенциал канцерпревенции в глобальном аспекте ограничен существующими методами и указывает на необходимость поиска альтернативных лекарств и масштабной стратегии лечения ЯБ, предупреждению развития предраковых изменений СОЖ с полноценной элиминацией бактерии, как меры профилактики злокачественного перерождения тканей желудка [63,86].
Рецензенты:
- Магазов Р.Ш., д.м.н., профессор, академик Академии наук Республики Башкортостан, г. Уфа.
- Сыртланова Э.Р., д.м.н., главный врач поликлиники №33, г. Уфа.
Работа получена 20.10.2011.
Библиографическая ссылка
Байкова Э.Р., Фазлыев М.М. ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА, АССОЦИИРОВАННАЯ С HELICOBACTER PYLORI, ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И РАК ЖЕЛУДКА // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=4879 (дата обращения: 26.04.2024).