Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

ДИМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ(II) С ГЛИЦИНОМ, АЛАНИНОМ И ВАЛИНОМ

Салищева О.В. 1 Киселев С.Е. 1 Молдагулова Н.Е. 1
1 ГОУ ВПО «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности», Кемерово, Россия
Синтезированы биядерные комплексы платины(II) с α-аминокислотами (LH) глицином, аланином, валином: [Pt2(L)2(NH3)4](NO3)2, в которых атомы платины связаны между собой посредством аминокислотных лигандов. Обсуждено строение полученных соединений на основании данных элементного анализа, криоскопии, кондуктометрии, ИК- и УФ-спектроскопии.
аминокислота
платина
димеры
1. Варшавский Ю.С., Инькова Е.Н., Гринберг А.А. Инфракрасные спектры и строение глициновых производных двухвалентной платины // Журн. неорган. химии. - 1963. - Т. 8. - № 12. - С. 2659-2667.
2. Волштейн Л.М. Координационные соединения платины с аминокислотами // Коорд. химия. - 1975. - Т. 1. - № 5. - С. 595-621.
3. Волштейн Л.М., Володина И.О. // Докл. АН СССР, 1960. - Т. 131. - С. 309.
4. Волштейн Л.М., Володина И.О. О комплексных соединениях двухвалентной платины с гликоколем // Журн. неорган. химии. - 1960. - Т. 5. - № 9. - С. 1948-1953.
5. Волштейн Л.М., Зегжда Г.Д. Изомерные внутрикомплексные соли двухвалентной платины с валином // Журн. неорган. химии. - 1962. - Т. 7. - № 1 - 1114.
6. Накамото К. ИК-спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений. - М. : Мир, 1991. - 536 с.
7. Слюдкин О.П. Оптическая активность комплексных соединений платины (II) и платины (IV) c хиральными серосодержащими амнокислотами // Коорд. химия. - 1997. - Т. 23. - № 6. - С. 440-444.
8. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия. - М. : Мир, 1982. - 328 с.
9. Черняев И.И. Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы : справочник. - М. : Наука, 1964. - 340 с.
10. Jiang Q.Q., Fan L.Y., Yang G.L., Guo W.H., Hou W.L., Chen L.J., Wei Y.Q. Improved therapeutic effectiveness by combining liposomal honokiol with cisplatin in lung cancer model // BMC Cancer. - 2008. - V. 8. - P. 242.
Комплексные соединения платины широко используются в современной клинической практике при лечении злокачественных опухолей. К наиболее известным относят цисплатин, карбоплатин (карбоплатам) и оксалиплатин, а также их модификации и комбинации с другими фармацевтическими препаратами [10].

Известно, что цисплатин (цис-диаминдихлорплатина (2+)) (синонимы: платидиам, рlatidiam, рlatinol) медленно и очень малорастворим в воде и изотоническом растворе хлорида натрия. Плохая растворимость цисплатина и его высокая общая токсичность в сочетании с практически незаменимостью приводят к тому, что во всем мире предпринимаются попытки его химической модификации с целью снижения токсичности и повышения растворимости.

Одним из наиболее интересных способов получения модифицированного соединения является синтез цис-диаминдихлордигидроксоплатины (4+) из цис-диаминдихлорплатины (2+) путем обработки суспензии цисплатина 30%-ной перекисью водорода при 60-80 ºС с последующим отделением твердого остатка, не затрагивая стерического размещения хлор- и аминогрупп, что приводит к сохранению противоопухолевой активности. Другим синтетическим подходом к модификации цисплатина с целью создания его растворимой формы является создание комплекса с уже известным препаратом, который входит во внутреннюю координационную сферу цисплатина. Американский подход к модификации цисплатина заключается в синтезе новых соединений, где один из лигандов замещен на другой биогенный лиганд или аминокислоту с целью понижения общей токсичности цисплатина.

При использовании аминокислот в качестве лигандов учитывается свойство последних легко сополимеризоваться с широким классом мономеров. Кроме того, структура комплекса платины также должна способствовать более легкому и избирательному проникновению препарата в опухолевую клетку за счет димеризации и увеличения молекулярной массы соединения, поскольку известно, что транспорт макромолекулярных соединений в клетку осуществляется путем пиноцитоза, а опухолевые клетки, по сравнению с нормальными, обладают повышенной способностью к пиноцитозу.

Нами установлена возможность получения димерных комплексов платины (II) с мостиковыми аминокислотами посредством взаимодействия мономерных комплексных соединений цис-[Рt(NН3)2(L)2] (где L - анионы глицина (Gly), аланина (Ala), валина (Val)) с цис-диакводиаммином платины (II) [Рt(NН3)22О)2](NO3)2. В полученных соединениях аминокислота является мостиком между двумя центральными атомами платины. Полученные биядерные комплексы состава [(NH3)2Pt(μ-N,O-L)2Pt(NH3)2](NO3)2 охарактеризованы данными элементного анализа, методами криоскопии, кондуктометрии, ИК- и УФ-спектроскопии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез бисхелатных комплексов цис-[Pt(L)2]

Подробный синтез бисхелатных комплексов цис-[Pt(L)2] описан для глицина в [4], аланина в [3], валина в [5].

Навески GlyH (n = 0,009638 моль, m = 0,7229 г), AlaH (n = 0,009638 моль, m = 0,8578 г) или ValH (n = 0,009638 моль, m = 1,1335 г) растворяли при слабом нагревании в растворе КОН (n = 0,009638 моль, m = 0,5494 г), добавляли водный раствор K2[PtCl4] (n = 0,0024096 моль, m = 1 г) (мол. отношение 4:4:1), нагревали ~2 ч, отфильтровывали образовавшиеся через некоторое время осадки. Получали почти прозрачные фильтраты светло-желтого цвета, которые содержат анионы типа [PtL4]2- [2]:

K2[PtCl4] + 4LH + 4KOH → K2[PtL4] + 4H2O + 4KCl                                         (1)

Для получения цис-[Pt(Gly)2], цис-[Pt(Ala)2] и цис-[Pt(Val)2] к основному раствору добавляли 1N HCl (n = 0,004819 моль, V = 4,8 см3) в соотношении 2 моля HCl на 1 моль исходного K2[PtCl4] и нагревали смесь на водяной бане ~2 ч. В этих условиях анионы [PtL4]2- превращаются в бисхелатные цис-[PtL2] [2]. В нашем случае получались осадки белого цвета, их отфильтровывали, промывали водой, спиртом, сушили при 100º С:

K2[PtL4] + 2HCl → [PtL2] + 2KCl + 2LH                                                              (2)

Выход бисхелатов колеблется в пределах 20-30%.

Найдено, %: Pt - 56,80; 56,74; 56,62; N - 8,08; 8,45; 8,36.

Для [Pt(Gly)2] вычислено, %: Pt - 56,85; N - 8,16.

Найдено, %: Pt - 56,80; 56,74; 56,62; N - 7,32; 7,19; 7,48.

Для [Pt(Ala)2] вычислено, %: Pt - 52,56; N - 7,55.

Найдено, %: Pt - 45,20; 45,87; 46,01; N - 6,91; 6,23; 6,41.

Для [Pt(Val)2] вычислено, %: Pt - 45,66; N - 6,55.

Синтез цис-[Pt(NH3)2(L)2]

Для размыкания хелатного цикла к 0,1 г цис-[Pt(L)2] приливали 3 см3 воды и 10 см3 концентрированного аммиака, полученную смесь нагревали до кипения. Через 30 мин кипячения наблюдали растворение осадка. Полученный раствор упаривали до минимального объема. После охлаждения из раствора выпадал осадок [Pt(NH3)2(L)2] в виде игольчатых кристаллов белого цвета. Осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством ледяной воды, спиртом, сушили при 100 ºС. Выход ~80%.

Найдено, %: Pt - 51,30; 51,48; 52,04; N - 15,12; 14,95; 14,73.

Для [Pt(NH3)2(Gly)2] вычислено, %: Pt - 51,72; N - 14,85.

Найдено, %: Pt - 48,35; 48,19; 48,51; N-13,95; 13,91; 13,74.

Для [Pt(NH3)2(Ala)2] вычислено, %: Pt - 48,15; N - 13,83.

Найдено, %: Pt - 42,80; 42,45; 41,88; N - 12,25; 11,98; 12,06.

Для [Pt(NH3)2(Val)2] вычислено, %: Pt - 42,30; N - 12,15.

Синтез цис-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2

цис-Диакводиаммин получали действием раствора AgNO3 на цис-Pt(NH3)2I2 из расчета 1,98 моль AgNO3 на 1 моль галогенсодержащего соединения, с последующим отделением галогенида серебра:

[Pt(NH3)2I2] + 2Ag(NO3) + 2H2O → [Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 + 2AgI                       (3)

К навеске 1,16 г цис-Pt(NH3)2I2 в 20 см3 воды приливали 5 см3 водного раствора нитрата серебра (I), содержащего 0,757 г AgNO3. Раствор с осадком нагревали в течение 2 часов для коагуляции иодида серебра. После охлаждения осадок AgI отфильтровывали и получали прозрачный и бесцветный раствор [Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2.

Синтез цис-Pt(NH3)2I2 осуществляли согласно [9].

Синтез димерных комплексов [(NH3)2Pt(L)2Pt(NH3)2](NO3)2

Для синтеза димерных комплексов к растворам цис-[Pt(NH3)2(L)2] (m = 1 г в 5-10 см3 воды) приливали раствор цис-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 (мол. отношение 1:1). Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов. Наблюдали образование кристаллов. Кристаллы отделяли, промывали ацетоном и сушили в вакуум-эксикаторе до постоянной массы. Выход ~80%.

Найдено, %: Pt - 53,02; 53,33; 53,86; N - 14,86; 14,97; 15,20.

Для [Pt2(Gly)2(NH3)4](NO3)2 вычислено, %: Pt - 53,42; N - 15,34.

Найдено, %: Pt - 52,68; 51,89; 51,80; N - 14,24; 15,02; 14,43.

Для [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2 вычислено, %: Pt - 51,45; N - 14,78.

Найдено, %: Pt - 47,77; 47,50; 47,36; N - 10,17; 10,84; 9,98.

Для [Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2 вычислено, %: Pt - 47,90; N - 10,31.

УФ-спектры водных растворов комплексов (с = 1·10-4 моль/дм3) были получены на спектрофотометре СФ-46 в интервале длин волн 190-400 нм.

Молярная масса синтезированных димерных комплексов была определена криоскопическим методом в водном растворе.

Молярная электрическая проводимость водных растворов димерных комплексов (концентрация комплексов 1×10-4 моль/дм3) была определена на иономере-кондуктометре АНИОН 4145 при t = 25 ºС с использованием кондуктометрического первичного преобразователя - четырехэлектродной ячейки погружного типа, постоянная кондуктометрической ячейки равна 1 см-1.

ИК-спектры были сняты на ИК-спектрометре с Фурье-преобразователем TENSOR-27 (BRUNKER) в диапазоне 4000-400 см-1 с разрешением 4 см-1. Образцы готовили в виде таблеток с KBr.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При взаимодействии между мономерными комплексами платины (II) цис-[Pt(NH3)2(L)2] (L = Gly-; Ala; Val-) и нитратом цис-диакводиамминплатины (II):

цис-[Pt(NH3)2(L)2] + цис-[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 → [Pt2(L)2(NH3)4](NO3)2 + 2H2O                   (4)

молекула аминокислоты, связанная через атом азота аминогруппы с одним атомом платины, вытесняет молекулу воды, связанную с другим атомом платины, и становится мостиком между двумя атомами металла. Причем, если молекулы аминокислоты и воды в обоих реагирующих мономерных комплексах будут находиться в цис-положении, то в результате реакции образуется продукт с двумя мостиками.

Криоскопическим методом в водном растворе была определена молярная масса синтезированных димерных комплексов:

для [Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2 найденное значение 848, рассчитанное 814 г/моль;

для [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2 найденное значение 771, рассчитанное 758 г/моль;

для [Pt2(Gly)2(NH3)4](NO3)2 найденное значение 746, рассчитанное 730 г/моль.

Значения молярной электрической проводимости водных растворов димерных комплексов:

μ([Pt2(Gly)2(NH3)4](NO3)2) = 232 См·см2·моль-1,

μ([Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2) = 187 См·см2·моль-1,

μ([Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2) = 180 См·см2·моль-1

характерны для электролитов, диссоциирующих на три иона, что косвенно подтверждает соответствие полученных соединений теоретическим формулам.

В области видимого спектра растворы комплексов не поглощают, а в УФ-области можно наблюдать относительно высокое поглощение. Характеристический максимум поглощения исследуемых комплексов лежит в интервале 200-240 нм (рис. 1, 2).

Рис. 1. УФ-спектры водных растворов комплексов Pt (II) с аланином:

1 - цис-[Pt(Ala)2];

2 - цис-[Pt(NH3)2(Ala)2];

3 - [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2.

 

Рис. 2. УФ-спектры водных растворов комплексов Pt (II) с валином:

1 - цис-[Pt(Val)2];

2 - цис-[Pt(NH3)2(Val)2];

3 - [Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2.

В УФ-спектрах димерных комплексов присутствуют полосы поглощения, отличные от максимумов поглощения исходных мономерных комплексов (табл. 1).

Таблица 1 - Результаты УФ-спектроскопического исследования водных растворов комплексов (с = 1·10-4 моль/дм3)

Соединение

λmax

Dλ

ελ

[Pt(Ala)2]

201

0,659

6,59·103

[Pt(Val)2]

200

0,280

2,84·103

[Pt(NH3)2(Ala)2]

207

0,450

4,50·103

[Pt(NH3)2(Val)2]

205

0,464

4,64·103

[Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2

202

1,322

13,22·103

[Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2

210

1,374

13,74·103

Интерпретацию ИК-спектров поглощения проводили на основании литературных данных по отнесению частот в ИК-спектрах родственных комплексов платины (II) с аминокислотами [1; 6; 8].

Волновые числа (см-1) максимумов характеристических полос поглощения в ИК-спектрах синтезированных мономерных и димерных комплексов представлены в таблице 2.

Таблица 2. - Волновые числа (см-1) максимумов характеристических полос поглощения в ИК-спектрах комплексов Pt(II) цис-конфигурации с аминокислотами

Соединение

νas(N-H)

νs(N-H)

νas(COO-)

νs(COO-)

ν(Pt-N)

Pt(Gly)2

3230

3090

1643

1374

 

Pt(NH3)2(Gly)2

 

 

1610

 

 

[Pt2(Gly)2(NH3)2](NO3)2

3229

3130

1637

1384

602; 503

Pt(Ala)2

3229

3098

1652

1384

610; 527

Pt(NH3)2(Ala)2

3195

3086

1604

1403

600; 515

[Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2

3223

3122

1648

1386

604; 519

Pt(Val)2

3265

3100

1640

1370

 

Pt(NH3)2(Val)2

3196

3103

1612

1412

540; 520

[Pt2(Val)2(NH3)4](NO3)2

3283

3127

1634

1385

611; 515

Данные ИК-спектров мономерных и димерных комплексов подтверждают наличие координированной аминогруппы и ионизированной карбоксильной группы. Различия частот валентных колебаний связи N-H и C-O однозначно свидетельствуют о различных способах координации аминокислот: в мономерных комплексах [Pt(NH3)2(L)2] связь аминокислоты с платиной осуществляется только через атом азота, а в димерных и мономерных хелатных комплексах - через атомы азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы.

Область валентных колебаний связей N-H аминогруппы. Для некоординированной NH2-группы характерными являются две полосы поглощения в области 3500-3300 см-1. При координации с металлом происходит смещение данных полос в низкочастотную область 3200-3000 см-1. Свободные аминокислоты в цвиттер-ионной форме содержат группу NH3+, полоса поглощения которой лежит в области 3070-3170 см-1 [7].

В ИК-спектрах всех изученных соединений полосы, обусловленные асимметричными и симметричными валентными колебаниями NH2-группы аминокислоты, лежат в области 3220-3080 см-1. Наблюдаемый сдвиг ν(NH2) по сравнению с положением свободной NH2-группы указывает на координацию аминокислотных лигандов с атомом Pt(II) через атом азота.

Мостиковая координация аланина через атомы N и O в комплексе [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2 приводит к повышению νas(N-H) и νs(N-H) на 28 и 36 см-1 соответственно, по сравнению с положением этих полос в комплексе цис-[Pt(NH3)2(Ala)2], содержащего концевую N-координированную аминокислоту. Аналогичная картина наблюдается и для димерного комплекса с валином: νas(N-H) повысилась на 87 см-1, νs(N-H) - на 24 см-1 по сравнению с их положением в мономерном комплексе цис-[Pt(NH3)2(Val)2].

Область валентных колебаний карбоксильной группы. Полосы валентных колебаний депротонированной несвязанной карбоксильной группы обычно находятся около 1600 и 1400 см-1 (асимметричные и симметричные колебания соответственно) [8]. При координации депротонированной карбоксильной группы атомом платины частота асимметричного валентного колебания повышается до 1670-1620 см-1, в то время как частота симметричного валентного колебания понижается до 1370-1300 см-1 [8]. Протонированная несвязанная карбоксильная группа характеризуется полосой поглощения валентных колебаний связи С=О в области 1750-1700 см-1 [7]. В ИК-спектрах мономерных бисхелатных и димерных комплексов наблюдаются полосы поглощения в области 1652-1634 см-1 и 1386-1370 см-1. Это служит доказательством того, что карбоксильная группа аминокислотных лигандов в этих соединениях депротонирована и связана с атомом металла.

В мономерных комплексах, содержащих концевые N-координированные аминокислоты, наблюдаются полосы поглощения при 1612-1604 и 1412-1403 см-1. Можно сделать вывод, что карбоксильная группа аминокислотных лигандов в комплексах цис-[Pt(NH3)2(L)2] депротонирована и не связана с атомом металла. ИК-спектры комплексов платины (II) с аланином в области частот поглощения карбоксильной группы представлены на рисунке 3.

Рис. 3. ИК-спектры комплексов платины (II) с аланином в области частот поглощения карбоксильной группы:

1 - цис-[Pt(Ala)2];

2 - цис-[Pt(NH3)2(Ala)2];

3 - [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2.

Область валентных колебаний связей Pt-N.

Полосы валентных колебаний связи Pt-N лежат в пределах 608-502 см-1, и их смещение зависит от других лигандов в комплексе [1; 8].

При сопоставлении ИК-спектров пар соединений: мономерного комплекса [Pt(Ala)2] и [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2 обнаружено различие в положении полос ν(Pt-N). Так, для мономерного комплекса [Pt(Ala)2], в котором аланин координирован за счет атомов азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы и является концевым лигандом, ν(Pt-N) = 610 и 527 см-1.

Для димерного комплекса [Pt2(Ala)2(NH3)4](NO3)2, содержащего мостиковые N,O-координированные аминокислоты, значение ν(Pt-N) снижается до 604 и 519 см-1.

Работа выполнена при поддержке гранта губернатора Кемеровской области на проведение исследований молодыми учеными и кандидатами наук.

Рецензенты:

  • Денисов В.Я., д.х.н., профессор, декан химического факультета, ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный университет», г. Кемерово.
  • Черкасова Т.Г., д.х.н., профессор, декан химико-технологического факультета, ФГБОУ ВПО «Кузбасский государственный технический университет», г. Кемерово.

Работа получена 03.10.2011

ordm;С с последующим отделением твердого остатка, не затрагивая стерического размещения хлор- и аминогрупп, что приводит к сохранению противоопухолевой активности. Другим синтетическим подходом к модификации цисплатина с целью создания его растворимой формы является создание комплекса с уже известным препаратом, который входит во внутреннюю координационную сферу цисплатина. Американский подход к модификации цисплатина заключается в синтезе новых соединений, где один из лигандов замещен на другой биогенный лиганд или аминокислоту с целью понижения общей токсичности цисплатина.

Библиографическая ссылка

Салищева О.В., Киселев С.Е., Молдагулова Н.Е. ДИМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ(II) С ГЛИЦИНОМ, АЛАНИНОМ И ВАЛИНОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 5.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4816 (дата обращения: 19.06.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074