Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,039

Введение. Резекция печени является основным методом лечения объёмных образований печени, включающих первичные злокачественные и доброкачественные новообразования, метастатический рак, а также объёмные неопухолевые образования (паразитарные кисты, абсцессы) [1, с. 14-20].

За последние десятилетия показатели послеоперационной заболеваемости и смертности после резекций печени существенно снизились благодаря углублению знаний в области хирургической анатомии и физиологии печени, улучшению хирургической техники и тактики периоперационного ведения пациентов, однако частота билиарных осложнений (БО) остаётся на прежнем уровне и составляет 3,3–8,7% [2]. Желчеистечение остаётся сложной клинической проблемой, часто приводя к длительному пребыванию в стационаре, пролонгированному дренированию брюшной полости, увеличению затрат здравоохранения, поэтому поиск способов его профилактики является актуальным направлением исследований.

Целью данного обзора является анализ современных методов профилактики послеоперационного желчеистечения, оценка их эффективности и определение перспективных направлений.

Материалы и методы исследования. Отбор статей, посвященных профилактике желчеистечения при операциях на печени и внепеченочных желчных протоках, производился в базах данных PubMed, eLibrary, Google Scholar, ResearchGate по ключевым словам и их сочетаниям: «желчеистечение» (bile leakage), «резекция печени» (liver resection/hepatectomy), «билиарные осложнения» (biliary complications), «профилактика» (prevention), «местные гемостатические агенты» (topical hemostatic agents), «билиостаз» (biliostasis). Проанализировано 78 полнотекстовых источников на русском и английском языке за последние 20 лет, из которых 31 использован для написания настоящего обзора. Источники старше 10 лет, включенные в обзор, необходимы для всестороннего изучения вопроса. Статья подготовлена в соответствии с принципами подготовки современных обзоров, изложенными в протоколе Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [3].

Результаты исследования и их обсуждение

Классификация желчеистечения. Международная исследовательская группа по хирургии печени (ISGLS) в 2010 году установила единое определение утечки желчи, включая градацию тяжести. Согласно консенсусу, желчеистечением является внутрибрюшное скопление жидкости или выделение жидкости по дренажам из брюшной полости на третьи сутки и позже после оперативного вмешательства, содержащей концентрацию билирубина, в 3 раза превышающую таковую в сыворотке крови. Желчеистечение типа А не оказывает существенного влияния на послеоперационное ведение пациентов, установленные интраоперационно дренажи адекватно контролируют утечку желчи. К типу В относятся ситуации, требующие изменения тактики. Состояние пациента ухудшается, имеющихся дренажей оказывается недостаточно. Таким пациентам могут потребоваться дополнительные диагностические и лечебные, в том числе инвазивные вмешательства, включающие назначение антибактериальной терапии, чрескожное пункционное дренирование брюшной полости, чрескожную чреспеченочную холангиостомию, эндоскопические вмешательства. Помимо этого, к данной группе относят утечку желчи типа А, продолжающуюся более 7 дней. Все состояния, которые потребовали релапаротомии, относят к типу С. Операция включает санацию брюшной полости, реконструкцию билиоэнтероанастомоза, адекватное дренирование брюшной полости [4].

Общеизвестно, что билиарные осложнения возникают вследствие нарушения целостности желчевыводящих протоков с последующей экстравазацией желчи. Так, в ряде наблюдений послеоперационные желчеистечения при резекции печени развиваются в связи с наличием интраоперационных технических причин, например не идентифицированными или недостаточно клипированными/лигированными протоками, травматизацией при мобилизации глиссоновых структур, несостоятельностью билиодигестивных анастомозов, паренхиматозными осложнениями с краевым некрозом резекционной поверхности печени [5]. По данным ретроспективного исследования Чжао А.В. и соавт. (2021), частота БО составила 17% (n=64), включая наружные свищи (4,9%), биломы (9,3%), желчный перитонит (2,0%) и внутренние свищи (1,2%). 4.8% случаев относились к классу А, 10.1% - к классу В и 2.0% - к классу С [6].

Факторы риска билиарных осложнений. Среди предикторов или факторов риска развития БО выделяют предоперационные, интраоперационные, послеоперационные причины. Чжао А.В. и соавт. (2021) в ретроспективном анализе 374 пациентов, перенесших резекции печени, выявили ключевые независимые факторы риска БО: в предоперационном периоде - уровень билирубина ≥20 мкмоль/л (p<0.001), АЛТ ≥100 Ед/л (p<0.001), гипоальбуминемия (≤30 г/л, p=0.001), а также предшествующие антеградные/ретроградные билиарные вмешательства (p<0.001). Интраоперационно значимыми предикторами стали комбинированные резекции с удалением других органов (p<0.001), резекции желчных протоков или сосудов (p<0.001), продолжительность операции ≥350 мин. (p=0.009) и кровопотеря ≥1000 мл (p=0.007). В раннем послеоперационном периоде независимыми прогностическими маркерами явились повышение МНО ≥1.8 (p<0.001) и лактата ≥2 ммоль/л (p<0.001). Пациенты со злокачественными опухолями имели на 40% более высокий риск БО по сравнению с доброкачественными патологиями (p≤0.05) [6].

На основании исследований Kajiwara et al. (2016 г.) выявлены значимые факторы риска послеоперационной утечки желчи после резекции печени: увеличение длительности операции (p=0.004), увеличение длительности ишемии печени (p=0.008), интраоперационная кровопотеря (p=0.004), сосудистая инвазия опухоли (p=0.04), низкая задержка индоцианина зелёного (ICGR15) (p=0.03), низкое содержание альбумина сыворотки (p=0.04), неанатомическая резекция (p=0.01), большая масса резецированной паренхимы (p=0.006). Однако в многомерном анализе только 4 фактора сохранили независимую прогностическую силу: неанатомическая резекция (OR: 3.16), ICGR15 <15% (OR: 2.43), альбумин <3.5 г/л (OR: 2.29), масса образца >70 г (OR: 1.97). На основании этих данных авторы предложили клиническую прогностическую шкалу [7].

При проведенном анализе 11243 пациентов (Bagante F. et al., 2019) была установлена общая частота послеоперационных осложнений после резекций печени в 35,6%, с частотой БО 7,8%. Ключевые факторы риска развития БО включали: реконструкцию желчных протоков (p<0,001), трисегментэктомию (p<0,001), предоперационное стентирование (p<0,001), неоадъювантную химиотерапию (p=0,028) и степень анестезиологического риска ASA III–IV (p≤0,003) [8].

На основе систематического обзора и метаанализа 39 исследований у 43 824 пациентов (Xue S. et al., 2023) было установлено, что послеоперационная утечка желчи возникает у 8% пациентов после резекции печени. Клинически значимые утечки (класс B и C) ассоциированы с такими предоперационными факторами риска, как мужской пол (RR = 1.04), повторные резекции (RR = 1.83), недавняя химиотерапия (RR = 1.24), сахарный диабет и класс Child–Pugh ≥ B повышают риск, тогда как солитарная опухоль снижает его. Среди интраоперационных факторов повышают риск БО расширенная гемигепатэктомия (RR = 2.25), центральная резекция (RR = 3.17), бисегментэктомия (RR = 4.72), резекция/реконструкция желчных протоков (RR = 2.85) и установка абдоминального дренажа (RR = 1.41), тогда как атипичная резекция является протективным фактором (RR = 0.70) [9].

Хирургические мероприятия по профилактике желчеистечения. Хирурги, стремясь избежать осложнений, в своей практике используют все доступные способы. Одним из таких методов является тест белого пятна (The White test), который подразумевает введение жировой эмульсии через пузырный проток после резекции печени; наличие жировой эмульсии на пересеченной поверхности печени подтверждает наличие желчеистечения, которое требуется устранить [10]. Ряд работ подтверждает эффективность данного метода. По данным Nadalin et al. (2008), выявлено достоверное снижение желчеистечения с 22% до 5% (p <0.05) [10]. Схожие результаты получили Liu et al. (2012): 14.8% против 3.7% (p <0.05) [11]. Однако по данным проспективного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) следует, что White test не снижает частоту послеоперационных желчеистечений после объёмных резекций печени (7.0% против 8.3%, p=1.0) [12]. Необходимо отметить, что при проведении White test инъекция эмульсии создаёт искусственное повышение давления в билиарном дереве, что может провоцировать ложноположительные результаты, также тест выявляет интраоперационные утечки в 37.2% случаев, но большинство из них клинически незначимы, помимо этого, данный метод плохо адаптирован к лапароскопическим операциям, требует дополнительного времени [12]. Таким образом White test не должен использоваться для рутинной профилактики желчеистечения, необходимо сосредоточиться и на других методах профилактики.

Группа ученых из Университета Тоттори (Япония) в ретроспективном исследовании (2022) оценила эффективность системного введения индоцианина зеленого (IсG) в сочетании с флуоресцентной визуализацией для интраоперационного выявления желчеистечения (n=23) в сравнении с традиционной визуальной оценкой (n=26). Сравнивали исходы и уровни билирубина сыворотки/жидкости из дренажей. Уровень билирубина в отделяемом из дренажа на 3-и сутки после операции был достоверно ниже в группе с использованием IcG: 1.3 мг/дл (0.5-2.4) против 1.9 мг/дл (0.8-9.0), p = 0.019. В группе, где использовали IсG для выявления и последующего ушивания места желчеистечения, не было зарегистрировано ни одного случая, классифицируемого как степень B или C по ISGLS (по сравнению с 7.7% в контрольной группе), хотя эта разница не достигла статистической значимости (p = 0.397) [13]. В продолжение авторы провели проспективное исследование, в котором получили подтверждение преимущества. Системное интраоперационное введение 10 мг IсG с визуализацией поверхности резекции печени и коррекцией выявленных дефектов приводит к статистически и клинически значимому снижению концентрации общего билирубина в дренажной жидкости на 3-и сутки (скорректированная разница -1.11 мг/дл; p<0.001). Метод достоверно снижал частоту послеоперационного желчеистечения любого уровня (Grade A и выше) и, что наиболее важно, полностью предотвращал развитие клинически значимого желчеистечения Grade B и выше (0% против 9.1%, p=0.028) [14]. Несмотря на хорошую эффективность обнаружения участков желчеистечения, относительную неинвазивность метода, удобство в минимально инвазивной хирургии, существует ряд ограничений. К ним относятся высокая стоимость оборудования, ложноположительные результаты (на фоне ишемии/химиотерапии), выявление клинически не значимых утечек (гипердиагностика), противопоказания при наличии почечной недостаточности, риск анафилаксии.

Для профилактики БО ряд авторов предлагает использовать предоперационную или интраоперационную декомпрессию билиарного тракта, добиваясь снижения давления в протоках, способствующего истечению желчи. Одним из таких методов является эндоскопическая сфинктеротомия (ЭС). В одноцентровом РКИ (El-Gendi A.M. et al., 2018) оценивали эффективность профилактической ЭС, выполняемой до частичной цистэктомии, в снижении частоты послеоперационного желчеистечения у пациентов с паразитарными кистами печени. Пациентов распределяли на 2 группы по 27 человек. Профилактическая ЭС перед частичной цистэктомией по поводу паразитарной кисты печени приводила к статистически значимому снижению частоты послеоперационного желчеистечения (11.1% против 40.7%; p=0.013). Возникшие желчные свищи в группе профилактической ЭС характеризовались значительно меньшим дебитом (100 мл/день vs 350 мл/день; p<0.001) и закрывались спонтанно в кратчайшие сроки без потребности в дополнительных инвазивных вмешательствах (Grade A). Пациенты без профилактической ЭС с развившимся желчеистечением достоверно чаще нуждались в послеоперационной ЭРХПГ и ЭС для разрешения фистулы (81.8% против 0%; p=0.002). Также основная группа демонстрировала значительное сокращение времени до удаления дренажа (3 против 5 дней; p<0.0001) и уменьшение общей длительности послеоперационного стационарного лечения (3 против 6 дней; p<0.0001) [15].

Нартайлаковым М.А. и соавт. (2025) представлен метод интраоперационного внутренне-наружного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей для профилактики пострезекционных БО после обширных резекций печени. Авторы использовали две технически доступные методики: дренирование по Пиковскому (через культю пузырного протока) и дренирование по Керу (через холедохотомическое отверстие с применением T-образного дренажа). В группе с дренированием осложнения были зарегистрированы у 9,7% пациентов, в контрольной группе (без дренажа) - у 23,3% (p <0,05). Сокращение сроков госпитализации: несмотря на увеличение длительности операции (311 ± 34 мин. vs. 231 ± 37 мин.; p <0,05), продолжительность стационарного лечения в контрольной группе уменьшилась (11 ± 1,5 дня vs. 16 ± 3,5 дня; p <0,05). Метод позволяет снизить риски тяжелых БО (типа С), требующих релапаротомии, за счет декомпрессии билиарного тракта и контроля пассажа желчи в раннем послеоперационном периоде. Авторы подчеркивают техническую простоту и воспроизводимость методики, особенно при отсутствии пузырного протока, например после холецистэктомии [16]. Напротив, исследования Maluat C. et al. (2020) с участием 310 пациентов не продемонстрировали превосходства транспузырного билиарного дренирования в профилактике послеоперационного желчного свища после частичной гепатэктомии (p=1,0) [17].

Таким образом, рутинное дренирование желчных протоков не предотвращает желчеистечение, но повышает риски осложнений в виде холангитов, миграции дренажа, перфорации желчного протока и увеличивает длительность госпитализации [18].

Роль использования местных гемостатических агентов для профилактики желчеистечения

Экспериментальные исследования. В исследовании Al-Saeedi и соавторов (2019) оценивался билиостатический эффект четырёх герметиков (TachoSil®, TissueCol Duo®, Coseal®, FloSeal®) в модели перфорации желчного пузыря в эксперименте на свиньях. Результаты показали, что все изучаемые герметики значительно повышают устойчивость к давлению по сравнению с контролем, при этом TachoSil® демонстрировал наилучшие показатели, выдерживая в среднем давлении в 90 мм рт. ст. Однако стоит подчеркнуть, что исследование не оценивало результат в послеоперационном периоде, что затрудняет перенос результатов в клиническую практику [19].

В исследовании H. Fonouni и соавт. (2017) изучали билиостатическую эффективность двух фибриновых герметиков в стандартизированной модели левой гемигепатэктомии у 27 свиней породы ландрас. Группы TachoSil®, комбинации TissueFleece®/Tissucol Duo® и контроля без герметика включали по 9 животных. Через 5 дней после резекции, выполненной с помощью сшивающего аппарата, оценивали объем асцита, частоту билом/желчеистечений и степень спаечного процесса. Оба герметика значимо снижали частоту билом в сравнении с контрольной группой (56%), но TissueFleece®/Tissucol Duo® превзошел TachoSil® (22% против 40%, p<0.05). Объем асцита был ниже при использовании TachoSil® (360±349 мл против 450±303 мл в контроле), однако доля животных с асцитом минимальна в группе TissueFleece®/Tissucol Duo® (22%). Оба герметика вызывали более выраженный спаечный процесс по сравнению с контролем (p<0.05) [20].

В работе Bahar A.S. и соавторов (2022) оценивалась эффективность нового синтетического и биоразлагаемого полиуретанового герметика (PBSP) в экспериментальной модели на свиньях, у которых искусственно повреждали сегментарный желчный проток. PBSP показал сопоставимую эффективность с механическим ушиванием в предотвращении желчеистечения (p> 0,9), значимое снижению уровня билирубина в дренажной жидкости на 7-е сутки по сравнению с группой Veriset (p <0,05). На аутопсии биломы выявлены у 83% животных в группе Veriset против 14% в группах ушивания и PBSP (p <0,01) [21].

Также приводятся исследования, в которых в условиях эксперимента производится оценка прочности адгезии топических гемостатических агентов. В работе D. Erdogan (2008) сравнивалась адгезионная прочность фибриноген-коллагенового пластыря TachoSil (n=4) и жидкого фибринового герметика Tissucol (n=4) на модели резекции печени свиньи с последующим нагнетанием давления в желчное дерево. Сила адгезии TachoSil® к поверхности резекции в 1.7 раза выше, чем у Tissucol® (131.8 vs 77.0 мм рт.ст.; p=0.04) [22].

Тимошенкова А.В. и соавторы (2018) в эксперименте на крысах линии Wistar сравнивали билиостатические свойства шести топических гемостатиков (клеевая композиция Bioglu, губка гемостатическая «Тахокомб», желатиновая губка Spongostan, целлюлозная пластина Surgicel, коллагеновая гемостатическая губка и полиуретановый клей собственной разработки), оценивая адгезию к раневой поверхности печени и герметичность методом гидропрессии. Наилучшие результаты показал полиуретановый клей и клеевая композиция Bioglue, продемонстрировав адгезию 8,82±0,13 Па и 7,64±0,31 Па, эластичность 200% и 160%, выдерживаемое давление при гидропрессии 1200 Па и 900 Па соответственно. Этими результатами авторы подчеркивают, что клеевые композиции, особенно синтетические, эффективнее губок/пластин для профилактики желчеистечения [23].

Клинические исследования. В ретроспективном исследовании 318 пациентов с колоректальными метастазами в печени (205 в основной группе, 113 в контрольной группе) оценивали эффективность цианоакрилатного клея Glubran2 в профилактике желчеистечения после резекции печени. Частота желчеистечения в группе Glubran2 составила 1% против 2.6% в контроле (p <0,001), а биломы выявлены у 13% против 16% в контроле, однако разница была не значима (p = 0,054). Авторы указывают, что в группе Glubran2 73% пациентов перенесли массивные резекции (≥3 сегментов) против 49.5% в контроле, что повышало исходный риск осложнений в основной группе. У всех исследуемых не было побочных эффектов, связанных с применением цианоакрилатного клея [24]. В другой работе анализировали применение Glubran 2 при резекции печени у детей. Установлено, что использование цианоакрилатного клея не привело к снижению частоты послеоперационного желчеистечения по сравнению с данными литературы. Уровень осложнения составил 18.18% (4/22 пациентов) [25].

Напротив, данные метаанализа четырех РКИ, сравнивающих группы с применением герметизирующих и гемостатических средств с контрольными при резекции печени, демонстрируют, что использование местных агентов не имеет преимуществ в профилактике БО (OR: 1.02; 95% ДИ 0.65–1.61; p=0.92). Авторы метаанализа заявляют, что имеющиеся данные не позволяют рекомендовать рутинное систематическое применение местных гемостатических средств [26].

Также в систематическом обзоре и метаанализе Brustia R. и соавт. (2021) желчеистечение оценивалось в девяти включенных исследованиях. Основные группы с использованием комбинированных фибрин-содержащих гемостатических средств сравнивались с разнородными контрольными группами, применяющими как традиционные методы, так и другие изделия. Объединенный анализ девяти исследований (n=708 пациентов) показал, что использование комбинированных фибрин-содержащих топических средств не привело к статистически значимому снижению риска послеоперационного желчеистечения по сравнению с контрольными группами (OR: 0.74; 95% ДИ: 0.42–1.31, p = 0.30). Несмотря на положительные результаты отдельных работ, наличие методологической гетерогенности и отсутствие значимого эффекта в объединенном анализе не позволяют авторам рекомендовать эти средства для рутинной профилактики данного осложнения [27].

На основании систематического обзора и метаанализа Pandanaboyana et al. (2012), включавшего 9 РКИ (915 пациентов), фибриновые герметики не демонстрируют значимого билиостатического эффекта при плановых резекциях печени. Объединенный анализ данных показал отсутствие статистически значимого снижения частоты послеоперационных БО в группе фибриновых герметиков по сравнению с контролем (RR 0.89; 95% ДИ: 0.56–1.40; p = 0.61). Авторы предполагают, что отсутствие клинической эффективности может быть связано с литическим действием желчи на фибриновые сгустки in vitro из-за содержания тканевого активатора плазминогена, что требует дальнейшего изучения in vivo. Таким образом, широкое применение фибриновых герметиков с целью профилактики желчеистечения не рекомендуется, так как не приводит к значимому улучшению клинических исходов [28].

В работе Boonstra E.A. и соавторов (2012) установлено, что человеческая желчь дозозависимо увеличивает время свертывания и уменьшает время лизиса плазменных сгустков в исследованиях in vitro. Желчь значительно ускоряет лизис не только плазменных сгустков, но и сгустков, образованных коммерческими фибриновыми герметиками (Evicel и Tissucol Duo 500), что подтверждено турбидиметрическим анализом и измерением потери массы преформированных сгустков после инкубации с желчью, различия были статистически значимыми. Данный эффект наблюдался как для герметика без антифибринолитического агента (Evicel), так и для герметика с антифибринолитиком (апротинин в Tissucol). Ключевой механизм устойчивости фибринолиза в желчи заключается в способности желчных кислот предотвращать образование ингибирующего комплекса между тканевым активатором плазминогена (tPA) и ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1). Наблюдаемое увеличение времени свертывания плазмы под действием желчи оказалось вторичным эффектом фибринолиза, а в опытах с селективным удалением tPA антикоагулянтный эффект не наблюдался. Таким образом, постоянный контакт фибринового герметика с желчью может приводить к его постепенному лизису и неэффективности в предотвращении послеоперационного желчеистечения. Это экспериментальное исследование in vitro дает биологическое обоснование результатам клинических исследований, не показавших преимущества фибриновых герметиков в снижении частоты желчеистечений после резекции печени. Исходя из этого, необходима разработка новых поколений гемостатических средств, содержащих ингибиторы tPA, которые будут устойчивы к действию желчных кислот [29].

В ретроспективном исследовании (Hayashibe A. et al., 2006) проанализированы 88 пациентов, перенесших резекцию печени без билиарной реконструкции. В первой группе на поверхность резекции печени наносили только фибриновый клей Tisseel (n=37), во второй – использовалась плёнка биоабсорбируемой полигликолевой кислоты (PGA) в комбинации с фибриновым клеем (n=51). Комбинация фибринового клея и PGA-пленки достоверно снижала частоту послеоперационного желчеистечения после резекции печени (8.1% vs 0%; p=0.03). Статистически значимой разницы по другим осложнениям не наблюдалось [30].

В ретроспективном когортном исследовании Toti L. и соавт. (2010) проанализировано 32 пациента, перенесших сплит-трансплантацию правой доли печени. Группа А включала 16 пациентов, раневая поверхность печени обработана с применением фибриново-коллагеновой губки Tachosil® (в РФ - Tachocomb). Группа Б (n=16) – фибриновый клей. По данным авторов, использование Tachosil достоверно снижает частоту желчеистечения из поверхности резекции после сплит-трансплантации печени (6.25% против 43.75%; p=0.03) [31].

Заключение. Проведенные экспериментальные исследования на моделях лабораторных животных показывают эффективность применения местных гемостатических агентов с целью билиостаза, однако многие клинические исследования опровергают эти результаты. Вероятно, возникшая ситуация объясняется тем, что в эксперименте моделируется контролируемое повреждение на исходно здоровой печени, кроме того, результаты оцениваются на коротком промежутке времени, в то время как у пациентов существует гетерогенность клинических ситуаций: неодинаковый объём резекций, сопутствующая патология, фоновые состояния, такие как цирроз или химиотерапия. Много клинических исследований сосредоточено на фибриновых герметиках или комбинированных фибриновых агентах на носителе, исследований с другими классами гемостатических агентов в этом аспекте недостаточно.

На основании имеющихся данных нельзя рекомендовать широкое использование гемостатических агентов как средство для профилактики пострезекционного желчеистечения. Однако адресное применение у пациентов высокого риска по билиарным осложнениям может быть целесообразным.

Перспективным направлением дальнейших исследований может быть: разработка критериев и показаний для применения подобных агентов; поиск и оценка эффективности уже имеющихся материалов и их комбинаций в хорошо спланированных РКИ; разработка и исследование новых материалов.