Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости раком эндометрия (РЭ) [1], остающимся одной из лидирующих онкологических патологий и характеризующимся высоким приростом абсолютного числа пациенток (15,6%) за последние 5 лет [2]. В 2021 г. было выявлено 25 482 случая заболевания раком тела матки (РТМ). «Грубый» показатель заболеваемости в 2021 г. составил 32,62 cлучая на 100 тыс. женского населения. За 10 лет этот показатель вырос на 21,93%, средний темп прироста составил около 1,96% в год [3].

Общепризнанными факторами прогноза течения РЭ на текущий момент являются стадия заболевания, морфологические варианты опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии [2, 4]. При этом у пациенток с одинаковыми морфологическими формами РЭ могут быть достигнуты разные результаты лечения, что определяет важность прогнозирования исхода заболевания [2].

В связи с ростом заболеваемости остается актуальным вопрос о наличии иммунных предикторов, а также непосредственно об особенностях локального иммунитета опухоли, ее микроокружения. Известно, что основную роль в обеспечении нормального иммунного ответа, в частности в контроле за пролиферацией клеток, играет, с одной стороны, триада иммуноцитов (макрофаги, NK-клетки, антигенспецифические эффекторные Т-лимфоциты), а с другой – гуморальные факторы иммунитета (специфические антитела, IL-1, IL-2, фактор некроза опухоли, интерфероны) [5, 6]. Однако в случае развития опухоли на первый план выступают так называемые факторы иммунорезистентности, которые позволяют опухоли ускользать от иммунного надзора [7]. Несмотря на множество различных исследований, имеются ограниченные доклинические и клинические данные о функции иммунных клеток как в нормальном, так и в опухолево-измененном эндометрии. Так, в некоторых исследованиях авторы прослеживают взаимосвязь клеточного состава Т-клеток нормального эндометрия с фазой менструального цикла, связывая данные различия с влиянием прогестерона и эстрогенов на иммунные клетки [8].

Значимость иммунологического микроокружения опухоли для диагностики и лечения РЭ важна и потому, что выделяемые молекулярные подтипы РЭ различаются как по плотности иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль, так и по прогнозу [9]. Количество и пропорции иммунных клеток были исследованы как возможный прогностический маркер РЭ, но в настоящее время исследователями признается необходимость дальнейшего накопления данных для определения того, какие соотношения иммунных клеток обеспечивают прогностические преимущества или недостатки в каждом подтипе РЭ, прежде чем эти данные смогут принести клиническую пользу. Дальнейшее изучение вариантов инфильтрации иммунными клетками, а также градиента концентрации регуляторных молекул (цитокинов) непосредственно в опухоли при РЭ и соседних тканях, с последующим соотношением этих данных с клиническими исходами заболевания, послужит основой для разработки новых, в том числе персонализированных, подходов к диагностике и лечению РЭ [10].

В связи с этим целью работы явилось определение показателей локального иммунитета с выявлением особенностей популяционного состава иммунокомпетентных клеток (ИКК) и параметров цитокинового статуса в тканях опухоли при раке эндометрия на фоне различного клинического течения заболевания.

Материалы и методы исследования

За период с 2021 г. по 2024 г. на базе онкогинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ (г. Ростов-на-Дону) было проведено клинико-лабораторное исследование 38 больных, получавших хирургическое лечение с исследованием «сторожевых» лимфатических узлов (СЛУ) по поводу рака тела матки. Средний возраст пациенток составил 64 года. Практически все больные находились в периоде менопаузы (97,3%). Всем больным на догоспитальном этапе выполнялось раздельное лечебно-диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Согласно протоколу исследования, критериями включения больных в исследование явились: добровольное согласие пациентки на участие, морфологически подтвержденный диагноз РЭ, а именно эндометриоидная аденокарцинома различной степени дифференцировки (G1–G3), возраст старше 18 лет. Из исследования исключались пациентки, у которых был иной гистологический тип от эндометриоидной аденокарциномы (серозный, светлоклеточный, плоскоклеточный и др.), с первично-множественным онкологическим процессом, хроническими заболеваниями в стадии обострения.

Больным за 18–20 часов перед хирургическим вмешательством в ткань шейки матки вводили радиофармпрепарат, меченный 99mTc (Сентискан), в дозе 120 МБк. Интраоперационно с помощью гамма-детектора определяли СЛУ с последующим удалением и патоморфологическим исследованием. После определения СЛУ выполняли стандартный запланированный объем: тотальную гистерэктомию с придатками, тазовую лимфаденэктомию. Полученный макропрепарат отправляли на патоморфологический анализ.

На основании результатов гистологического исследования больные были разделены на 2 группы: 1-я – без метастазов в тазовые ЛУ (n=26), 2-я группа – с метастазами в тазовые ЛУ (n=12).

Интраоперационно в стерильные емкости осуществляли забор фрагментов опухолевой ткани, лимфатического узла, а также участка условно здоровой ткани матки. Полученные фрагменты тканей непосредственно после забора и доставки в лабораторию нарезали небольшими кусочками по 1–2 мм3. Ткань дезагрегировали в 2 мл буфера для отмывания клеток «Cell Wash» в медиконах с помощью BD Medimachine (BD, USA) в течение 30 с. Полученную суспензию клеток осаждали с помощью лабораторной центрифуги ЦЛМН-Р10-01 (Элекон М, Россия) при 1500 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость (супернатант) отбирали, аликвотировали с последующей заморозкой (–30°С) до определения содержания цитокинов.

Клеточный осадок ресуспендировали в 100 мкл буфера «Cell Wash» с последующим окрашиванием и анализом для определения процентного содержания отдельных клеточных популяций методом проточной цитометрии. Для этого образцы клеточных экстрактов исследуемых тканей окрашивали с использованием следующей панели моноклональных антител: CD3 FITC/CD15+56 PE/CD45 PerCP-Cy5.5/CD4 PE-Cy7/CD19 APC/CD8 APC-Cy7, согласно протоколу производителя (Becton Dickinson, США). Оценку результатов проводили на проточном цитометре FacsCanto (Becton Dickinson, США). Инструментальные настройки прибора проводили с помощью стандартизированных флуоресцентных частиц (CS&T Research Beads, BD Biosciences, США). В каждом образце для анализа данных накапливали не менее 100 000 клеток. Рассчитывали процентное содержание основных популяций и субпопуляций лимфоцитов: общая популяция T-лимфоцитов (CD45+CD3+); Т-лимфоциты хелперы/индукторы (CD45+CD3+CD4+); цитотоксические Т-лимфоциты (CD45+CD3+CD8+); B-лимфоциты (CD45+ CD3-CD19+); NK-лимфоциты (CD45+CD3-CD16/56+). Кроме того, рассчитывали процентное содержание двойных негативных (DN, CD3+CD4-CD8-) и двойных позитивных (DP, CD3+CD4+CD8+) лимфоцитов. Для углубленного изучения NK-клеточного звена, кроме уровня CD16/56+, определяли содержание NKT-клеток (CD3+CD16/56+). Результаты определения T, B, NK, NKT, DN, DP клеток выражали в процентах от общего количества лимфоцитов.

В образцах супернатантов тканей концентрацию цитокинов (интерлейкинов, ИЛ) – ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) – определяли с помощью «сэндвич»-варианта иммуноферментного анализа (ИФА), согласно инструкции производителя (АО «Вектор-Бест», Россия). Для выполнения анализа использовали аппаратный комплекс, включающий планшетный анализатор иммуноферментных реакций MR-96A (Shenzhen Mindray Bio Medical Electronics, China); автоматическое промывочное устройство StatFax-2600 (Awareness Techology, USA), шейкер-термостат StatFax-2200 (Awareness Techology, USA). Концентрацию общего белка в образцах супернатанта тканей определяли биуретовым методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе с проточной кюветой BS-3000Р (SINNOWA Medical Science & Technology, Китай) с использованием набора «Общий белок-Ольвекс» (ООО «Ольвекс Диагностикум», Россия). Содержание цитокинов выражали в удельной концентрации в пересчете на концентрацию общего белка в пробе (пг/мг белка).

Первичный сбор и анализ результатов проводили в MS Excel, а дальнейшую статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета Statistica 13 (StatSoft Inc., США). Статистическая обработка предполагала расчет основных статистических характеристик выборок, установление характера распределения определяемых показателей с использованием критерия Шапиро–Уилка. Вследствие того что полученные результаты не подчинялись закону нормального распределения, они представлены в виде медианы и интерквартильного размаха – 25-го и 75-го процентилей (Ме [LQ; UQ]). Для оценки достоверности отличий между выборками использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. При p<0,05 результаты считали статистически значимыми.

Результаты исследования и их обсуждение. Клинические характеристики обследованных, полученные на первом этапе проведенного исследования, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение обследованных больных РЭ по степени дифференцировки опухоли и клиническим характеристикам

Примечание: составлено авторами.

В 1-й группе больных преобладающим морфологическим типом дифференцировки опухоли являлся вариант G2 – 15 (57,6%), n=26. Но при этом признаки лимфоваскулярной инвазии были определены только у 1 пациентки. Также данную группу составили больные, у которых степень дифференцировки опухоли была G1 – 9 (34,6%), G3 – 2 (7,6%). В 88,4% случаев у больных данной группы ИМТ более 25,0 кг/м2.

При проведении исследования СЛУ были получены следующие данные: у 30 (78,9%) пациенток сторожевые лимфатические узлы определялись с двух сторон, что свидетельствует о правильности выполнения техники. У 3 (7,8%) сторожевой узел был обнаружен только справа и у 3 (7,8%) – слева. Сторонность определения СЛУ может быть связана, по мнению авторов, как с анатомо-физиологическими особенностями больной, так и с технической погрешностью введения радиофармпрепарата.

При гистологическом исследовании метастатическое поражение с одной стороны было выявлено в 11 случаях (91,6%) из 12. В 100% случаев у пациенток, у которых морфологически был подтверждено метастазирование в тазовые лимфатические узлы, в сторожевом ЛУ были обнаружены метастазы.

У больных, у которых были обнаружены метастазы в тазовых лимфатических узлах, гистологический тип дифференцировки эндометриодной аденокарциномы чаще всего соответствовал G2 – 83,3% (n=12), из них в 70% случаев (n=10) определяли лимфоваскулярную инвазию, в 30% – ангиоваскулярную инвазию. У 2 (16,6%, n=12) больных с гистологическим вариантом G3 эндометриоидной аденокарциномы отличительной чертой стало наличие лимфо/ангиоваскулярной инвазии. Так, у 1 пациентки с эндометриоидной аденокарциномой G3 инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды не наблюдалось, однако в лимфатических сосудах были обнаружены множественные опухолевые эмболы. Также авторами отмечено, что во 2-й группе у преобладающего большинства больных наблюдалось ожирение различной степени, и только у 2 пациенток была избыточная масса тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2). Известно, что ожирение служит одним из главных факторов развития РТМ. Это связано с тем, что РТМ является гормонально-зависимым раком, одним из молекулярных механизмов развития РТМ у больных с ожирением служит выработка адипоцитами ароматазы, которая является ферментом для расщепления андрогенов на эстрогены, что и объясняет данную зависимость [11].

На втором этапе проведенного исследования осуществляли определение содержания в тканях отдельных популяций ИКК и концентрации важнейших цитокинов.

На рисунке 1 представлены отличия показателей локального клеточного иммунитета в тканях больных РЭ у больных 2-й группы от соответствующих значений 1-й группы – без метастатического поражения.

Рис. 1. Параметры локального клеточного иммунитета у больных РЭ в зависимости от наличия метастатического поражения ЛУ: А – ткань опухоли; Б – ткань лимфатического узла; В – условно здоровая ткань матки; * – р˂0,05.

Примечание: составлено авторами

Из представленных результатов видно, что у больных 2-й группы в ткани опухоли по сравнению с показателями 1-й группы наблюдается снижение общего количества лимфоцитов и В-лимфоцитов на 54% и 28%, что составляет соответственно 0,5 (0,3;0,6) против 1,1 (0,8;4,3) и 1,3 (1,1;1,4) против 1,8 (1,8;2,7), р˂0,05 (рис. 1А). На этом фоне выявлено увеличение на 51% количества цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, что составило 37,5 (31,4;43,5) во 2-й группе против 24,8 (13;30,9) в 1-й группе, р˂0,05 (рис. 1А). Особенностью опухоли пациентов с метастазами является накопление таких популяций, как DP (CD4+CD8+) и DN (CD4-CD8-) лимфоциты, количество которых в образцах 2-й группы превышало соответствующие значения в 1-й группе на 143%, 1,7 (1,6;1,8) против 0,7 (0,4;0,7), и 244%, 14,8 (11,3;18,4) против 4,3 (1,1;4,6), р˂0,05. Обращает на себя внимание выраженное увеличение в ткани опухоли 2-й группы по сравнению с 1-й содержания клеток врожденного иммунитета – NKT-лимфоцитов – на 97%, и менее выраженное в случае NK-лимфоцитов – на 25%, что составило соответственно 12,4 (10,9;13,9) против 6,3 (5,8;6,5), и 7,9 (7,5;10,9) против 6,3 (2;6,9), р˂0,05 (рис. 1А).

В лимфатических узлах больных 2-й группы общее количество лимфоцитов было ниже соответствующего показателя в группе 1 на 49%, составив 23,8 (17,3;25,8) против 47,0 (41,4;58,8), р˂0,05 (рис. 1Б). Обращают на себя внимание разнонаправленные изменения содержания в таких клеточных популяциях, как DP- и DN-лимфоциты. Так, если относительное количество CD4+CD8+ в ЛУ больных 2-й группы превышало соответствующие значения 1-й группы на 429%, составив 3,7 (2,4;4,5) против 0,7 (0,5;0,9), то содержание CD4-CD8- Т-лимфоцитов, напротив, оказалось ниже на 43%, составив 3,4 (2,7;4,7) против 6,0 (5,7;7,7), р˂0,05 (рис. 1Б). Значимых отличий в содержании остальных определяемых популяций ИКК не выявлено.

Несомненный интерес представляет также определение популяционного состава ИКК в условно здоровой ткани матки, результаты которого представлены на рисунке 1В. Из представленных результатов видно, что наибольшие отличия в этом случае характерны для В-лимфоцитов, количество которых у больных 2-й группы превышало аналогичные значения больных без метастазов на 663%, 25,2 (21,3;29,8) против 3,3 (1,8;5,4), р˂0,05. Кроме того, необходимо отметить наличие разнонаправленных изменений таких взаимосвязанных клеточных популяций, как CD4+ и CD8+, а также DP- и DN-лимфоциты. Показано, что наличие метастатических поражений сочетается с увеличением относительного количества Т-хелперов и DN-лимфоцитов – на 52% и 71% соответственно, составив соответственно 60 (58,3;67,8) против 39,4 (24,2;44,7) и 3,6 (3,5;4,6) против 2,1 (1,1;2,9), р˂0,05 (рис. 1В). При этом количество цитотоксических Т-лимфоцитов было ниже на 79%, составив 8,0 (7,3;8,9) против 38,5 (31,1;47,4), р˂0,05, в то время как количество DP-лимфоцитов практически не изменялось (рис. 1В).

Еще одной выявленной особенностью условно здоровой ткани матки в случае наличия метастазов является меньшее количество таких клеток врожденного иммунитета, как NK- и NKT-лимфоциты. Их содержание оказалось ниже соответствующих значений в 1-й группе на 82% и 75% соответственно, что составило 1,2 (0,9;1,7) против 6,7 (6,3;7,2) и 2,0 (1,5;2,4) против 7,9 (5;8,5), р˂0,05 (рис. 1В).

Согласно текущим представлениям, иммунная система имеет важнейшее значение для поддержания функционального состояния практически всех систем жизнеобеспечения организма человека, в том числе и эндометрия. Показано, что эндометрий имеет целый ряд особенностей организации подсистемы иммунитета (VALT – Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue, лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями), характеризующийся определенными закономерностями распределения отдельных ИКК в различных участках матки. Кроме того, ИКК могут формировать своеобразные функциональные единицы (комплексы) или лимфоидные агрегаты, популяционный состав которых закономерно изменяется и обусловливает быстрое восстановление регенерирующего эндометрия после менструации [10]. Роль обозначенных структур в возникновении и дальнейшем развитии различных видов неоплазий эндометрия остается слабо изученной, однако показано, что в зависимости от вида опухоли, стадии ее развития, биологических особенностей можно выделить ряд прогностических факторов, которые предлагается учитывать и при планировании использования новых подходов к лечению, в частности иммунотерапии. Так, показано, что увеличение инфильтрации эндометрия CD8+ Т-лимфоцитами является благоприятным прогнозом [12], но на более поздних стадиях РЭ отмечается снижение плотности Т-лимфоцитов [10]. По мнению ряда исследователей, принципиальной является не просто степень инфильтрации цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), а степень их активности или способность реализовывать собственный противоопухолевый потенциал, в том числе и уровень экспрессии на их поверхности различных ингибиторов контрольных точек иммунного ответа – белка-рецептора запрограммированной гибели клеток /programmed cell death-1 (PD-1), лиганда рецептора запрограммированной гибели клеток / programmed death-ligand 1 (PD-L1) и др. [10, 13].

В литературе отсутствует единое мнение относительно роли инфильтрирующих В-лимфоцитов РЭ, хотя количество последних чаще уступает числу различных популяций Т-лимфоцитов, но их роль в прогрессировании РЭ требует дальнейшего изучения. Это представление базируется на том, что В-лимфоциты являются центром в лимфоидных агрегатах, отсутствие которых связывают с прогрессией заболевания [14, 15].

Важное место в реализации противоопухолевого иммунитета, в том числе и при РЭ, отводят и отдельным популяциям клеток врожденного иммунитета, в частности NK-лимфоцитам и опухоль-ассоциированным макрофагам, для которых показаны высокая пластичность и функциональная гетерогенность с неоднозначной ролью в развитии патологического процесса [16, 17].

Обращает на себя внимание также и тот факт, что в опухолевом микроокружении особую роль приобретают различные регуляторные клеточные подмножества, в частности Т-регуляторные и В-регуляторные лимфоциты, секреторные NK-клетки и миелоидные супрессорные клетки, которые способствуют формированию иммуносупрессивного фенотипа, доминирующего в условии прогрессирования заболевания [10, 18].

Таким образом, проведенное исследование позволяет с определенной вероятностью говорить о наличии ряда особенностей распределения клеточных популяций ИКК при различных вариантах течения заболевания. Формирование метастатических поражений у больных РЭ характеризуется увеличением в опухоли количества CD8+-, DP-, DN-, NK- и NKT-лимфоцитов, а также снижением содержания В-лимфоцитов. Полученные результаты согласуются с приведенными в литературе данными [10, 12, 14, 16], но не позволяют в полной мере говорить о функциональном состоянии клеток с потенциальной цитотоксичностью. Особенностью популяционного состава условно здоровой ткани эндометрия является накопление числа CD4+ и В-лимфоцитов на фоне более низкого количества NK- и NKT-лимфоцитов, разнонаправленного изменения числа DP- (без изменения) DN- (увеличение) клеток, последнее аналогичная тенденция и в ткани лимфатического узла. Указанные изменения могут свидетельствовать о перераспределении ИКК при РЭ с выраженной аккумуляцией клеток с цитотоксическим потенциалом, который не может быть реализован вследствие формирования иммуносупрессивного фенотипа.

Результаты определения цитокинового статуса отдельных тканей представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Параметры локального цитокинового статуса тканей больных РЭ в зависимости от наличия метастатического поражения ЛУ: А – ткань опухоли; Б – ткань лимфатического узла; В – условно здоровая ткань матки; * – р˂0,05. Примечание: составлено авторами

Из представленных результатов видно, что ткань опухоли больных РЭ 2-й группы характеризовалась выраженным увеличением содержания ИЛ-6, количество которых превышало аналогичный показатель в образцах 1-й группы (без метастатического поражения) на 643%, составив 15,6 (13,2;18,5) против 2,1 (1,9;2,5) пг/мг белка, р<0,05 (рис. 2А). Менее выраженное увеличение концентрации наблюдалось в случае ИЛ-8 и ИЛ-1β, соответственно на 38% и 32%, что составило 18,2 (17,6;23,4) против 13,2 (8,6;15,4) и 20,7 (19,8;29,5) против 15,7 (14,7;18,5) пг/мг белка, р<0,05 (рис. 1А). На этом фоне отмечено значимое снижение концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНО-α – соответственно на 93%, 68% и 65%, р<0,05.

Особенностью цитокинового профиля ЛУ больных 2-й группы явилось то, что из всего спектра определяемых регуляторных молекул только концентрация ИЛ-8 превышала значения группы 1 на 110%, составив 2,1 (1,7;2,8) против 1,0 (0,9;1,3) пг/мг белка, р<0,05 (рис. 2Б). Содержание остальных цитокинов было значимо ниже в образцах ЛУ больных РЭ с метастатическими поражениями (на 48% в случае ИЛ-1β, на 42% – в случае ИЛ-4 и ИЛ-6, на 36% – в случае ИЛ-10 и на 29% в случае ФНО-α), составив соответственно 8,2 (7,7;9,5) против 15,8 (14,9;16,1), 2,6 (2,2;3,3) против 4,5 (4,1;6,8), 0,7 (0,5;0,8) против 1,2 (1,1;1,6), 1,6 (1,3;1,8) против 2,5 (2,4;2,6) и 3,2 (2,8;3,5) против 4,5 (4;5,1), пг/мг белка, р<0,05 (рис. 2Б).

В случае условно здоровой ткани эндометрия у больных РЭ 2-й группы выявлено значимое увеличение концентрации ИЛ-6 – на 173%, 6,0 (4,9;7,2) против 2,2 (1,7;2,8), на фоне снижения содержания ИЛ-4 и ИЛ-1β – соответственно на 46%, 5,1 (4,1;5,9) против 9,5 (7,5;13,1) и 29%, 8,3 (7,7;9,5) против 11,7 (10,6;13,9) пг/мг белка, р<0,05 (рис. 2В).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что мультифункциональные регуляторные молекулы, в том числе и разнообразные цитокины, принимают непосредственное участие не только в поддержании физиологического антигенного гомеостаза организма человека, но и в развитии заболеваний, в частности при опухолях различной локализации. Показано, что при опухолевом росте формируется своеобразный вариант цитокиновой сети, который сопряжен с одновременным проявлением иммуностимуляции и иммуносупрессии. В данном случае наблюдаемая иммунная стимуляция обусловлена опухолью, опосредует иммуноредактирование с одновременной первоначально местной, а на более поздних стадиях – системной (генерализованной) иммуносупрессией, защищающей опухолевые клетки [19]. В данных условиях образуется своеобразный цитокиновый хаос, который является одним из основных компонентов иммуносупрессивной среды при опухолях [20].

В настоящем исследовании показано, что отличительными чертами локального цитокинового статуса при РЭ в случае возникновения метастатических поражений в ткани опухоли служат резкое увеличение ИЛ-6 (основного провоспалительного цитокина) и менее выраженное – ИЛ-1β, а также хемоаттрактанта ИЛ-8. При этом содержание остальных определяемых цитокинов были значимо ниже. Важно отметить, что параметры цитокинового статуса, концентрация отдельных представителей на локальном, тканевом уровне имеют несомненную связь с их содержанием в системном кровотоке, но направление и выраженность изменений для отдельных молекул не всегда однонаправленные и пропорциональные.

Так, в работе Л.И. Дятловой и соавторов показано стойкое увеличение содержания ИЛ-4, ФНО-α и ИФН-γ в сыворотке крови больных РЭ, причем авторы указывают на корреляцию содержания указанных цитокинов со стадией распространения неоплазии эндометрия и считают, что это может иметь прогностическое значение [20]. В других исследованиях показано увеличение концентрации в тканях при РЭ таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-31, ИЛ-33, ИЛ-10, и ряда других молекул, что согласуется с полученными результатами [21].

Вероятно, показанное разнонаправленное изменение содержания исследуемых регуляторных молекул может отражать дисбаланс в цитокиновой регуляторной сети, что оказывает влияние на возможность ИКК реализовывать противоопухолевый потенциал и модулирует биологические свойства опухоли.

Обращает на себя внимание высокая концентрация ИЛ-6 как в ткани опухоли, так и в условно здоровой ткани эндометрия. По мнению ряда исследователей, ИЛ-6 занимает особое место в регуляторной системе, так как для него характерна роль в большей степени модулятора, чем, собственно, про- или противовоспалительного цитокина: он способен подавлять образование ФНО-α и ИЛ-1, стимулируя при этом синтез некоторых белков острой фазы воспаления [22].

Заключение

Таким образом, наличие метастатического поражения у больных РЭ сопровождается перераспределением клеточных популяций как врожденного, так и адаптивного иммунитета, что характеризуется накоплением в ткани опухоли лимфоцитов с выраженным противоопухолевым потенциалом. Тем не менее, в анализируемых условиях высока вероятность реализации иммуносупрессивного фенотипа с преобладанием супрессорных регуляторных клеток, что препятствует реализации цитотоксического потенциала ИКК. Кроме того, в опухолевой ткани при РЭ наблюдается дисбаланс цитокинов, которые могут продуцироваться не только ИКК, но и опухолью и различными клеточными группами микроокружения. В данных условиях повышается вероятность образования такого варианта клинического цитокинового паттерна, который характеризуется одновременной иммуностимуляцией и иммуносупрессией у онкологических больных с повышением содержания ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и иных, что согласуется с полученными результатами. Следствием образования данного паттерна является индуцированная опухолью иммунная стимуляция, опосредующая иммуноредактирование, с одновременной первоначально местной, а на более поздних стадиях – генерализованной иммуносупрессией, которая модифицирует биологические свойства раковых клеток, способствуя их дальнейшему росту и прогрессированию.

Полученные данные дополняют современные представления о сложных, противоречивых взаимодействиях между опухолью и иммунной системой, а определение рассматриваемых показателей локального клеточного и цитокинового статуса может служить дополнительным прогностическим фактором развития РЭ для более эффективного выбора стратегии дальнейшего лечения.