Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Хроническая ишемическая болезнь сердца (ХИБС) по праву занимает лидирующие позиции среди причин инвалидности, смертности и снижения трудоспособности в мировом масштабе [1]. Главную роль в развитии и прогрессировании ХИБС играет атеросклероз, который, по сути, является многоочаговым, хроническим, иммуновоспалительным заболеванием, развивающимся в результате постоянного взаимопотенцирования процессов, протекающих в артериальной стенке, с участием клеточных и гуморальных факторов [2, 3]. При всей доступности традиционных диагностических методов, включающих клиническое обследование, электрокардиографию, нагрузочные пробы и инвазивную коронароангиографию, необходимость в разработке малоинвазивных, доступных и экономически эффективных подходов для ранней диагностики заболевания является первоочередной задачей [4]. Слюна как биологический материал привлекает особое внимание благодаря своей неинвазивности и наличию в ней маркеров воспаления (С-реактивного белка, матриксных металлопротеиназ, лейкотриена В4, гомоцистеина, кортизола, а также адипонектина), которые потенциально способны отражать патологические процессы, происходящие при ХИБС [5].

Цель исследования – провести систематизацию и критический анализ современных данных относительно клинической значимости маркеров воспаления в слюне при диагностике хронической ишемической болезни сердца.

Материалы и методы исследования

Для проведения комплексного обзора в базах данных Pubmed и Elibrary.ru произведен поиск соответствующих исследований за 2015–2025 гг. по ключевым словам: «маркеры воспаления», «воспаление и атеросклероз», «слюна», «биомаркеры слюны», «сердечно-сосудистые заболевания и их диагностика», «С-реактивный белок», «MMP», «LTB4». Всего были проанализированы 113 источников литературы, из них в статье использованы 50.

Результаты исследования и их обсуждение

Прогностическая ценность слюнных маркеров воспаления при ХИБС. Атерогенез представляет собой многофакторный патологический процесс, обусловленный взаимодействием различных факторов риска, включая метаболические, гемодинамические, химические и инфекционные [6]. Исходные этапы атерогенеза характеризуются эндотелиальной дисфункцией, повышенной проницаемостью сосудистой стенки и инфильтрацией моноцитов, трансформирующихся в макрофаги, и Т-лимфоцитов в интиму. Эта продолжительная воспалительная реакция способствует формированию атеросклеротических бляшек с последующим развитием ХИБС. Циркулирующие провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) и С-реактивный белок (CRP), являются важными индикаторами атеросклероза и ХИБС [7]. CRP, белок острой фазы, синтезируемый гепатоцитами, служит широко используемым биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8]. Длительный период полувыведения, стабильные уровни в плазме крови, незначительные циркадные колебания и доступность высокочувствительных методов определения делают CRP привлекательным маркером хронического воспаления [9, 10]. Повышенная концентрация CRP в сыворотке крови является валидированным фактором риска ХИБС [11]. Несмотря на то что CRP может пассивно проникать в десневую жидкость и слюну вследствие экссудации, его концентрации в ротовой полости существенно ниже, чем в системном кровотоке [12, 13]. Тем не менее, ряд работ демонстрируют взаимосвязь между уровнями CRP в сыворотке и слюне [10, 14], а также корреляцию между слюнным CRP и параметрами сосудистого поражения, такими как среднее артериальное давление, пульсовое давление, скорость распространения пульсовой волны и толщина комплекса интима-медиа [15]. У пациентов с ХИБС отмечается более высокая частота выявления положительного теста на CRP в слюне в сравнении с контрольной группой здоровых лиц [16]. Растущее число исследований указывают на взаимозависимость между заболеваниями пародонта и наличием в слюне биомаркеров, ассоциированных с атеросклерозом [17, 18, 19].

В развитии ХИБС существенную роль играют лейкоцитарные ферменты, которые, высвобождаясь во внеклеточную среду, обусловливают цитотоксическое воздействие на эндотелиальные клетки и кардиомиоциты. Наиболее выраженным повреждающим потенциалом обладают матриксные металлопротеиназы (MMP), а именно коллагеназа-2 (MMP-8) и желатиназы (MMP-2 и MMP-9) [20]. В научной литературе подчеркивается прогностическая и диагностическая значимость этих биомаркеров в патогенезе ССЗ [19, 21]. Зафиксированы повышенные концентрации MMP-8 в слюне у лиц, перенесших кардиохирургические вмешательства [22]. У пациентов с пародонтитом обнаружена взаимосвязь между высоким содержанием MMP-8 и окружностью талии, артериальным давлением и уровнем триглицеридов, что указывает на вероятную пригодность MMP-8 для отслеживания кардиоваскулярного риска [23]. Объем данных о влиянии MMP-2 на течение хронической ИБС ограничен. Ряд исследований демонстрируют взаимосвязь концентрации MMP-9 с тяжестью атеросклеротического поражения [24]. Проведенный анализ соответствия уровней MMP-9 в слюне и плазме у пациентов с ХИБС (как в покое, так и после физической активности) выявил корреляцию между показателями маркера в разных состояниях, однако связь между уровнями MMP-9 в слюне и плазме практически отсутствовала [25]. Обнаружена прямая зависимость между MMP-9 и активностью CRP, что представляет клиническую важность для комплексной оценки пероральных биомаркеров [26].

Биоактивные липиды (нейтральные липиды, полярные липиды, церамиды, гликолипиды и фосфолипиды) играют ключевую роль как в поддержании, так и в разрешении воспалительных процессов. Они участвуют в модуляции множества реакций, связанных с воспалением, и могут быть активно вовлечены в патогенез атеросклероза [27]. Лейкотриены, являющиеся провоспалительными медиаторами и продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, участвуют в процессе атерогенеза [28]. Исследований, посвященных изучению уровня лейкотриена В4 (LTB4) в слюне при ХИБС, крайне мало [22]. Большая часть научных публикаций сфокусирована на анализе LTB4 в крови и моче, где зафиксирована гиперпродукция данного маркера при ХИБС [28, 29]. Ограниченное количество исследований демонстрирует, что уровень LTB4 может быть повышен в слюне у пациентов с пародонтитом [30].

Гомоцистеин (Hcy) – это промежуточная аминокислота, формирующаяся в ходе метаболизма метионина в цистеин [31]. В последние годы многочисленные исследования продемонстрировали, что Hcy способен повреждать эндотелий посредством разнообразных механизмов, что может являться ключевым фактором в патогенезе атеросклероз-ассоциированных заболеваний [32]. Хотя конкретный механизм эндотелиальной дисфункции, обусловленный Hcy, до конца не установлен, он предположительно связан с индукцией воспаления и гибелью клеток, нарушением продукции оксида азота, генерацией активных форм кислорода и окислительным стрессом, клеточным гипометилированием, гомоцистеинилированием белков и аномальным метаболизмом липидов [32]. Факторами, провоцирующими повышение уровня Hcy в плазме крови, являются генетическая предрасположенность (недостаточность цистатионин-бета-синтазы), дефицит витаминов группы В (В6, В12) и фолатов, табакокурение, фармакологическое воздействие, демографические характеристики и ряд нозологий (дисфункция щитовидной железы, псориаз, сахарный диабет, хроническая болезнь почек) [32, 33]. В ряде работ указано, что средние концентрации Hcy в плазме и слюне значимо выше у пациентов с ХИБС по сравнению с контрольной группой [34]. В другом исследовании было отмечено, что уровни Hcy в слюне как в группе пациентов с ХИБС, так и в группе здоровых лиц были значительно ниже, чем в сыворотке крови. Одним из возможных объяснений этого является тот факт, что Hcy, представляющий собой слаболипофильное соединение, в значительных объемах связывается с плазменными протеинами, вследствие чего снижается его диффузия в слюну [35].

Кортизол – стероидный гормон, продуцируемый корой надпочечников в результате как острой, так и хронической реакции на стресс, в настоящее время не включен в рутинную оценку риска развития ССЗ и требует дальнейшего изучения [36, 37]. Тем не менее, некоторые исследования с участием взрослых и подростков свидетельствуют, что отклонения в суточном ритме кортизола ассоциированы с кардиологическими патологиями, такими как артериальная гипертензия и острый коронарный синдром, а также с центральным ожирением, дислипидемией и инсулинорезистентностью [38, 39]. В слюне присутствует исключительно свободный кортизол, поэтому применение данного перорального биомаркера для клинической стратификации сердечно-сосудистого риска может быть более походящим методом, чем измерение общего кортизола в сыворотке крови [36].

В развитии ХИБС ожирение выступает одним из значимых факторов риска. Ключевым элементом, лежащим в основе патофизиологической связи между ожирением и ХИБС, является уровень адипонектина – пептидного гормона, преимущественно секретируемого жировой тканью [40]. Адипонектин обладает противовоспалительными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами. Многочисленные исследования на людях убедительно продемонстрировали, что гипоадипонектинемия связана с неблагоприятными сердечно-сосудистыми и метаболическими событиями, такими как гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2-го типа [41, 42]. Установлено, что воспалительная активность крови не взаимосвязана с концентрацией сывороточного адипонектина [41].

Преимущества слюны как диагностической среды. Цельная слюна, секретируемая тремя крупными (околоушной, подчелюстной, подъязычной) и многочисленными мелкими слюнными железами слизистой оболочки полости рта, представляет собой сложную биологическую субстанцию. К ее составу, помимо собственных секретов, добавляются компоненты десневой кремневой жидкости, микробы зубного налета и пищевые остатки [43, 44]. Хотя большинство компонентов слюны схожи с компонентами крови, отличия в концентрациях указывают на то, что слюна не является простым ультрафильтратом плазмы. Биологические маркеры попадают в слюну посредством клеточной диффузии, активного транспорта, ультрафильтрации в слюнных железах и/или через десневую борозду [45, 46]. Благодаря этому слюна, подобно крови, служит индикатором физиологического и патологического состояния организма. Она обладает значительными преимуществами для биомедицинских исследований. Во-первых, методы ее забора неинвазивны. Легкая доступность слюны позволяет проводить многочисленные анализы без дискомфорта, характерного для взятия венозной крови. Многократный отбор проб дает возможность отслеживать динамику интересующих биомаркеров под влиянием экспериментальных воздействий, избегая повторных инвазивных процедур. Методы сбора включают пассивное накопление слюны в контейнер, использование абсорбирующих материалов (ватных тампонов, салфеток) или аспирационных приборов. Минимальный риск и простота получения достаточного объема материала делают слюну идеальным образцом для исследования уязвимых категорий населения (новорожденных, лиц пожилого возраста), а также людей, которым приходится сдавать образцы крови еженедельно или даже ежедневно (например, пациентов, принимающих препараты с серьезными побочными эффектами, такие как метотрексат и варфарин). Помимо этого, риск заражения гематогенными инфекциями (вирусом иммунодефицита человека, гепатитом) при работе со слюной существенно ниже, чем при работе с кровью [47].

Во-вторых, слюна идеально подходит для диагностики в контексте POC (point of care – анализ по месту лечения). Возможность оценки здоровья на основе биомаркеров наиболее эффективна, когда отражает текущий социальный контекст. Простота сбора, хранения и транспортировки проб обусловила популярность слюнных тестов, особенно в отдаленных регионах, развивающихся странах и в условиях мобильных медицинских бригад. POC-подход расширил возможности проведения исследований в естественной обстановке – дома, в школе, стационаре, полевых условиях. Учитывая суточные колебания многих биомаркеров, POC-методика позволяет осуществлять забор в оптимальное время (утром, вечером), исключая необходимость посещения клиники или длительного пребывания в стационаре [47].

Текущие ограничения в лабораторной оценке пероральных биомаркеров и пути их преодоления. Интеграция пероральных биомаркеров в повседневную клиническую практику, несмотря на их диагностическую ценность, сопряжена с рядом препятствий, требующих решения.

1. Недостаток унификации методологий: Отсутствие стандартизации в сборе, обработке, хранении и анализе слюнных образцов является серьезной проблемой. Вариативность в методах сбора (пассивное слюнотечение, использование специализированных устройств, полоскание или взятие мазков), условиях хранения (температура, продолжительность), обработки (центрифугирование, фильтрация) и аналитических процедурах (иммуноферментный анализ, электрохимические и хроматографические техники, масс-спектрометрия) может существенно влиять на концентрации биомаркеров, обуславливая несоответствие результатов между различными исследованиями [48].

2. Индивидуальная вариабельность: Колебания скорости саливации, зависящие от ряда факторов, таких как возраст, пол, генетические особенности, образ жизни и гигиена ротовой полости, существенно разнятся между индивидуумами [49]. Так, исследования демонстрируют, что употребление табака и диета (особенно продукты с высоким содержанием углеводов) связаны с изменениями микробиоты и общего состояния полости рта, что влияет на показания биомаркеров [50]. Эта гетерогенность способна снижать точность и надежность получаемых результатов, потенциально дискредитируя клиническую применимость анализа слюны.

3. Нормативно-экономические барьеры: Юридические сложности, связанные с внедрением пероральных биомаркеров, требуют их адаптации к международным стандартам для обеспечения их валидности в качестве достоверных диагностических инструментов. Помимо этого, регистрация патентных прав в соответствующих организациях является необходимостью, поскольку изыскания, направленные на анализ биомаркеров, особенно в местах оказания медицинской помощи, часто включают разработку новых диагностических инструментов. Требуется формирование четких руководств для оценки чувствительности, специфичности, воспроизводимости и клинической значимости биомаркеров с целью облегчения их валидации и утверждения. Кроме того, при применении существующих и новых пероральных биомаркеров возможно возникновение экономических ограничений, поскольку затраты на их разработку, валидацию и внедрение способны ограничить их повсеместное использование в условиях дефицита ресурсов [19].

Разрешение обозначенных проблем является ключевым моментом для повышения клинической значимости пероральных биомаркеров и гарантирования их надежности в диагностике системных патологий, включая ХИБС. Среди мер, способных нивелировать данные ограничения, следует выделить: междисциплинарные научные проекты с вовлечением экспертов в области стоматологии, медицины, биохимии и биоинформатики, поиск перспективных биомаркеров (генетических, протеомных, метаболомных) с целью расширения спектра выявляемых ССЗ, а также создание портативных и рентабельных устройств для анализирования оральных маркеров [19].

Заключение. Слюна как диагностическая среда представляет собой перспективный источник воспалительных биомаркеров, играющих ключевую роль в оценке кардиоваскулярного риска и в ранней детекции ХИБС. Ассоциация между системным воспалением и атерогенезом подчеркивает значимость мониторинга таких провоспалительных медиаторов, как CRP, MMP-8 и MMP-9, LTB4, а также Hcy и кортизола. Кроме того, необходимо учитывать уровни адипонектина, оказывающего противовоспалительное и кардиопротективное действие. Неинвазивный характер сбора слюны открывает новые горизонты в скрининговых исследованиях и динамическом наблюдении за пациентами.

Тем не менее, необходимо принять во внимание ограничения, обусловленные межиндивидуальной изменчивостью концентраций биомаркеров, а также воздействием преаналитических факторов на результаты лабораторных исследований. Для оптимизации диагностической ценности и воспроизводимости результатов требуется стандартизация методологических подходов. Вектор перспективных изысканий направлен на изучение корреляции слюнных маркеров с клиническими манифестациями ХИБС, а также на разработку интегративных алгоритмов, позволяющих встраивать показатели слюны в существующие системы стратификации сердечно-сосудистого риска. Использование системного анализа и методов машинного обучения обеспечит возможность персонализированного подхода к терапевтическим и профилактическим мероприятиям в отношении ХИБС.