Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

В ряде весомых исследований было убедительно доказано, что ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (НГЛТ-2) значимо снижают риски прогрессирования сердечной недостаточности и соответственно госпитализаций [1–3]. Также было доказано снижение смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса на фоне приема ингибиторов НГЛТ-2 [4–6]. При развитии сердечной недостаточности запускаются механизмы, связанные с нейрогуморальным дисбалансом, развитием электрофизиологической и анатомической неоднородности миокарда на фоне дилатации полостей сердца и появления очагов гипо- и акинезий миокарда, последующим появлением зон задержанной желудочковой деполяризации, развитием феномена re-entry как основного механизма развития жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца [7, 8]. Изучение механизмов действия ингибиторов НГЛТ-2 и их выявленное благоприятное влияние на снижение частоты внезапной сердечной смерти позволили задуматься о возможных антиаритмических механизмах действия ингибиторов НГЛТ-2 на миокард.

Учитывая, что экспрессия ингибиторов НГЛТ-2 не была обнаружена в кардиомиоцитах [9, 10], очевидно, что эффекты данного класса препаратов связаны с иными механизмами. Сокращение миокарда является весьма энергозатратным процессом, при этом сердце может эффективно использовать различные метаболические субстраты. Таким субстратом является, прежде всего, глюкоза. Однако в исследовании на грызунах было показано, что высокие дозы глюкозы способствуют гипертрофии кардиомиоцитов, снижению со временем сократимости миокарда. Применение эмпаглифлозина при такой искусственно созданной ситуации привело к улучшению сердечной дисфункции, вызванной значительной гипергликемией [9]. Такой позитивный эффект эмпаглифлозина связан, прежде всего, с благоприятными метаболическими эффектами, такими как активация кетоновых тел, свободных жирных кислот как основного энергетического субстрата кардиомиоцитов [11, 12]. Кроме того, отмечены эффекты ингибиторов НГЛТ-2 в виде противовоспалительного действия [13], модификаторов клеточного гомеостаза кальция [14].

Доказательством имеющегося антиаритмического действия класса ингибиторов НГЛТ-2 является исследование DAPA–HF, в котором показано, что дапаглифлозин снижал риск желудочковых аритмий, остановки сердца или внезапной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ОР: 0,79, 95% ДИ 0,63–0,99, р=0,037) [15]. Молекулярные и электрофизиологические механизмы воздействия ингибиторов НГЛТ-2 на желудочковые нарушения ритма сердца требуют дальнейших исследований. Весьма логичным казалось выявление взаимосвязи маркеров реполяризации желудочков и желудочковых нарушений ритма на фоне применения иНГЛТ-2. Исследований в этой области достаточно мало. Так, в одном небольшом исследовании с участием 51 пациента с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ), которым к лечению были добавлены ингибиторы НГЛТ-2, производилось сравнение результатов ЭКГ, полученных до лечения и полученных при контрольном визите в первый месяц (таких как QT, QTc, дисперсия QT (QTd), интервал Т-peak-to-end (Tp-e), Tp-e/QT, и отношения Tp-e/QTс). Добавление иНГЛТ-2 к оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с СНнФВ положительно изменяет показатели QT, QTc, QTd, Tp-e и Tp-e/QTcи QTd по сравнению с предварительной обработкой. Если до лечения средний интервал Tp-e составлял 101,5±11,7 мс, то после лечения он уменьшился до 93,1±12,7 мс (p<0,001).Отмечалось значительное снижение уровней QTd, интервала Tp-e и Tp [16]. Также в одном исследовании показано снижение частоты регистрации желудочковых экстрасистол при добавлении к терапии у пациентов с ХСНнФВ эмпаглифлозина [17].

Целью исследования явилось изучение влияния дапаглифлозина при его включении в стандартную терапию хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса ХСНнФВ на показатели сигнал-усредненной электрокардиограммы высокого разрешения (СУ-ЭКГ ВР), отражающие маркеры реполяризации желудочков, являющиеся реальной точкой приложения в попытке воздействия на жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма сердца.

Материалы и методы исследования

В ходе работы проведено исследование 112 пациентов с ХСНнФВ в возрасте 60,6±9,9 года: 83 мужчин (74,1%) и 29 женщин (25,8%). Включенные в исследование пациенты были на стандартной терапии ХСНнФВ в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование (принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / антагонисты рецепторов альдостерона, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов). По данным эхокардиографии, фракция выброса левого желудочка (ФВ) ≤40%, концентрация N-концевого пропептида натрийуретического гормона (NT–proBNP)≥125 пг/мл. Критерии исключения: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2, наличие сахарного диабета 1-го типа, необходимость и последующее направление пациента после дообследования на хирургические методы лечения, отсутствие согласия на исследование. Всем пациентам, вошедшим в исследование, исходно проводилась регистрация СУ–ЭКГ ВР на фоне стандартной терапии ХСНнФВ (до назначения дапаглифлозина). Через 6 месяцев продолжающейся стандартной терапии ХСН с включением дапаглифлозина 10 мг повторно проводилась регистрация СУ-ЭКГ ВР. Контрольная группа пациентов, состоящая из 39 человек, была ретроспективной, обладала аналогичными основной группе критериями включения и исключения из исследования, была сопоставима по возрасту, полу, получаемой терапии, этиологии развития ХСНнФВ. У пациентов основной группы с ХСНнФВ, находящихся на стандартной терапии ХСН, а также у пациентов группы с включением в лечение дапаглифлозина 10 мг проведена динамическая оценка показателей СУ-ЭКГ. Изучались такие показатели СУ-ЭКГ ВР, как интервал QTc, продолжительность фильтрованного комплекса QRS (TotalQRS), среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс фильтрованного комплекса QRS (RMS40), продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса QRS (LAS40) у основной исследуемой группы пациентов на фоне стандартной терапии ХСН и через 6 месяцев стандартной терапии ХСНнФВ с добавлением в дапаглифлозина 10 мг. Те же параметры были проанализированы у контрольной группы пациентов, находящихся на стандартной терапии ХСНнФВ и через 6 месяцев при той же стандартной терапии ХСНнФВ с применением практики титрации доз препаратов.

Для статистического анализа полученных данных применяли программу STATISTICA 10 (StatSoft, Inc, США). С помощью W-критерия Шапиро–Уилка оценивали тип распределения. В зависимости от типа распределения данные представлены в виде М±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение – при нормальном распределении; при распределении показателей, отличном от нормального, данные выражались медианой (Me) и 25-м, 75-м процентилями (Q1;Q3).

Для сравнения групп применялись t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна–Уитни. Анализ категории данных проводили с использованием критерия χ2. При р<0,05 различия между группами считались статистически значимыми.

Результаты исследования и их обсуждение

Для контрольной группы пациентов (без дапаглифлозина) показатель интервал QTc через 6 месяцев стандартной терапии ХСН улучшился (исходно 498,8±49,1 мс, через 6 месяцев терапии ХСН 476,0±42,5 мс, р=0,031). Значительно большая статистическая значимость была получена в основной исследуемой группе пациентов, где показатель QTc на фоне стандартной терапии ХСН исходно составил 493,8±51,3 мс, через 6 месяцев стандартной терапии ХСН с включением дапаглифлозина 10 мг данный показатель снизился до 453,0±51,7 мс, р=0,001. Следует отметить, что уменьшение QTc через 6 месяцев терапии ХСН более значимо произошло в основной исследуемой группе пациентов (с применением дапаглифлозина 10 мг), нежели в контрольной группе (без дапаглифлозина), р=0,014 (табл.).

Динамическая оценка показателей сигнал-усредненной ЭКГ у пациентов с ХСНнФВ, находящихся на стандартной терапии и с включением ингибитора НГЛТ-2 (дапаглифлозин)

Продолжительность TotalQRS уменьшилась, причем как в контрольной, так и в основной группах пациентов, однако статистическая значимость улучшения TotalQRS была лишь в основной исследуемой группе (с применением дапаглифлозина). В контрольной группе исходно TotalQRS составил 146,4±29,3 мс, через 6 месяцев той же стандартной терапии ХСН – 139,2±24,7 (р=0,244). В основной исследуемой группе исходно TotalQRS составил 147,5±33,9 мс, через 6 месяцев той же стандартной терапии ХСН – 134,1±28,5 мс (р=0,049) (табл.).

Для контрольной группы пациентов (без дапаглифлозина) показатель RMS40 через 6 месяцев стандартной терапии ХСН улучшился (отмечено увеличение показателя с 20,2±9,6 мкВ до 21,4±12,2 мкВ, р=0,630). Ожидаемая статистическая значимость улучшения показателя RMS40 была получена в основной исследуемой группе пациентов, где показатель RMS40 на фоне стандартной терапии ХСН исходно составил 19,2±10,4 мкВ, через 6 месяцев стандартной терапии ХСН с включением дапаглифлозина 10 мг данный показатель увеличился до 22,6±13,4 мкВ, р=0,035 (табл. 1).

Для показателя LAS40, мс, в обеих исследуемых группах отмечено некоторое улучшение показателя на фоне шестимесячной терапии, однако статистической значимости данного параметра не достигнуто (р=0,820 для контрольной группы пациентов без применения дапаглифлозина, р=0,610 для основной исследуемой группы пациентов с применением дапаглифлозина) (табл.).

При анализе встречаемости поздних потенциалов желудочков (ППЖ) сделан вывод о том, что в контрольной группе стандартная терапия ХСН исходно и через 6 месяцев той же терапии (без применения дапаглифлозина) привела к снижению встречаемости признака ППЖ с 78 до 68,4% (χ2=1,26, р=0,26), однако такое снижение оказалось статистически не значимым. Более позитивно выглядели результаты в основной исследуемой группе пациентов с применением стандартной терапии ХСН, где исходно признак ППЖ регистрировался в 70,5% случаев, а на фоне 6-месячной стандартной терапии ХСН с включением дапаглифлозина 10 мг признак ППЖ регистрировался в 55,9% случаев (рис.).

Сравнение частоты регистрации ППЖ у пациентов с ХСНнФВ, находящихся на стандартной терапии в течение 6 месяцев, а также у группы пациентов с ХСНнФВ с включением иНГЛТ-2 (дапаглифлозин) в течение 6 месяцев (составлено авторами)

Заключение

Полученные результаты исследования расширяют знания о представителе класса ингибиторов НГЛТ-2 дапаглифлозине с позиции доказанного благоприятного влияния на такие показатели сигнал-усредненной ЭКГ высокого разрешения, как QTc, продолжительность фильтрованного комплекса QRS, среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс фильтрованного комплекса QRS. Также при применении дапаглифлозина доказано уменьшение частоты регистрации поздних потенциалов желудочков. Выявленные позитивные электрофизиологические эффекты на миокард при применении дапаглифлозина выражаются в благоприятном воздействии на частоту появления желудочковых нарушений ритма при сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса. Это является новым вектором в профилактике внезапной сердечной смерти у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса.