Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение. Микроокружение опухоли – это комплексная среда, в которой происходят процессы канцерогенеза и опухолевой прогрессии, включающая в себя кровеносные сосуды, различные иммунные клетки, фибробласты, миелоидные воспалительные клетки, сигнальные молекулы и компоненты внеклеточного матрикса [1]. Совокупность данных клеточных взаимодействий способствует иммуносупрессии, запуская каскад опухолевой инициации, так как злокачественные клетки перестают распознаваться иммунной системой. Как врожденные, так и приобретенные иммунные клетки играют ключевую роль в формировании и регуляции опухолевого микроокружения. Эти клеточные компоненты представлены макрофагами, нейтрофилами, естественными клетками-киллерами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами.

Клетки врожденного иммунитета выделяют цитокины, хемокины, факторы роста и белки внеклеточного матрикса (БВМ), которые индуцируют возникновение дефектов опухолевого микроокружения путем инфильтрации его иммунными клетками, нарушения иммунного надзора, гомеостаза и иммунной защиты, являясь ключевым патогенетическим звеном в процессе канцерогенеза [2].

Цель исследования – систематизировать литературные данные о механизмах канцерогенеза и выявить в них роль микроокружения опухоли.

Материалы и методы исследования. Для обзора использован протокол PRISMA. Проанализированы публикации из баз данных PubMed и Web of Science за 2020–2024 годы. Отобраны 26 статей, соответствующих критериям поиска.

Результаты исследования и их обсуждение

Макрофаги занимают ключевую позицию в структуре опухолевого микроокружения, оказывая значительное влияние на запуск врожденного иммунного ответа, поддержание тканевого гомеостаза и развитие воспалительных реакций. Эти клетки, накапливаясь вблизи опухолевой ткани, трансформируются в опухоль-ассоциированные макрофаги, которые делятся на функциональные типы: M1 – провоспалительные, усиливающие противоопухолевую активность, и M2 – противовоспалительные, способствующие росту опухоли и подавлению иммунной реакции [3]. Макрофаги провоспалительного фенотипа возникают под воздействием липополисахарида и IFN-γ и выделяют такие цитокины, как IL-1β и TNF-α, и макрофаги противовоспалительного фенотипа активируются IL-4 и IL-13 и продуцируют IL-10, TGF-β и Arg1. В течение канцерогенеза макрофаги сначала приобретают M1-подобный фенотип с противоопухолевыми свойствами, но со временем переключаются на M2-подобный фенотип, что способствует прогрессированию опухоли и ухудшению прогноза [4].

Нейтрофилы – это самые многочисленные лейкоциты в крови, которые при попадании в опухолевую ткань трансформируются в опухоль-ассоциированные нейтрофилы. В микроокружении опухоли под воздействием TGF-β они могут дифференцироваться в N1 или N2 типы. Нейтрофилы могут как подавлять, так и стимулировать развитие опухолевых клеток. Уменьшение количества нейтрофилов может привести к усилению роста, пролиферации и агрессивности опухоли [5].

Естественные киллерные клетки (NK-клетки) представляют собой специализированные иммунные клетки, происходящие из лимфоидных клеток костного мозга. Они выполняют важнейшую функцию в противоопухолевой защите и регуляции иммунных процессов. Деятельность этих клеток определяется балансом между активирующими и ингибирующими рецепторами. При активации NK-клетки уничтожают опухолевые клетки двумя основными способами: через прямую цитотоксичность и механизм антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Дендритные клетки – это антигенпредставляющие клетки, которые играют ключевую роль в активации приобретенного и врожденного иммунитета, инициируя и поддерживая Т-клеточный иммунный ответ против раковых клеток. Они активно участвуют в процессах онкогенеза и опухолевой прогрессии. Большое количество дендритных клеток, инфильтрирующих солидные опухоли, обычно связано с благоприятным клиническим прогнозом, так как именно они способствуют системной активации иммунного ответа [6].

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения играют ключевую роль в подавлении иммунного ответа при различных патологиях, включая рак, и часто связаны с неблагоприятными клиническими исходами. Они обладают высокой иммуносупрессивной активностью и подразделяются на два типа: гранулоцитарные/полиморфноядерные и моноцитарные. Эти клетки существенно влияют на прогрессию опухоли, подавляя иммунные реакции организма, что делает их важной мишенью в онкологических исследованиях и терапии [7].

Сигнальные пути в опухолевом микроокружении представляют собой сложную сеть молекулярных взаимодействий, где опухоль и клетки ее микроокружения (фибробласты, макрофаги, эндотелиальные и иммунные клетки) взаимно регулируют друг друга, поддерживая рост и устойчивость опухолевых клеток. Взаимодействие между этими клетками происходит через активные молекулы – факторы роста, цитокины, хемокины и матриксные металлопротеиназы, которые влияют на множество клеточных процессов: от ангиогенеза до лекарственной устойчивости.

Для изучения сигнальных путей в опухолевом микроокружении колоректального рака стоит обратить внимание на несколько ключевых систем, играющих специфическую роль в онкогенезе и прогрессии опухоли.

Гипоксия-индуцируемый фактор (HIF) – ключевой регулятор, активирующийся при низком уровне кислорода, который часто наблюдается в опухолевом микроокружении. При нормальном уровне кислорода HIF-α, одна из его субъединиц, разрушается под воздействием белка VHL (von Hippel-Lindau). Однако в условиях гипоксии HIF-α стабилизируется и связывается с HIF-β, что позволяет ему проникать в ядро клетки и активировать экспрессию генов, связанных с адаптацией к недостатку кислорода. Эти гены поддерживают процессы опухолевой адаптации [8].

HIF управляет активностью более 100 генов, которые регулируют ангиогенез, метаболическую перестройку и подавление иммунного ответа. Этот фактор способствует выработке ангиогенных молекул, таких как VEGF, стимулирующих формирование новых сосудов и улучшение снабжения опухолевых тканей питательными веществами. В условиях недостатка кислорода HIF активирует анаэробный гликолиз, обеспечивая клеткам возможность выживать, и способствует накоплению молочной кислоты, создавая кислую среду, благоприятную для роста опухоли. Помимо этого, HIF поддерживает иммуносупрессивное микроокружение, привлекая миелоидные клетки-супрессоры, которые подавляют иммунные реакции и ускоряют прогрессирование опухоли.

HIF также играет ключевую роль в формировании устойчивости опухоли к химиотерапии и лучевому лечению, активируя гены, защищающие клетки от окислительного стресса и поддерживающие процессы репарации ДНК. Подавление активности HIF считается перспективным направлением в онкотерапии: блокада HIF-зависимых путей может снизить ангиогенез опухоли, увеличивая эффективность существующих методов лечения [9].

Путь TGF-β (трансформирующий фактор роста бета) – регулятор, играющий двойственную роль в канцерогенезе. В начальной фазе опухолевого процесса TGF-β действует как супрессор, замедляя деление клеток и способствуя апоптозу, однако на поздних стадиях его активность становится протуморогенной, что поддерживает рост опухоли и метастазирование. Такой переход происходит под влиянием микроокружения опухоли, в котором TGF-β стимулирует переход эпителиальных клеток в мезенхимальный фенотип (эпителиально-мезенхимальный переход, EMT), который способствует инвазивности клеток и формированию метастазов [10].

Механизм активации TGF-β включает высвобождение активной формы белка из его латентного комплекса, который депонируется во внеклеточном матриксе. Этот процесс контролируется уровнем pH, секрецией интегринов и протеаз. В опухолевом микроокружении активация TGF-β нарушается, что приводит к усиленному влиянию на опухолевые клетки и стромальные элементы – фибробласты и иммунные клетки, которые трансформируются под действием TGF-β и способствуют формированию лекарственной устойчивости опухоли [11].

Активированный TGF-β передает сигналы через SMAD-зависимый путь, а также через PI3K/AKT и MAPK, которые регулируют апоптоз и пролиферацию клеток. Взаимодействие этих сигнальных путей способствует иммуносупрессии, стимулируя развитие регуляторных Т-клеток и подавляя цитотоксические Т-клетки и NK-клетки, что ослабляет иммунный ответ против опухоли и способствует ее прогрессии.

Таким образом, TGF-β активно вовлечен в создание опухолевого микроокружения, поддерживающего рост, инвазивность и метастатическую активность опухоли. Ингибирование этого пути рассматривается как перспективная мишень для терапии, однако из-за его многофункциональности разработка препаратов остается сложной задачей, и некоторые ингибиторы TGF-β сейчас проходят клинические испытания [12].

Пути NF-κB и STAT3 играют ключевую роль в регуляции воспалительного ответа и иммунных реакций в опухолевом микроокружении, активно способствуя росту и резистентности опухоли. Неадекватная активация NF-κB поддерживает хроническое воспаление и способствует ангиогенезу, росту опухолевых клеток и метастазированию. В опухолевом микроокружении постоянная активация NF-κB стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IL-1β и TNF-α, которые привлекают иммунные клетки, преобразующиеся в опухоль-ассоциированные макрофаги и нейтрофилы, способствующие росту опухоли и ее сопротивляемости к лечению [11].

STAT3 также активно вовлечен в прогрессирование опухолей. Он активируется рядом цитокинов и факторов роста, таких как IL-6 и EGF, которые стимулируют его фосфорилирование. Активация STAT3 приводит к экспрессии протоонкогенов (VEGF и Bcl-2), регулирующих пролиферацию, устойчивость к апоптозу и ангиогенез. Кроме того, STAT3 поддерживает иммуносупрессивное микроокружение, подавляя активность цитотоксических Т-клеток и способствуя выработке регуляторных Т-клеток. Постоянная активация STAT3 тесно связана с прогрессированием опухоли и устойчивостью к терапии, что делает его важной мишенью для разработки противоопухолевых стратегий. Эти сигнальные пути синергичны и способствуют воспалению и росту опухоли [13].

Опухолевое микроокружение (ОМ) играет значимую роль в механизмах канцерогенеза, влияя на трансформацию здоровых клеток в злокачественные и поддерживая прогрессию опухоли. ОМ состоит из различных компонентов, включая фибробласты, иммунные клетки, эндотелиальные клетки, внеклеточный матрикс и сигнальные молекулы, которые взаимодействуют с опухолевыми клетками, создавая благоприятные условия для их роста и выживания.

Фибробласты, ассоциированные с опухолью, активно выделяют различные биологически активные вещества, включая факторы роста, цитокины и элементы внеклеточного матрикса, что способствует усилению пролиферации и инвазии опухолевых клеток. Эти фибробласты играют важную роль в перестройке внеклеточного матрикса, облегчая движение раковых клеток и усиливая процессы метастазирования. Иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы, а также Т- и В-лимфоциты, также оказывают значительное влияние на опухолевое микроокружение [14].

Ассоциированные с опухолью макрофаги способствуют ее росту, подавляя противоопухолевый иммунный ответ и активируя процессы ангиогенеза. Нейтрофилы и другие клетки иммунной системы создают проопухолевую среду, секретируя вещества, которые поддерживают воспаление и стимулируют прогрессирование опухоли.

Сигнальные молекулы, такие как цитокины, хемокины и факторы роста, выделяемые клетками ОМ, активируют сигнальные пути в опухолевых клетках, такие как NF-κB, STAT3 и TGF-β, которые регулируют процессы пролиферации, прогрессии, инвазии и метастазирования.

Ключевой момент канцерогенеза заключается в индукции ОМ хронического воспаления, способствующего генетической нестабильности и мутагенезу. ОМ также стимулирует ангиогенез, который обеспечивает опухоль кислородом и питательными веществами для ее роста. Иммуносупрессия, создаваемая ОМ, ингибирует противоопухолевый иммунный ответ, что облегчает выживание и диссеминацию опухолевых клеток. Кроме того, клетки ОМ способны изменять метаболические пути, обеспечивая клетки опухоли энергией и метаболитами. Таким образом, опухолевое микроокружение не только поддерживает рост и выживание существующих опухолевых клеток, но и активно участвует в их возникновении и прогрессии, что делает его важной мишенью для современных противоопухолевых лекарственных стратегий.

Перспективы для дальнейших исследований и разработок

Перспективы разработок в области изучения ОМ и сигнальных путей активно расширяются, так как это направление может значительно способствовать формированию актуальных терапевтических стратегий, учитывающих современные представления о канцерогенезе и молекулярной биологии опухолевых клеток.

Применение таргетной терапии, ингибирующей данные сигнальные пути

Многие сигнальные пути в микроокружении, такие как TGF-β, NF-κB, HIF и STAT3, уже признаны важными мишенями. Разработка ингибиторов и молекул, подавляющих специфические компоненты этих путей, продолжается, особенно с целью уменьшения иммуносупрессии и ангиогенеза. Например, ингибиторы TGF-β (галунерсерт и фресолимумаб) разрабатываются для ингибирования этого пути и снижения проопухолевых эффектов [15]. Ингибиторы NF-κB (бортезомиб) используются для подавления активности NF-κB и уменьшения опухолевой прогрессии [16]. Ингибиторы HIF (топотекан) разрабатываются для предотвращения адаптации опухоли к гипоксии и снижения ее выживаемости [17]. Ингибиторы STAT3 (напабукасин) исследуются для блокирования этого пути и восстановления противоопухолевого иммунного ответа [18].

Персонализированная иммунотерапия

Персонализированная иммунотерапия направлена на корректировку плана лечения исходя из индивидуальных особенностей опухолевого микроокружения каждого пациента, что позволяет повысить эффективность лечения. Одним из основных подходов является молекулярное профилирование опухоли, которое помогает выявить специфические биомаркеры, прогнозирующие ответ на иммунотерапию и оптимизирующие дозировку препаратов. Например, анализ мутационной нагрузки опухоли или экспрессии белка PD-L1 может служить предиктором ответа на ингибиторы контрольных точек. Биомаркеры, такие как микросателлитная нестабильность (MSI) и мутационная нагрузка опухоли (TMB), играют важную роль в прогнозировании эффективности иммунотерапии и позволяют подобрать оптимальные терапевтические стратегии. Использование биомаркеров и молекулярного профилирования в рамках персонализированной иммунотерапии способствует выбору наиболее эффективных препаратов и комбинаций для каждого пациента. Это также позволяет адаптировать дозировку препаратов, учитывая индивидуальные характеристики, что снижает риск побочных эффектов и повышает результативность терапии [19, 20].

Редактирование генома и эпигенетические модификации

Редактирование генома и эпигенетические модификации представляют собой перспективные направления в современной биомедицине, особенно в контексте онкологии. Эти подходы направлены на изменение генетической и эпигенетической информации клеток с целью коррекции патологических состояний. Редактирование генома включает в себя точечные изменения последовательности ДНК, что позволяет исправлять мутации или вносить новые генетические элементы. Технология CRISPR/Cas9 стала революционным инструментом в этой области, предоставляя возможность целенаправленного редактирования генома с высокой точностью. В онкологии CRISPR/Cas9 используется для изучения функций генов, ответственных за развитие опухолей, и разработки новых терапевтических стратегий. Например, с помощью этой технологии можно инактивировать онкогены или восстановить функцию генов-супрессоров опухолей, что открывает новые возможности для лечения рака [21]. Эпигенетические изменения представляют собой модификации, которые влияют на уровень экспрессии генов без изменений в последовательности ДНК. Среди таких модификаций выделяют процессы метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов, а также другие химические преобразования, влияющие на структурную организацию хроматина и доступность генетической информации для транскрипции. В злокачественных клетках часто фиксируются эпигенетические аномалии, которые активируют онкогены и подавляют функционирование генов-супрессоров опухолей, что способствует прогрессированию опухолевого процесса. Терапевтические подходы, направленные на коррекцию этих изменений, включают использование ингибиторов ДНК-метилтрансфераз и гистондеацетилаз, которые могут восстанавливать нормальные эпигенетические паттерны и подавлять рост опухоли. Комбинированное использование редактирования генома и эпигенетических модификаций открывает новые перспективы в лечении рака. Например, целенаправленное редактирование генов, ответственных за эпигенетические регуляторы, может привести к длительным изменениям в экспрессии генов и устойчивому терапевтическому эффекту. Однако, несмотря на значительный прогресс, эти методы требуют дальнейших исследований для обеспечения их безопасности и эффективности в клинической практике [22].

Таргетная терапия

Для более точного воздействия на опухоль и ее микроокружение разрабатываются наноматериалы и системы доставки препаратов, которые могут повышать концентрацию лекарственного средства именно в зоне опухоли. Это уменьшит побочные эффекты и позволит нацеливаться на определенные клетки микроокружения [23, 24].

Моделирование и биоинженерия микроокружения

Моделирование и биоинженерия опухолевого микроокружения с использованием 3D-органоидов и технологий «орган-на-чипе» предоставляют исследователям возможность воспроизводить сложные взаимодействия, характерные для опухолевой среды. Эти модели позволяют глубже понять, как микроокружение влияет на устойчивость опухолей к терапии, и тестировать новые препараты в условиях, максимально приближенных к клиническим. 3D-органоиды представляют собой миниатюрные трехмерные структуры, выращенные из стволовых клеток или из клеток опухоли, которые воспроизводят архитектуру и функции реальных органов. Они позволяют изучать динамику роста опухоли, взаимодействие с окружающими клетками и реакцию на различные терапевтические агенты. Например, использование 3D-органоидов мозга дает возможность исследовать нейродегенеративные процессы и тестировать потенциальные лекарственные средства в условиях, отражающих реальную физиологию. Технология «орган-на-чипе» (organ-on-a-chip) использует микрофлюидные устройства, которые имитируют физиологические условия органов и тканей. Эти чипы содержат микроканалы, покрытые живыми клетками, что позволяет моделировать кровоток, механические напряжения и химические градиенты, характерные для человеческого организма. Такие системы особенно полезны для изучения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, а также для оценки токсичности и эффективности новых терапий. Комбинированное использование 3D-органоидов и технологий «орган-на-чипе» предоставляет более точные и воспроизводимые модели опухолевого микроокружения. Это способствует разработке персонализированных подходов к лечению рака, позволяя учитывать индивидуальные особенности опухоли и ее взаимодействие с окружающими тканями. Таким образом, биоинженерные платформы играют ключевую роль в современном онкологическом исследовании, обеспечивая более глубокое понимание механизмов резистентности к терапии и ускоряя процесс разработки новых, более эффективных лекарственных средств [25, 26].

Опухолевое микроокружение представляет собой сложную и динамичную среду, которая активно поддерживает выживание и рост раковых клеток, способствует их уклонению от иммунного ответа и прогрессированию к более агрессивным стадиям. Ключевые компоненты микроокружения, такие как иммунные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и внеклеточный матрикс, играют важную роль в создании условий для пролиферации и инвазии опухоли. Эти клетки и молекулы взаимодействуют между собой через различные сигнальные пути, включая TGF-β, NF-κB и HIF, что дополнительно поддерживает агрессивные характеристики опухоли, способствуя воспалению, ангиогенезу и метаболическим изменениям, которые позволяют опухоли адаптироваться к неблагоприятным условиям.

Особенно важную роль играют клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки, которые под влиянием опухолевого микроокружения могут изменять свои функции, поддерживая иммуносупрессию и способствуя росту опухоли. Также перспективными направлениями являются таргетная доставка препаратов и биоинженерия, включающая технологии 3D-органоидов и органоидов на чипе, которые позволяют создавать модели опухолевого микроокружения и тестировать терапевтические стратегии в условиях, приближенных к физиологическим.

Создание и реализация персонализированных подходов, основанных на молекулярном профилировании опухолевых тканей и применении методов редактирования генома, позволяют учитывать уникальные характеристики опухоли и ее микроокружения. Такой подход способствует повышению результативности лечения и снижению риска побочных эффектов. Перспективные направления включают ингибирование ключевых сигнальных путей, использование биомаркеров для прогнозирования ответа на терапию, а также внедрение нанотехнологий и эпигенетических методик. Эти стратегии открывают новые возможности для целенаправленных исследований и разработки более эффективных методов лечения злокачественных опухолей.

Заключение. Комплексное изучение опухолевого микроокружения позволяет улучшить прогнозирование и выбор тактики лечения. Разработка персонализированных методов, включающих молекулярное профилирование, является важным шагом в борьбе с колоректальным раком.