Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Благодаря внедрениям новых технологий, частота инвалидизации и различных перинатальных осложнений у новорожденных детей, в том числе родившихся глубоко недоношенными, в настоящее время снижается [1]. При этом остается высокая вероятность формирования у глубоко недоношенных детей широкого спектра перинатальной патологии, и частота формирования инвалидизирующих исходов достигает 15,6% [2].

Практически все новорожденные, родившиеся раньше срока, особенно до 32-й недели гестации, имеют ту или иную неврологическую симптоматику. Для недоношенных новорожденных характерна такая патология, как нетравматические внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), которая значимо влияет на течение раннего неонатального периода и в дальнейшем может существенно осложнять процесс выхаживания и абилитации таких детей [3].

При этом тяжелые ВЖК представляют собой угрозу для жизни глубоко недоношенного ребенка, а также часто сопровождаются ранними или отсроченными осложнениями (прогрессирующая постгеморрагическая гидроцефалия, инфаркт головного мозга и др.). Также доказано, что у недоношенных детей выше частота формирования детского церебрального паралича вследствие тяжелой неврологической патологии, в том числе в связи с внутричерепными кровоизлияниями.

Поэтому, несмотря на успехи в выхаживании новорожденных детей, в том числе родившихся глубоко недоношенными, имеется необходимость поиска новых, ранее не изученных маркеров, отражающих механизмы формирования различной патологии у новорожденных детей для разработки новых методов прогнозирования, диагностики и лечения и, следовательно, для оптимизации их ведения.

Нейрегулины (Neuregulin – NRG) являются членами суперсемейства эпидермальных факторов роста (NRG-1, NRG-2, NRG-3 и NRG-4), синтезируемых сосудистым эндотелием в ответ на ишемию, адренергическую стимуляцию и окислительный стресс. Нейрегулин-1 (NRG- 1) наиболее часто распределяется в клетках нервной и сердечно-сосудистой систем, а передача сигналов в системе нейрегулин-1/тирозинкиназный рецептор (ErbB) наиболее известна своей незаменимой ролью во время развития сердца и нейронов (Falls D.L., 2003, Burden S., 1997). Поэтому изучение уровня нейрегулина-1 при различной патологии, в том числе у новорожденных и недоношенных детей, поможет уточнить механизмы формирования различной патологии.

Цель исследования - поиск и обобщение данных зарубежных и российских источников о роли нейрегулина-1 в формировании различных патологических состояний, в том числе у новорожденных детей.

Материалы и методы исследования – проведен анализ зарубежных и российских источников литературы по теме, поиск проводили в базах данных Pubmed, Google Scholar, RSCI (РИНЦ), Medline и др. за период с 1 января 1995 до 1 июля 2024 г.

Результаты исследования и их обсуждение

Одним из маркеров, играющих определенную роль в формировании различной патологии, является нейрегулин. Нейрегулины (Neuregulin (NRG)) представляют собой семейство из четырех структурно родственных белков (NRG-1, NRG-2, NRG-3 и NRG-4), которые являются частью семейства эпидермальных факторов роста, кодирующих большое количество секретируемых или связанных с мембранами изоформ. Известно, что эти белки выполняют разнообразные функции в развитии нервной системы и играют множество важных ролей в эмбриогенезе позвоночных, включая развитие сердца, дифференцировку шванновских клеток и олигодендроцитов, некоторые аспекты развития нейронов, а также формирование нервно-мышечных синапсов [4].

Из семейства нейрегулинов наиболее изучен NRG-1 и его рецепторы. Также известны другие его названия, такие как херегулин, фактор дифференцировки нейронов, глиальный фактор роста, активность, индуцирующая рецептор ацетилхолина, и фактор, производный сенсорных и двигательных нейронов [5].

Нейрегулин-1 является белком, схожим с фактором роста, наиболее часто он распределяется в клетках нервной и сердечно-сосудистой систем.

При этом ген, кодирующий нейрегулин-1, охватывает 2,4 миллиона пар оснований у мышей и 2,6 млн пар оснований у человека и крыс, находится на хромосоме 8 у человека и мышей и на хромосоме 16 у крыс. На данный момент известны 6 типов белков NRG-1 (типы I-VI), различающихся по 6 различным транскрипционным сайтам инициации. В результате альтернативного сплайсинга гена NRG-1 продуцирует 33 различные изоформы в организме человека [6].

Нейрегулин-1 является лигандом для рецептора ErbB, который стимулирует экспрессию ацетилхолиновых рецепторов. Семейство ErbB включает в себя четыре трансмембранные тирозинкиназы. При связывании лиганда ErbB рецептор встречает структурные изменения в юкста-мембране [7]. Установлена нейроцитопротективная функция нейрегулина-1, обеспечивающая выживаемость нейронов, восстановление клеточной популяции и глии в зоне вторичного повреждения вещества головного мозга при его травматическом повреждении, показана роль нейрегулина-1 в процессе саногенетического эффекта внутриклеточной регенерации нейронов [8]. По данным Алфимовой М.В. с соавторами (2011), нейрегулин-1 связывают и с другими заболеваниями, которые сопровождаются нарушением памяти, такими как болезнь Альцгеймера, атеросклероз, шизофрения и др. [9].

Описанное участие рецептора и лиганда NRG/ЕrbB в защите нейронов головного мозга может быть одним из путей разработки стратегий защиты. В исследовании Galindo C.L. с соавторами (2014) показано, что NRG‐1‐β1 после внутривенного введения проникает в паренхиму головного и спинного мозга, при этом не задерживается в капиллярах, составляющих гематоэнцефалический барьер [10].

Исследования NRG‐1 проводились с использованием различных методов, включая модели in vitro, а также клинические испытания на животных и людях [11]. Взаимодействие нейрегулина-1 с его рецептором управляет различными процессами в сердечно сосудистой системе, такими как рост и развитие кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца, ангиогенеза в кардиомиоцитах. Показано, что нейрегулины участвуют в процессах восстановления кардиомиоцитов при различных повреждениях, в том числе при сепсисе [12]. NRG‐1 обладает защитным свойством, благодаря активации различных нисходящих сигнальных путей, участвует в процессах восстановления клеток миокарда и эндотелиальных клеток при инфекционно-воспалительных процессах. Установлено, что NRG‐1 является кардиопротектором, который регулирует работу миокарда, в том числе при ишемических нарушениях, при хронической сердечной недостаточности [13]. Показано, что NRG‐1 угнетает выработку факторов, повреждающих миокард при сепсисе, улучшает кровоснабжение миокарда, снижает окислительный стресс, поддерживает гомеостаз вегетативной нервной системы [14]. Важная роль нейрегулина в развитии и функционировании сердечно-сосудистой системы доказана исследованиями на мышах с условным дефицитом NRG-1/ErbB, а также побочными эффектами терапии антителами против ErbB2, связанными с сердцем. Доказана эффективность этого медиатора, участвующего в сигнальном пути NRG-1/ErbB, для разработки потенциальных лекарственных мишеней для лечения сердечной недостаточности [15]. Исследования показали, что нейрегулин-1 координирует адренергический инотропный ответ миокарда взрослого человека благодаря реакции с мускариновой холинергической системой. Производство и высвобождение сердечного NRG-1 из сердечного эндотелия зависит от нейрогормональной и биомеханической регуляции, что позволяет контролировать этот процесс [15].

Помимо прямого воздействия на кардиомиоциты, NRG-1β воздействует на сосудистую сеть, интерстиций, фибробласты сердца, кроветворные и иммунные клетки, что в совокупности может способствовать роли NRG-1β в поддержании структуры и функции сердца, а также в опосредовании обратного ремоделирования миокарда. Продемонстрирована обратная корреляционная связь между концентрацией нейрегулина в крови и выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий, показано, что уменьшение концентрации NRG-1ассоциируется с высоким функциональным классом хронической сердечной недостаточности и низкой фракцией выброса левого желудочка [15].

Определена роль NRG‐1 в патогенезе ишемической болезни сердца, установлено, что NRG‐1 является независимым и надежным предиктором развития удовлетворительного коронарного коллатерального кровотока, обеспечивая потенциальную терапевтическую стратегию для уменьшения ишемического повреждения миокарда [16; 17].

Доказано, что активные формы кислорода (АФК) играют значительную роль в регуляции основных функций клетки как в обычных условиях, так и при воздействии на клетку различных патогенных факторов, в том числе при заболеваниях, связанных с гипоксией и реоксигенацией, ишемией и реперфузией, дегенеративных поражениях нервной системы и др. [18]. При ишемии миокарда происходит ускоренная генерация АФК, гипоксия и повреждение митохондрий, что влияет на регуляцию NRG-1/ErbB. Исследованиями показано, что благодаря влиянию нейрегулина-1 на рецептор ErbB увеличивается выживаемость клеток и повышенная митохондриальная резистентность к окислительному стрессу за счет поддержания мембранного потенциала митохондрий [19]. На данный момент ведутся экспериментальные исследования на животных, которые показали терапевтические эффекты препарата NRG-1 в терапии острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности, показав при этом улучшение сердечной деятельности и повышение выживаемости животных [20]. Показано, что нейрегулин-1 активирует пролиферацию, дифференцировку и выживание многих типов тканей, включая кардиомиоциты, а его биологические эффекты опосредованы набором тирозинкиназных рецепторов (ErbB2, ErbB3 и ErbB4). При этом передача сигналов в системе нейрегулин-1/ErbB наиболее известна своей незаменимой ролью во время развития сердца и нейронов. Научные исследования отечественных авторов свидетельствуют о роли NRG‐1 в формировании миокардиального фиброза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [21].

Представленные данные указывают на потенциальную диагностическую и прогностическую значимость оценки NRG‐1 в качестве биомаркера сердечно-сосудистой патологии и перспективу исследования нейрегулина в качестве терапевтического препарата у пациентов кардиологического профиля [22; 23].

Ключевую роль NRG‐1 в стимуляции клеток после повреждения подтверждает исследование, свидетельствующее о том, что NRG-1 мощно стимулирует пролиферацию в криптах кишечника и индуцирует почкование органоидов, частично за счет повышенной и устойчивой активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), а его удаление снижает пролиферацию в криптах кишечника и снижает способность к регенерации. Кроме того, включение NRG-1 в комплекс лечения индуцирует пролиферативную генную сигнатуру, способствует образованию органоидов из клеток-предшественников и усиливает регенерацию клеток кишечника после повреждения. Эти данные свидетельствуют о том, что NRG-1, полученный из мезенхимальной ниши, является мощным медиатором регенерации тканей и может служить основой для разработки методов лечения, улучшающих восстановление кишечника после травмы. NRG-1, как и стволовые клетки, действует эндогенно, усиливая восстановление кишечного эпителия после повреждения [24].

Выявлено еще одно доказательство протективного действия NRG-1 на клетки кишечника. Продемонстрировано, что нейрегулин-1, полученный из фибробластов мышей, является индуктором фетального фенотипа в кишечном эпителии, который защищает клетки от повреждений, но при этом не поддерживает рост опухолевых клеток кишечника. Это дает шанс для его использования в терапии для защиты нормальных тканей от повреждений, вызванных цитотоксическими препаратами или лучевой терапией, без ускорения опухолегенеза [25].

Установлено, что NRG-1 экспрессируется эндотелиальными клетками человека уже в середине беременности [26]. Показано, что рецепторы ErbB и их лиганды на поздних сроках беременности играют решающую роль в росте и развитии плода и могут быть вовлечены в патогенез заболеваний, связанных с недоношенностью [27]. Многочисленными исследованиями доказано, что гипоксия (асфиксия), развитие гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей сопровождается усилением окислительного стресса, развитием дисфункции эндотелия [28; 29], что также может быть обусловлено нарушениями в системе нейрегулина.

Исследованиями показано, что низкий уровень NRG-1 у недоношенных новорожденных ассоциирован с повышенным риском развития заболеваний в неонатальном периоде: частота развития перинатальной патологии у недоношенных с низким уровнем нейрегулина-1 был в 10 раз выше. Кроме того, была выявлена значительная связь между полиморфизмом NRG-1rs3573505C/T и частотой заболеваний новорожденных. Наличие генотипов CC и CT повышало риск развития заболеваний, специфичных для перинатального периода, в 13,33 раза (Р=0,003) и в 6,19 раза (Р=0,019) соответственно. Наличие аллеля С в генотипе испытуемых увеличивало риск краткосрочных заболеваний в 4,04 раза (Р=0,001) по сравнению с пациентами с аллелем Т [30].

Наиболее часто у новорожденных, особенно родившихся преждевременно, имеет место перинатальное поражение центральной нервной системы, в том числе гипоксически-ишемического и геморрагического происхождения, с обязательным инфекционно-воспалительным компонентом. Установлено, что нейрегулин-1 участвует в процессах перинатального повреждения головного мозга у недоношенных детей, а именно воспалительного происхождения. Показано, что участие нейрегулина в процессах формирования перинатальных поражений ЦНС, его противовоспалительные и антиоксидантные церебральные эффекты связаны с уменьшением синтеза супероксида и нитрита стимулированными клетками микроглии, уменьшением синтеза мРНК интерлейкина-1 [5]. Данные механизмы, вероятно, имеют значение при формировании гипоксически-ишемического и геморрагического поражения головного мозга у новорожденных детей, а также их исходах, что требует дальнейшего изучения.

Согласно результатам экспериментального исследования на крупном рогатом скоте известно, что NRG-1 регулирует созревание ядра яйцеклеток у моноовуляторных млекопитающих, что может быть использовано для повышения компетентности развития ооцитов, тем самым улучшая развитие эмбрионов, полученных в результате вспомогательных репродуктивных технологий [31]. Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего совершенствования системы экстракорпорального оплодотворения.

Доказано, что во время воспалительной фазы острого респираторного дистресс-синдрома у людей выявляются высокие уровни NRG-1 как в бронхоальвеолярном лаваже, так и в плазме крови. Влияние нейрегулина-1 происходит через активацию рецептора EGF человека, что связано с повышенной проницаемостью клеток и повреждением легких как in vitro, так и in vivo в исследованиях на животных [32]. Показано, что NRG-1 продуцируется фибробластами легких плода, его уровень растет в фибробластах с начала продукции сурфактанта и, соответственно, положительно влияет на синтез клеточного сурфактанта II типа [33], что может иметь значение при формировании и течении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных детей.

Представляет интерес роль NRG-1 в формировании органов и систем плода в зависимости от течения беременности. Согласно клиническим рекомендациям по ведению беременных при угрозе преждевременных родов, рекомендуется назначение глюкокортикостероидов для профилактики респираторного дистресса плода [34]. Их назначение при беременности обусловлено прежде всего влиянием на респираторный тракт плода и направлено на профилактику развития у недоношенного ребенка респираторного дистресс-синдрома, а также на снижение риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний, некротизирующего энтероколита и других заболеваний, характерных для перинатального периода [35]. Установлено, что антенатальное введение глюкокортикоидов снижает частоту неонатальных повреждений головного мозга у новорожденного ребенка [36]. Защитный механизм влияния антенатальных глюкокортикоидов на головной мозг, по-видимому, обусловлен именно взаимодействием с рецепторами к нейрегулину [37], что диктует необходимость проведения дополнительного исследования. Изучение роли NRG-1 при формировании патологии нервной системы у новорожденных различного гестационного возраста позволит разработать новые подходы к ведению детей с патологией нервной системы, начиная с неонатального периода.

Многочисленные исследования посвящены изучению нейрегулина при патологии нервной системы. Согласно проведенным экспериментальным и клиническим исследованиям, NRG-1 стимулирует рост, дифференцировку и миграцию нейральных клеток-предшественников, а также выживание и восстановление нейрональных и глиальных клеток. Показано в опыте на крысах, что NRG-1 влияет на удлинение и рост нейритов в культивируемых нейронах гиппокампа, а также повышает содержание α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и регулирует синаптическую передачу в ГАМК-ергических интернейронах гиппокампа крыс [38].

Исследование на крысах показало, что спустя трое суток после перманентной окклюзии средней мозговой артерии нейрегулин-1 был выражен в нейронах полутени. Авторы делают предположение, что реакция с рецептором NRG-1 - это механизм для предотвращения повреждения нейронов [39], что также подтверждает роль этого белка в процессах нейроцитопротекции.

Исследованиями показано, что взаимодействие NRG-1 и его рецептора выполняет несколько функций в нейронах и глии. Их реакция обладает высокими сигнальными и цитопротекторными свойствами в эндотелиальных клетках головного мозга человека [40]. Имеются публикации о роли NRG-1 в формировании шизофрении, при этом NRG-1 отводится главная роль в развитии нейронов и участии в адаптации к окружающей среде при этом заболевании [41].

Исследование с целью изучения патофизиологической роли NRG-1 при эпилепсии установило влияние противосудорожных препаратов на уровень мРНК NRG-1 и белка NRG-1 у пациентов с первым эпизодом эпилепсии. Данный факт может служить толчком для новых исследований по терапевтическим стратегиям при данном заболевании [42; 43].

Установлены особенности концентрации нейрегулина-1 у пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС). Показаны более высокие значения данного показателя как в общей группе пациентов с РАС, так и при нарушениях социального взаимодействия у детей с РАС. Эти данные свидетельствуют, что нейрегулины, как представители иммунных клеток, могут быть вовлечены в патофизиологию психических расстройств, таких как РАС [44; 45]. Учитывая рост в настоящее время частоты РАС у детей, роль NRG-1 при этой патологии также требует дальнейшего изучения для оптимизации и персонификации ведения и лечения данных пациентов.

Включение рекомбинантных растворимых изоформ NRG-1 в комплекс лечения пациентов неврологического профиля показало свою эффективность. Так, доказана эффективность при его включении в комплекс лечения когнитивных неврологических заболеваний [46]. При проведении эксперимента, заключающегося в лечении аутоиммунного энцефалита препаратом нейрегулина-1, снижалась демиелинизация и увеличивалась ремиелинизация при рассеянном склерозе [47]. Вероятно, NRG-1 создает условия более благоприятные для ремиелинизации, возможно, через модуляцию иммунного ответа, что было показано в эксперименте.

Опыты на крысах свидетельствуют о том, что NRG-1 влияет на поддержание нормальной функции зрительного нерва и необходим для восстановления тканей после его повреждения [48]. Обнаружено, что передача сигналов на рецептор ErbB в PV-нейронах способствует зрительной пластичности коры благодаря контролю возбуждающих синаптических входов на PV-нейроны. Происходит зрительная депривация и PV-опосредованное кортикальное торможение [49]. В опыте на крысах in vitro, при введении препарата NRG-1 (500 нг/день) после травмы, отмечено увеличение нейропротекторного фенотипа в воспалительных клетках, связанного с повышенным уровнем интерлейкина-10 и аргиназы-1. Также обнаружено снижение провоспалительных факторов, включая IL-1β, TNF-α, матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и 9) и оксида азота [50].

Таким образом, многочисленными исследованиями показано, что главным саногенетическим эффектом внутриклеточной регенерации нейронов, развивающимся под влиянием экспрессируемого фактора роста нервной ткани – нейрегулина-1, является нейроцитопротекция, обеспечивающая выживаемость нейронов, восстановление клеточной популяции и глии в зоне вторичного повреждения вещества головного мозга. Полученные данные могут быть использованы при дальнейшем изучении нейрегулина-1 как в прогностическом, так и диагностическом плане у детей, в том числе новорожденных с перинатальным поражением головного мозга.

Заключение

Многочисленными исследованиями установлена роль нейрегулина-1 при физиологических и патологических процессах в организме как в эксперименте, так и при изучении in vivo. Доказана цитопротекторная роль NRG-1 при различных заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной систем, желудочно-кишечного тракта, а также при беременности. При этом недостаточно сведений о механизмах его влияния на здоровье детей, в том числе новорожденных. Проведение дальнейших исследований по изучению роли нейрегулина-1 в формировании ранних и отдаленных исходов перинатальной патологии у новорожденных детей, в том числе родившихся глубоко недоношенными, будет способствовать разработке новых методов прогнозирования и диагностики у этой категории пациентов.