Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Рак шейки матки (РШМ) — злокачественная опухоль из эпителиальных клеток, поражающая влагалищную часть шейки матки или шеечный канал в виде экзо- или эндофитного образования [1, с. 235].

По подсчетам GLOBOCAN 2020, в целом по всему миру было обнаружено более 600 000 новых случаев рака шейки матки и свыше 50% из них – с летальным исходом [2].

Множество исследований доказали, что более 16% случаев развития опухолей связаны с инфекционными агентами. Микробные сообщества, населяющие организм человека, известны как «микробиоты». На сегодняшний день все еще обсуждается роль микробиоты в патогенезе опухолевого процесса, включая их проканцерогенные и антиканцерогенные эффекты, а также потенциальное терапевтическое использование микроорганизмов в развитии рака [2]. Помимо того что условно-патогенные микроорганизмы обнаруживаются в различных отделах человеческого организма, они также способны влиять на обменные процессы человека. Способность длительно персистировать в организме хозяина, избегать его иммунного ответа достигается путем подавления врожденной иммунной защиты. Однако примечательно, что возможность обнаружения микробиоты в организме человека посредством использования современных молекулярно-генетических методов идентификации микроорганизмов была подтверждена даже в тех органах и системах, которые ранее считались стерильными [3, 4].

Существует множество различных методов идентификации микроорганизмов, включающих использование гипервариабельной области маркерного гена 16S рРНК у прокариот, областей ITS в микроскопических грибах, в том числе технологий, позволяющих проводить секвенирование нуклеиновых кислот нового поколения (СНП) и секвенировать нанопоры «третьего поколения», которые имеют возможность считывать длинные фрагменты ДНК или РНК [2]. Применение технологии СНП расширилось за последние десятилетия, значительно улучшив надежность, химию секвенирования, конвейерный анализ и интерпретацию данных [5].

Цель данного обзора – установить роль инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в формировании онкологических заболеваний шейки матки.

Материалы и методы исследования. За период с 2008 по 2023 годы были проанализированы литературные источники научных баз данных Web of Science, Scopus, Pubmed, Google Scholar, Российского индекса научного цитирования, из которых 41 источник был включен в список литературы. Руководствовались современными методами проведения систематических обзоров [6]. На основе этого анализа были сделаны выводы о развитии диспластических процессов в шейке матки под влиянием инфекций, передаваемых половым путем.

Результаты исследования и их обсуждение. Среди всех гинекологических заболеваний заболевания шейки матки составляют до 22% и встречаются у женщин в любом возрасте. Они требуют своевременного обращения к врачу для выявления причин возникновения и адекватного лечения [2]. Есть доказательства того, что в странах с низким и средним уровнем доходов наблюдается высокий уровень заболеваемости и смертности от рака шейки матки. Несмотря на это, в развитых странах РШМ по-прежнему является серьезной проблемой. Он занимает третье место из всех онкогинекологических заболеваний у женщин, что является достаточно высоким показателем [7].

Исследования, проведенные Всемирной организацией здравоохранения, показали, что в 2022 году около 500 тысяч женщин во всем мире имели диагноз «рак шейки матки», из них около 342 тысяч человек погибли от этого заболевания. По данным Ассоциации онкологов России, в период с 2018 по 2022 годы было выявлено 80515 случаев рака шейки матки (в 2018 г. – 17505; в 2019 г. – 17221; в 2020 г. – 15 172; в 2021 г. – 15010; в 2022 г. – 15607) [8, с. 22]. Прогностически важным считается, что онкологические заболевания данной локализации имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенно это относится к молодым пациентам, которые находятся в репродуктивном возрасте. При отсутствии необходимых мероприятий, направленных на борьбу с раком шейки матки, количество новых случаев заболевания может увеличиваться ежегодно и к 2030 году составит до 700 000, а количество смертей – до 400 000. В 2022 году в Республике Татарстан злокачественные новообразования шейки матки были выявлены у 516 человек, из них морфологически диагноз был подтвержден у 99,0% пациенток [8, с. 23].

Микробиота влагалища представляет собой уникальное сообщество микроорганизмов, населяющих его пространство. Каждая женщина имеет свою уникальную микробиоту, которая включает различные виды бактерий, грибов и вирусов. Большинство микроорганизмов, попадающих на слизистую оболочку влагалища, являются транзиторными, при этом эндогенную (или нормальную) микрофлору образуют только комменсальные микроорганизмы, способные прикрепляться к эпителиальным клеткам и осуществлять нормальную жизнедеятельность. Тесное взаимодействие микроорганизмов между собой, а также с организмом хозяйки создает уникальную экосистему влагалища, что способствует сохранению репродуктивного здоровья организма женщины. Баланс микрофлоры является важным компонентом вагинальной среды для женщин в репродуктивном возрасте. Лактобациллы, которые присутствуют во влагалище, способствуют поддержанию этого баланса [9, 10].

Условно-патогенные микроорганизмы, которые обычно не вызывают заболевания, содержатся в транзиторной микрофлоре. Они колонизируют влагалище в ограниченных количествах, поскольку конкурируют с другими бактериями [10]. Дисбаланс между лактобактериями и условно-патогенными микроорганизмами под влиянием внутренних и внешних факторов может привести к нарушению микрофлоры и возникновению инфекции [11].

До недавнего времени считалось, что влагалище населяет только один вид лактобацилл – Lactobacillus (L) acidophilus [12]. При изучении микрофлоры влагалища 396 женщин разной национальности выявлено 5 основных групп микробных сообществ (I, II, III, IV и V типы) [13]. I, II, III и V типы характеризуются низким микробным разнообразием, в котором преимущественно доминируют L. crispatus, L. gasseri, L. iners, и L. Jensenii. IV же группа формируется за счет уменьшения количества лактобацилл и появления большого разнообразия бактерий, связанных с бактериальным вагинозом. Наиболее часто выявляемые бактерии: Gardnerella vaginalis, Megasphaera, Sneathia, и Prevotella [14, 15]. Доминирующие виды лактобактерий потенциально могут служить индикатором стабильности микробиоценоза.

К сожалению, в последние годы стали появляться публикации, которые показывают, что нарушения в составе микробиома влагалища могут стать причиной развития рака и способствуют персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) [16]. Микробиом влагалища может влиять на местный иммунный ответ, а также участвовать в онкогенезе шейки матки и клиренсе ВПЧ. Преобладание определенных видов Lactobacillus в вагинальном микробиоме может играть защитную роль против оппортунистических инфекций и служить новой мишенью для терапии [17].

Согласно современным представлениям, развитие рака шейки матки является инфекционным процессом и может быть ассоциировано с инфекциями, передающимися половым путем [18].

В настоящий момент установлено, что существует взаимосвязь между ВПЧ и опухолевой трансформацией шеечного эпителия. Исследования в настоящее время показывают, что насчитывается более 224 разных типов ВПЧ. Более 30 типов влияют на аногенитальную область, из которых 15 обладают онкогенными свойствами. По результатам анализа можно сделать вывод о том, что существует 27 типов ВПЧ. Они делятся на три категории: высокий риск (16, 18, 31, 45), средний риск (33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 68, 73, 82, 83) и низкий риск (6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 57, 66, 84) [16]. Длительное инфицирование различными типами ВПЧ высокого риска часто приводит к развитию инвазивного рака. В 99% случаев рака шейки матки обнаруживается ДНК ВПЧ. При этом более 70% из всех выявленных случаев относятся к ВПЧ 16 и 18 типов [19].

Раковый процесс имеет тенденцию к прогрессированию в период цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN), которая может быть вызвана доброкачественными или опухолеподобными состояниями шейки матки. Злокачественная трансформация клеток-хозяев связана с изменениями в репликации клеточной ДНК, а также с интеграцией вирусной ДНК в их ядра. Одновременно вирус размножается, что способствует пролиферации клеток посредством белков E6 и E7, при этом освобождая важные белки p16ink4α/Ki67, которые являются прогностически значимыми при прогрессировании неоплазии [2].

Нарушение генетической стабильности при торможении механизмов опухолевой супрессии приводит к увеличению продолжительности жизни клеток и появлению мутаций, способствующих опухолевым изменениям, являющимся важными факторами канцерогенеза. Особенностью канцерогенеза является цитопатологическое разнообразие, включающее отсутствие виремии, снижение воспаления, ослабление врожденного иммунного ответа, иммуносупрессию, анергию Т-лимфоцитов и потерю иммунологической памяти, что способствует длительной персистенции ВПЧ в организме [2].

Персистирующая инфекция онкогенным вирусом папилломы человека является одним из важных, но не единственным фактором развития рака шейки матки. У большинства инфицированных женщин иммунный ответ способен контролировать инфекцию и предотвращать тяжелые поражения и опухоли [20]. В большинстве случаев иммунная система устраняет ВПЧ-инфекцию в течение 2 лет [21].

К настоящему времени выявлены факторы, предсказывающие развитие новообразований: мутагенные химические вещества, ионизирующая радиация, курение, гормональные средства, большое количество родов в анамнезе, применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), инфекции, передающиеся половым путем, раннее начало половой жизни, частая смена сексуальных партнеров и т.д. Длительная персистенция инфекций, передающихся половым путем (хламидийная инфекция, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ)), может активировать систему комплемента и вызвать эндотелиальную дисфункцию, приводящую к развитию аутоиммунных заболеваний [2].

Таким образом, в основе возникновения РШМ лежит совокупность индивидуальных иммуногенетических особенностей организма, наличия бактериальных и вирусных ассоциаций, в которых преобладают ВПЧ и анаэробная флора, а также воздействия других факторов риска (стресса, гормональных расстройств) [22, 23, 24].

Было продемонстрировано, что пациентки с раком шейки матки или предраком имеют разную бактериальную флору влагалища по сравнению с женщинами без изменений шейки матки. Данное заявление указывает на вероятность того, что полезные бактерии могут быть связаны со здоровой шейкой матки, а вредные бактерии могут быть вовлечены в различные патологические состояния и повышенный риск развития рака шейки матки [25]. Также была изучена связь между ВПЧ, аномалиями тканей влагалища и ростом бактерий шейки матки у 100 женщин в пременопаузе с аномалиями цервикального канала низкой и высокой степени злокачественности, инвазивным раком шейки матки, и контрольной группой здоровых женщин, некоторые с ВПЧ, а некоторые без него. Было обнаружено, что количество бактерий Lactobacillus уменьшалось с тяжестью аномалий шейки матки [25].

Давно известно, что лактобактерии оказывают благоприятное воздействие на организм женщины, тогда как увеличение количества Sneathia spp. связано с инфекцией ВПЧ, предраком и раком шейки матки. Sneathia spp. также тесно связаны с вагинозом, выкидышами, преждевременными родами и другими гинекологическими заболеваниями. Исследования показали, что высокие уровни бактерий Sneathia во влагалище присутствовали на всех стадиях рака шейки матки, что поднимает вопросы о его потенциальной роли как причины или же как побочного продукта [25].

Считается, что Chlamydia trachomatis служит потенциальным кофактором развития онкологических заболеваний женской половой системы [26]. Одновременное инфицирование ВПЧ и Chlamydia trachomatis является весьма распространенным явлением у женщин, протекающим бессимптомно, которое связано с повышенным риском развития неоплазий [27]. C. trachomatis, внутриклеточная бактерия, вызывает не только разрушение эпителия, но и значительные изменения в экспрессии генов и производстве белка. Следовательно, бактерия может запускать местную секрецию медиаторов, стимулирующих выработку активных форм кислорода и свободных радикалов. Это повреждает барьеры слизистой оболочки, ухудшает клеточный иммунитет и усиливает экспрессию MMP-9, способствуя прогрессированию опухоли [23].

Помимо хламидийной инфекции, большую роль в данной патологии могут играть определенные виды рода Mycoplasma [18]. Данные микроорганизмы являются компонентом микробиоты человека и действуют как комменсалы; однако они также связаны с процессами онкогенеза [28]. Исследования указывают на более высокую частоту сочетанной инфекции ВПЧ и уреаплазмы у пациентов с CIN3 и инвазивным раком [29].

Микоплазмы, будучи бактериями с минимальным размером генома, не имеют клеточной стенки. Подвергаясь агрессивному воздействию со стороны окружающей среды, они приспособились к выживанию в условиях стресса, избегая действия иммунной системы организма и получая возможность свободно персистировать в нем [30]. При этом нарушается нормальный клеточный цикл, микоплазмы влияют на пути апоптоза и вызывают высвобождение воспалительных цитокинов, что в конечном итоге приводит к повреждению ДНК, аномальному росту клеток и их трансформации [28].

Был проведен подробный анализ микробиоты влагалища. С помощью метода секвенирования нового поколения был изучен микробиом влагалища 50 женщин в возрасте от 20 до 50 лет. В ходе исследования были сформированы четыре группы. Первая группа состояла из 10 женщин с CIN 1 (низкая степень интраэпителиальной неоплазии), вторая группа включала 10 женщин с диагнозом CIN 2–3 (высокая степень интраэпителиальной неоплазии), третья группа была сформирована из 10 пациенток с ранним раком шейки матки, а четвертая группа (контрольная) – из 20 здоровых женщин [7].

Снижение разнообразия лактобактерий, особенно Lactobacillus crispatus, выявляется у женщин с CIN 1, CIN 2–3 и рецидивирующими вагинальными инфекциями. У этих женщин преобладает микробное разнообразие (анаэробные микроорганизмы, такие как Atopobium vaginae, Dialister invisus, Finegoldia magna, Gardnerella vaginalis, Prevotella buccalis и Prevotella timonensis). Эти результаты указывают на нарушение вагинальной микробиоты и свидетельствуют о наличии дисбаланса в составе микроорганизмов. ВПЧ-положительные женщины имеют больше микробных сообществ в сравнении с женщинами, которые имеют отрицательный результат. Это было обнаружено в ходе секвенирования нового поколения [7].

Имеются данные о влиянии электроэксцизии шейки матки (LEEP) на микробиом цервикального канала у 89 женщин с CIN 2–3 через 6 и 12 месяцев после проведения процедуры. До LEEP в цервикальном канале женщин преобладающими микроорганизмами были Ureaplasma parvum, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и Bacteroides spp. При динамическом наблюдении женщин после петлевой электроэксцизии наблюдалось значительное увеличение количества Lactobacillus spp. в цервикальном канале по сравнению с первоначальным состоянием микробиоты до проведения процедуры, что является благоприятным фактором для здоровья женщин [31].

В ходе изучения микробиома влагалища у 23 женщин с диагнозом CIN 2–3 и раком шейки матки с использованием секвенирования нового поколения была установлена связь между CIN 2–3 и бактериальным вагинозом [32].

Бактериальный вагиноз характеризуется изменениями вагинальной флоры, включая заметное снижение количества лактобактерий, и их заменой факультативно-анаэробными микроорганизмами и/или возбудителями гарднереллеза [33]. Кроме того, бактериальный вагиноз часто является основной причиной вагинита, что связано с более высокой вероятностью акушерских и гинекологических осложнений и повышенным риском передачи ВИЧ-1 [34].

При бактериальном вагинозе было выявлено, что Gardnerella vaginalis, Firmicutes, Prevotella, Bacteroidota и Actinobacteria. Gardnerella vaginalis наиболее часто встречались у больных с CIN 2–3, тогда как при раке шейки матки преобладали виды Streptococcus. У здоровых женщин преимущественно присутствовали разные виды лактобактерий [32].

Данные результаты согласуются с ранее полученными сведениями, которые показывают связь между прогрессированием CIN и уменьшением уровня Lactobacillus spp. у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 2–3-й степени. В то же время присутствие Sneathia sanguinegens, Anaerococcus tetradius, Peptostreptococcus anaerobius и других микроорганизмов, которые имеют отношение к вагинальной микробиоте, может подтвердить связь между составом микрофлоры влагалища и развитием CIN, а также подчеркнуть важность конкретных микроорганизмов в данном процессе [35].

В очередной раз подтверждается взаимосвязь между состоянием микробиоценоза и ростом уровня CIN. Данное исследование было проведено с участием 252 женщин в возрасте от 19 до 35 лет. Первая группа состояла из пациентов, которые имели результаты цитологических исследований ASCUS (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения), а вторая группа включала женщин с результатами LSIL (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени). По результатам проведенного исследования у женщин с цитологическим заключением ASCUS бактериальный вагиноз был выявлен в 83,9% случаев и ВПЧ – в 39,7% случаев. У женщин с результатом LSIL эти показатели составили соответственно 64,8% и 78,0%. В результате исследования были получены данные, которые подтвердили важную роль бактериального вагиноза в формировании CIN [36].

Микробиом цервикального канала и влагалища взаимосвязан с развитием CIN. Были сопоставлены данные микробиоты цервикального канала и влагалища у трех групп женщин. Первую группу составили пациенты, инфицированные ВПЧ 16-го и 18-го типа, вторую группу – женщины с подтвержденным РШМ, третью группу – здоровые женщины. Для проведения микроскопических исследований цервикальные и вагинальные выделения были получены раздельно. Для дальнейшего изучения было использовано секвенирование нового поколения, целью которого являлось изучение вариабельной области бактериального гена 16S рРНК. Установлено, что в микробиоте влагалища присутствуют шесть различных видов микроорганизмов. Это: Firmicutes; Bacteroides; Fusobacteria; Actinobacteria, Tenericutes, Proteobacteria. Firmicutes и Lactobacillus – две основные бактерии, которые преобладают в нормальной микрофлоре влагалища [37]. Повышенное содержание Bacteroides, Fusobacteria, Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphaera, Proteobacteria и Sneathia наблюдается у женщин с ВПЧ 16-го и 18-го типа. Среди пациентов, которые имели ранние стадии рака шейки матки, в большем количестве были обнаружены Sneathia, Chlamydia trachomatis и Fusobacteria. Данные исследования подтвердили связь состава микробиоты влагалища с состоянием шейки матки [38, 39, 40].

При анализе причин, вызывающих рецидивы бактериального вагиноза, выяснилось, что неудачи лечения нитроимидазолами часто связаны с наличием A. vaginae. Имеются данные о том, что A. vaginae прояявляет более высокую чувствительность к клиндамицину по сравнению с метронидазолом в исследовании in vitro [33]. Эти данные говорят в пользу клиндамицина по сравнению с метронидазолом при лечении данного состояния, что потенциально повышает успешные результаты лечения и предотвращает рецидивы [16, 41].

Заключение. Таким образом, здоровье женщины неразрывно связано с микрофлорой влагалища и шейки матки. Результаты приведенных выше исследований свидетельствуют, что снижение уровня лактобактерий и присутствие патогенных микроорганизмов, связанных с бактериальным вагинозом, могут привести к инфекциям мочеполовых путей, персистенции ВПЧ и, в конечном итоге, к предраковым изменениям, которые способны привести к раку шейки матки.

Своевременное лечение генитальных инфекций, в том числе бактериального вагиноза, вагинального кандидоза и аэробного вагинита, улучшает состав микробиоты влагалища и снижает риск предраковых изменений шейки матки. Понимая то, как состав микробиоты влагалища и его изменения влияют на персистенцию ВПЧ, можно более точно и адекватно прогнозировать исход инфекций, вызванных данным вирусом. Следовательно, лучшее понимание сложных взаимодействий хозяина и микроорганизма может открыть новые перспективы для профилактики и лечения рака, улучшения общего состояния здоровья и качества жизни женщин.