Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Белки, связывающие жирные кислоты (FABP), относятся к классу тканеспецифичных белков, которым изначально приписывалась роль только внутриклеточных транспортеров насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Впервые белки семейства FABP были обнаружены в 1980-х годах в слизистой оболочке кишечника, печени и миокарда. Однако в дальнейшем было продемонстрировано их участие не только в метаболизме насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, эйкозаноидов и других липидов, но и в модуляции липидного метаболизма, регуляции генов и передаче сигналов, системном метаболизме [1].

Цель настоящего обзора: изучить структуру и роль белков, связывающих жирные кислоты, в развитии различных заболеваний.

Материалы и методы исследования. Поиск научной литературы проводили в отечественных и зарубежных электронных библиотечных системах (e-Library, PubMed, Springer, Scopus, Web of Science Core Collection) за период с 2014 по 2024 годы по ключевым словам: «белки, связывающие жирные кислоты», «жирные кислоты», «липидный обмен», «заболевания», «диагностика». Было проанализировано 80 научных статей, из которых 38 источников использовано в работе.

Результаты исследования и их обсуждение

Впервые классификация белков семейства FABP была построена по месту их выработки или максимальной активности, однако сегодня доказано, что экспрессия белков семейства FABP не имеет строгой локализации. На настоящий момент семейство белков FABP насчитывает 10 низкомолекулярных белков с молекулярной массой 14–15 кДа: FABP1/L-FABP, FABP2/I-FABP, FABP3/H-FABP, FABP4/A-FABP, FABP5/E-FABP, FABP6/IL-FABP, FABP7/B-FABP, FABP8/M-FABP, FABP9/T-FABP и FABP12/R-FABP. Каждая изоформа белка имеет трехмерную структуру, несколько отличающуюся по аминокислотным последовательностям.

Структура и функции FABP

Основой функцией белков семейства FABP является связывание длинноцепочечных жирных кислот с различиями в сродстве связывания с лигандами, что обусловлено небольшими структурными изменениями в строении каждой изоформы FABP. Помимо связывания насыщенных и ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, белки семейства FABP связывают также лизофосфолипиды, жирный ацетилкофермент А, желчные кислоты, холестерин и другие молекулы. Большинство белков семейства FABP связывают одну молекулу лиганда, кроме FABP1 и FABP6, у которых одна молекула белка способна связать две молекулы вещества. Белки семейства ABP имеют трехмерную структуру, которая в себя включает два пятицепочечных β-слоя, соединяющихся в одну 10-цепочечную антипараллельную β-ствольную структуру. β-ствол содержит полость, которая работает как сайт связывания для гидрофобных лигандов, с одной стороны окруженная мотивом N-концевой спирали-поворота-спирали и работающая как область для входа и выхода жирных кислот. Каждая из молекул FABP имеет свою аминокислотную последовательность, которая варьирует в диапазоне от 20 до 70%, но также и пять постоянных аминокислот, благодаря которым изоформу белка можно отнести к семейству белков, связывающих жирные кислоты [2].

Ген FABP регулирует продукцию белков семейства FABPs. Для гена FABP характерна «каноническая» структура, которая включает в себя четыре экзона и три интрона. Разные изоформы FABPs кодируются генами, представленными на разных хромосомах. FABP4, FABP5, FABP8, FABP9, FABP12 – на 8-й хромосоме, FABP1 – на 2-й хромосоме, FABP2 – на 4-й хромосоме, FABP3 – на 1-й хромосоме, FABP6 и FABP7 – на 5-й и 6-й хромосоме соответственно [3]. Как и для любых других генов, для генов белков семейства FABP характерны мутации и альтернативный слайсинг, в результате чего продуцируются белки с измененной функциональной активностью.

Для белков семейства FABP характерна корреляция между повышенными уровнями этих белков и наличием у людей определенных заболеваний или патологических состояний, благодаря чему белки семейства FABP могут рассматриваться как диагностические или прогностические маркеры.

Печеночный FABP (или FABP1/L-FABP) в основном экспрессируется в гепатоцитах и звездчатых клетках печени, хотя некоторая часть белка может быть синтезирована энтероцитами, клетками желудка, поджелудочной железы, легких и почек [4].

В отличие от большинства других белков семейства FABP, одна молекула L-FABP связывает 2 молекулы лиганда благодаря двум отдельным участкам связывания с высоким и низким сродством. Пролифераторы пероксисом всегда связывают L-FABP с низким сродством, тогда как прочность связывания с жирными кислотами зависит от того, какой сайт сродства используется. Предполагается, что это свойство L-FABP является особенностью, позволяющей доставлять лиганды посредством взаимодействий с целевыми рецепторами. Помимо связывания жирных кислот, L-FABP связывает также и цитотоксические молекулы и обеспечивает их транспорт к внутриклеточным путям деградации.

В исследовании, проведенном A. Juanola et al., изучались уровни L-FABP у пациентов с циррозом печени и было продемонстрировано, что высокий уровень L-FABP в моче связан с повышенной смертностью и риском развития декомпенсации хронической печеночной недостаточности [5]. Метаанализ, проведенный группой ученых из Бразилии во главе с Bruno Wilnes, подтвердил роль L-FABP как раннего маркера острого почечного повреждения: более высокие уровни L-FABP в моче связаны с худшими клиническими параметрами и могут заблаговременно диагностировать и предсказывать острое почечное повреждение [6].

Подчеркивается роль L-FABP в патогенезе онкологических заболеваний. Обнаружено, что L-FABP сверхэкспрессируется в макрофагах, ассоциированных с опухолью с тканями гепатоцеллюлярной карциномы III стадии, по сравнению с тканями той же опухоли II стадии, и в то же время отмечено, что дефицит L-FABP в этих макрофагах ингибировал прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы in vitro [7]. Экспрессия L-FABP характеризуется значительной опухолевой специфичностью, и зарегистрирована высокая частота встречаемости L-FABP в гепатоцеллюлярных карциномах, колоректальных карциномах, муцинозном раке яичников и других аденокарциномах желудочно-кишечного тракта [8].

В тонком кишечнике, а в особенности в тощей кишке, экспрессируется кишечная фракция белка, связывающего жирные кислоты (FABP2, I-FABP). Связывание I-FABP с жирными кислотами происходит в соотношении 1:1 с высоким сродством. Связывание жирных кислот обеспечивается полярными взаимодействиями с остатками на дне полости связывания I-FABP. Кишечная фракция белка, связывающего жирные кислоты, транспортирует липиды из просвета кишечника в энтероциты и связывает избыточные жирные кислоты для поддержания постоянного пула жирных кислот в эпителии. Как липидный шаперон I-FABP также может переносить липофильные препараты для облегчения целевого транспорта. Когда целостность кишечного эпителия нарушается, I-FABP высвобождается в кровоток [9].

I-FABP, так же как и другие белки, связывающие жирные кислоты, является важным маркером для диагностики многих заболеваний и патологических состояний. Учитывая высокую тканеспецифичность I-FABP, кишечную фракцию белка можно рассматривать как высокоинформативный маркер повреждения кишечника. I-FABP продемонстрировал высокую чувствительность в дифференциальной диагностике осложненного и неосложненного аппендицита [10]. Также отмечено повышение I-FABP у пациентов с целиакией [11]. Хорошая диагностическая точность определения I-FABP в сыворотке крови продемонстрирована у пациентов с некротизирующим энтероколитом [12]. Повышение концентрации I-FABP в сыворотке крови, моче, кале зарегистрировано у детей с пищевой аллергией, что подтверждает факт аллергического поражения слизистой оболочки кишечника [13].

H-FABP (сердечная фракция белка, связывающего жирные кислоты) обильно экспрессируется в легких, мозге, коре почек и яичках, однако основными органами, где происходит экспрессия H-FABP, являются скелетные мышцы и сердце. В мышечных клетках H-FABP принимает участие в поглощении насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их последующем транспорте к митохондриальной системе β-окисления. При повреждении мышц H-FABP высвобождается в кровоток в месте повреждения.

H-FABP является высокоинформативным сердечным маркером для раннего выявления острого инфаркта миокарда [14]. В обзоре, опубликованном в 2020 году, было высказано предположение, что H-FABP не только выступает как быстрый индикатор ишемии миокарда, но и что вследствие его потери из цитоплазмы кардиомиоцитов может развиться внутриклеточный метаболический дисгомеостаз и, таким образом, может прогрессировать сердечная недостаточность [15]. H-FAPB способен быть хорошим предиктором сердечно-сосудистых рисков у лиц с преддиабетом [16].

Как уже упоминалось выше, H-FABP также экспрессируется в мозге, а в дофаминергических нейронах регулирует активность рецепторов D2. H-FABP в связке с омега-6-полиненасыщенными жирными кислотами способен снижать нейрональную олигомеризацию альфа-синуклеина, тем самым подавляя гибель клеток, связанную с болезнью Паркинсона [17].

Основным местом экспрессии A-FABP (адипоцитный белок, связывающий жирные кислоты, или FABP4) являются белые и бурые жировые клетки, макрофаги, моноциты и ​​эндотелиальные клетки. FABP4 так же, как и другие представители данного семейства белков, обеспечивают транспорт жирных кислот в клеточные органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум, митохондрии, пероксисомы. Секреция A-FABP осуществляет путем эндосомального включения и лизосомального экзоцитоза и переносится с помощью внеклеточных везикул в кровоток. A-FABP посредством почечной клубочковой фильтрации может удаляться из кровотока с последующей его реабсорбцией, благодаря чему он может быть рассмотрен в качестве маркера повреждения почек и развития нефропатий [18]. Увеличение A-FABP в сыворотке крови зарегистрировано при острой и хронической почечной недостаточности [19].

Высказывается предположение, что A-FABP является цитокином жировой ткани. Секреция A-FABP связана с липолизом и, по данным литературы, может влиять на печеночный глюконеогенез, секрецию инсулина поджелудочной железой и сокращение кардиомиоцитов [20, 21]. Увеличение сывороточного A-FABP способно повышать риск развития гестационного сахарного диабета, а также обеспечивать повышенный риск развития резистентности к инсулину и воспаления у беременных женщин с диагнозом «гестационный сахарный диабет» [22].

Доказано, что A-FABP является функциональным маркером опухолеассоциированных макрофагов. В исследовании, опубликованном J. Hao et al., продемонстрировано, что A-FABP является предиктором прогрессирования рака молочной железы посредством усиления проопухолевой активности опухолеассоциированных макрофагов [23]. A-FABP вместе с Il-FABP могут быть рассмотрены как потенциальные маркеры для выявления колоректального рака [24].

Преимущественным местом экспрессии эпидермального белка, связывающего жирные кислоты, или FABP5/E-FABP, являются кератиноциты, а также клетки жировой ткани, мозга, молочной железы, печени, почек, легких, яичек, макрофаги и дендритные клетки. Первоначально E-FABP был обнаружен при псориазе. Помимо псориаза, высокий уровень экспрессии E-FABP в роговом слое зарегистрирован при атопическом дерматите [25] и опухолях кожи [26].

Ингибирование E-FABP обеспечивает защиту против острого колита посредством многогранного подхода, включающего снижение воспалительной инфильтрации макрофагов, поляризацию макрофагов, регулирование клеток Th17/Treg для выполнения противовоспалительной роли при ВЗК [27]. Экспрессия FABP5 связана с повышенным ростом опухоли, миграцией и/или инвазивностью практически во всех изученных видах рака, включая гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка и толстой кишки, глиому, рак кожи, рак легких, рак почки, рак предстательной железы и рак молочной железы [28, 29].

Il-FABP, известный также как гастротропин или FABP6, экспрессируется в подвздошной кишке и имеет высокое сродство к желчным кислотам. Он обеспечивает транспорт желчных кислот и обладает способностью связываться с желчными кислотами сильнее, чем с жирными кислотами. Как и L-FABP, Il-FABP связывает две молекулы лиганда. Как указано выше, Il-FABP можно рассматривать как потенциальный биомаркер колоректального рака [24, 30].

B-FABP в основном встречается в астроцитах и олигодендроцитах. Обильная экспрессия B-FABP происходит в эмбриональном периоде, в то время как в постнатальном периоде его экспрессия снижается. У взрослых в центральной нервной системе в основном экспрессируется H-FABP. Основными функциями B-FABP являются связывание и транспортировка полиненасыщенных жирных кислот. Зарегистрировано повышение экспрессии B-FABP при нейродегенеративных заболеваниях. В исследовании, опубликованном HL Hamilton et al., зарегистрировано повышение уровня FABP7 в астроцитах, что может способствовать нейровоспалению, наблюдаемому при болезни Альцгеймера [31]. Высокая экспрессия B-FABP связана с худшим прогнозом при глиоме и более яркими клинико-патологическими признаками [32]. Повышенная концентрация B-FABP коррелирует с пониженной выживаемостью пациентов при раке груди и более высокой частотой метастазов в мозг [33].

Основным местом экспрессии FABP8, или периферического миелинового белка 2 (PMP2, или P2), являются шванновские клетки в периферической нервной системе и астроциты в центральной нервной системе. FABP8 расположен на цитоплазматической стороне компактных миелиновых мембран. Высказывается предположение, что он способствует укладке липидных бислоев посредством белок-мембранных взаимодействий в двух мембранных связывающих участках на противоположных сторонах белка, создавая кристаллоподобную решетчатую структуру [34]. Наличие миссенс-мутаций в гене белка FABP8 связано с развитием наследственного заболевания – болезни Шарко–Мари–Тута [35]. При боковом амиотрофическом склерозе зарегистрировано уменьшение количества шванновских клеток, экспрессирующих FABP8 [36].

T-FABP (FABP9, или PERF15) является членом семейства белков, связывающих жирные кислоты, его основным местом экспрессии служат яички. Повышенные уровни экспрессии T-FABP были обнаружены во всех линиях злокачественных клеток предстательной железы. Результаты исследования, проведенного авторами статьи, демонстрируют корреляцию между повышением концентрации T-FABP и снижением продолжительности жизни у пациентов с раком предстательной железы [37].

Последним из известных на сегодняшний день белком, связывающим жирные кислоты, является R-FABP, или FABP12. Ген этого белка расположен в кластере, содержащем гены FABP4, FABP5, FABP8 и FABP9. Местом экспрессии R-FABP являются сетчатка и яички: в сетчатке R-FABP экспрессируется вместе с E-FABP и B-FABP, а в яичках – вместе с T-FABP. В настоящий момент этот член семейства белков FABP является малоизученным. Описана его роль только лишь при развитии метастазов при раке предстательной железы [38].

Заключение

Таким образом, в настоящем обзоре литературы описываются структура и участие белков семейства FABP в развитии ряда заболеваний. Большинство белков семейства FABP характеризуются наличием уникальных тканеспецифичных функций, однако они могут воздействовать за пределами мест экспрессии. Представляется интересным изучение тканеспецифичных FABP, поскольку они служат перспективными биомакерами развития ряда заболеваний определенных тканей и органов.